Lymphomes non hodgkiniens primitifs du testicule : pronostic à long terme associé au traitement combinant chimiothérapie systémique et intrathécale

25 mars 2009

Auteurs : C. Sénéchal, F. Saint, T. Petit, J. Petit
Référence : Prog Urol, 2009, 3, 19, 209-214




 




Introduction


Les lymphomes malins non Hodgkiniens (LMNH) primitifs du testicule sont rares, ils représentent entre 1 et 9 % des tumeurs testiculaires [1]. Ils sont particulièrement fréquents chez l’homme âgé (âge moyen du diagnostic : 60 ans) [2, 3]. La forme histologique la plus répandue est le type B (développée à partir des lymphocytes B périphériques), diffus et à grandes cellules selon la classification OMS 2001 [4]. Ces lymphomes demeurent caractérisés par un mauvais pronostic [5].

À travers l’analyse rétrospective d’une série monocentrique ancienne de LMNH primitifs testiculaires traités par orchidectomie et chimiothérapie adjuvante (systémique et intrathécale), nous rappelons les principes thérapeutiques et l’évolution à long terme de ces tumeurs, sans valider l’évolution défavorable.


Patients et méthodes


Nous avons analysé rétrospectivement les dossiers de huit patients consécutifs suivis pour un LMNH primitif du testicule. Ces patients ont été diagnostiqués et traités de 1992 à 2004. La prise en charge diagnostique initiale a associé un examen général complet, un hémogramme, une électrophorèse des protéines sériques, la mesure du taux de LDH, une radiographie standard du thorax, des sinus et du cavum, un scanner thoracique et abdominopelvien et une biopsie médullaire. Une échocardiographie transthoracique, une fibroscopie œsogastro-duodénale et une ponction lombaire ont été réalisées lorsqu’il existait une symptomatologie faisant évoquer une atteinte des organes explorés correspondant.

Une lymphographie bipédieuse a été réalisée lorsque des masses ganglionnaires étaient difficiles à analyser précisément au scanner. Le stade tumoral était défini selon la classification Ann Arbor [6] (Tableau 1). Le type histopathologique, immunologique, cytogénétique et moléculaire a été établi selon la classification Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (R.E.A.L) définit par l’International Lymphoma Study Group [7], puis selon la nouvelle classification OMS 2001 [4]. Le diagnostic a été effectué dans tous les cas sur la pièce d’orchidectomie.

Une orchidectomie élargie unilatérale par voie inguinale a été réalisée pour sept patients et bilatérale pour un huitième (traitement associé d’un adénocarcinome prostatique). Dans tous les cas, les patients ont bénéficié d’une chimiothérapie intrathécale à base de méthotrexate et de corticoïdes. Cette chimiothérapie fut associée en première intention à une polychimiothérapie systémique type CHOP (protocole de référence des LMNH agressifs comprenant cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, et prédnisone) de trois cures à 21 jours d’intervalle (4 cas), un protocole VAD plus CHVP (1 cas), VACP (2 cas) et un protocole CHOP plus MABTHERA (1 cas).

Le traitement a été terminé par une radiothérapie lomboaortique et ilio-obturatrice bilatérale (en « Y » inversé) de clôture pour six des huit patients. Elle a été complétée pour un patient par une irradiation splénique, médiastinale et sus-claviculaire, pour un autre par une irradiation scrotale et sus-claviculaire. Enfin, une radiothérapie cérébrale prophylactique a été réalisée pour trois patients. Un patient a bénéficié d’une autogreffe de cellules souches d’emblée, à l’issue des trois cures de chimiothérapie. La surveillance a été basée sur l’examen clinique, l’hémogramme, l’ionogramme sanguin, le dosage des LDH sériques tous les trois mois et un scanner thoraco-abdominopelvien annuel. Un patient (M.D.) a présenté une rechute traitée par un protocole de polychimiothérapie intensive de rattrapage, complétée par une radiothérapie cérébrale et une autogreffe de cellules souches.

À la date des dernières nouvelles (2007), les patients étaient considérés :

vivants en rémission complète (VRC) ;
vivants avec tumeur évolutive (VTE) ;
décédés de leur tumeur, d’une autre maladie ou de complications du traitement (DCD).


Résultats


L’âge moyen lors de la prise en charge était de 64 ans (46–78 ans). Le suivi moyen était de 90,5 mois (12–168 mois). La circonstance de découverte la plus fréquente était une tuméfaction testiculaire unique et isolée (7 cas sur 8). Un des patients présentait une tuméfaction bilatérale (C.M.). La plupart des patients (7 cas sur 8) présentaient un état général conservé. Trois patients étaient porteurs d’une ou plusieurs localisations ganglionnaires rétropéritonéales associées à la localisation testiculaire : iliaque, lomboaortique, médiastinale et sus-claviculaire gauche. Un patient (D.B.) présentait un envahissement de la biopsie ostéomédullaire (BOM) et une infiltration myocardique d’origine lymphomateuse. Parmi les marqueurs testiculaires : β-HCG et ⍺-fœtoprotéine étaient toujours normaux, les LDH étaient élevées dans deux cas sur huit. L’examen pathologique concluait à la présence d’un LNH de haute malignité pour les huit patients : immunoblastique et centroblastique (n =1), diffus à grandes cellules polymorphes (n =3), immunoblastique et plasmocytoïde (n =1) et diffus à grandes cellules centroblastiques centrocytiques (n =1). Les deux autres patients étaient porteurs d’un LNH diffus à grandes cellules (Figure 1) de type cytologique non précisé. Le phénotype immunologique était B dans tous les cas (Figure 2).


Figure 1
Figure 1. 

Infiltration du testicule par une prolifération en nappe de grandes cellules autour d’un tube séminifère encore analysable (HES×200).




Figure 2
Figure 2. 

Étude immunohistochimique confirmant le diagnostic de lymphome B avec une positivité des cellules tumorales pour le CD20 (IHC×200).




Parmi ces huit patients, aucun n’est décédé de sa tumeur. Cinq sont toujours vivants, un est décédé de complications en rapport avec sa chimiothérapie (choc septique), le deuxième est décédé d’un infarctus mésentérique alors qu’il était en rémission complète et le dernier est décédé d’une thrombose coronarienne aiguë alors qu’il était en rémission complète (Tableau 2). Un patient (M.D.) a présenté une rechute cérébrale à 15 mois de la fin du traitement.


Discussion


Cette série observationnelle, conduite sur 14 ans, témoigne de la rareté des LNH à présentation clinique testiculaire initiale, avec un total de huit observations. Cette rareté clinique n’est cependant pas à rapprocher de la rareté pathologique, puisque la fréquence de ces tumeurs serait proche de 19 % dans certaines séries d’autopsies publiées [8]. L’âge du diagnostic est classiquement supérieur à 50 ans, ce que montre notre analyse avec 87,5 % des patients au-delà de cette tranche d’âge [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. La plupart des formes tumorales de LNH testiculaires sont localisées (13–50 %) [2, 3, 4, 5]. Notre série est en accord avec cela car sept cas sur huit sont considérés comme présentant des stades IE ou IIE d’Ann Arbor. Ces chiffres demeurent cependant liés à l’exhaustivité des examens complémentaires. Actuellement, le bilan d’extension comprend donc systématiquement une imagerie par scanner thoraco-abdominopelvien [10]. En fonction de la clinique, une imagerie du système nerveux central pourra être pratiquée. Dans ce cas, l’IRM semble plus contributive. Elle sera associée à une ponction lombaire. La plupart des études anatomopathologiques récentes se référant à la working formulation for clinical usage font état d’une majorité (50–80 %) de LNH diffus à grandes cellules [11, 12]. Notre série réaffirme la fréquence de cette forme (62,5 %) ainsi que du haut grade de malignité (100 %). L’immunophénotype B est le plus souvent observé, comme la plupart des autres LMNH à présentation extraganglionnaire (hors lymphomes cutanés) [9, 10, 11, 12].

Le pronostic est péjoratif car ce sont des lymphomes agressifs, mais potentiellement curables avec les chimiothérapies actuelles. Les séries les plus anciennes font état d’un taux bas de survie à cinq ans avec une médiane de survie spécifique comprise entre 30 et 56 mois selon les auteurs [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. De même, le LNH à localisation testiculaire est considéré comme à haut risque de récidive, notamment cérébrale [15]. De plus, la rechute est considérée comme précoce avec un taux de 50 % à deux ans pour Zucca et al. [12]. Notre série ne retrouve pas ce très mauvais pronostic des tumeurs initiales (6 patients sur 8 vivants à 48 mois) ni même celui des rechutes précoces. En revanche, le système nerveux central semble effectivement être un site de rechute privilégié (un cas de rechute cérébrale, en rémission complète après six ans après chimiothérapie de deuxième ligne, radiothérapie cérébrale et autogreffe de cellules souches [MD]).

En dehors de leur pronostic réservé, ces tumeurs sont caractérisées par le risque de dissémination cérébroméningée qui est cinq fois plus élevé dans les LNH diffus à grandes cellules [11]. Ce risque à fait discuter la prévention par chimiothérapie intrathécale [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. Cette option est largement utilisée, mais n’est malheureusement pas encore standardisée compte tenu de la rareté de cette pathologie.

Il reste cependant admis que l’orchidectomie est le traitement initial de cette affection et qu’elle doit être associée dans les protocoles modernes de traitement à une polychimiothérapie antimitotique type CHOP, surtout pour les stades IE et IIE (taux élevés de rechutes précoces) [12]. Quelques équipes évoquent l’intérêt d’associer une radiothérapie cérébrale et testiculaire controlatérale prophylactiques de manière à réduire encore le risque de rechute [2].

Une forme particulière de LNH à présentation testiculaire semble avoir été isolée chez le sujet jeune. Elle regroupe le plus souvent des formes agressives avec prédominance de type lymphoblastique ou Burkitt ou diffus à grandes cellules [16, 17]. Cette population est fréquemment d’emblée disséminée et seules les polychimiothérapies intensives (types protocoles LAL) avec une prophylaxie neuroméningée vigoureuse permettent d’espérer une guérison [18].

Notre série retrouve un résultat similaire, puisque le seul cas de rechute observé parmi nos huit patients l’a été au niveau du système nerveux central, pour un lymphome diffus à grandes cellules diagnostiqués avant 50 ans, malgré une prophylaxie intrathécale. Il est cependant important de rappeler que les séries évoquant cela sont purement pédiatriques. L’extension aux adultes doit donc être prudente.


Conclusion


Les LNH primitifs du testicule sont des tumeurs du sujet de plus de 60 ans, le plus souvent à marqueurs testiculaires normaux. Dans tous les cas, la prise en charge chirurgicale par orchidectomie élargie reste la priorité. Cependant, la prise en charge pluridisciplinaire est indispensable pour obtenir une rémission complète rapide et durable. Malgré un pronostic réputé sombre, les LNH primitifs du testicule traités par chimiothérapie adjuvante systémique et intrathécale semblent associés à une bonne survie spécifique à long terme. Malheureusement, la mortalité liée à la chimiothérapie n’est pas négligeable (1 cas sur 8 dans notre série), chimiothérapie qui ne semble pas protéger complètement de la récidive cérébrale ou sur le testicule controlatéral. Ce risque doit faire discuter l’intégration d’une irradiation testiculaire controlatérale et cérébrale prophylactique au protocole classique adjuvant à l’orchidectomie de manière à diminuer le taux de rechute et prolonger la durée de rémission.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Classification Ann Arbor.
Stade de la classification  Définition du stade 
Atteinte d’un territoire ganglionnaire 
II  Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires d’un seul côté du diaphragme 
III  Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires des deux côtés du diaphragme 
E ajouté, le cas échéant, aux stades I, II ou III  Localisation extraganglionnaire par contact d’un seul ganglion avec les organes de voisinage
Différent du caractère disséminé du stade IV 
IV  Atteinte d’un ou plusieurs viscères
Se distingue d’une atteinte par contact d’un ganglion aux organes de voisinage 
 
Signes généraux 
Aucun des signes ci-dessous 
Au moins un des signes ci-dessous 
  Perte de poids inexpliquée supérieure ou égale à 10 % du poids du corps dans les six mois précédents 
  Fièvre inexpliquée>38°c au moins 7 jours 
  Sueurs nocturnes profuses 



Légende :
La rate est considérée comme un ganglion.
La distribution anatomique des territoires ganglionnaires atteints varie en fonction du stade.



Tableau 2 - Caractéristiques des patients.
Patient  Âge (ans)  Examen pathologique  Examen clinique  Bilan d’extension  Traitement  Suivi (mois)  Statut 
P.M.  78  LMNH haut grade type B stade IV, immunoblastique centroblastique  Augmentation volume testicule gauche et AEG  Orchidectomie élargie plus 8 chimio alternant VAD plus CHVP plus injection intrathécale  12  DCD
Choc septique 
G.C.  69  LMNH haute grade type B stade IAE immunoblastique et plasmocytoïde  Douleur testiculaire droite  −  Orchidectomie élargie plus 3 chimio CHOP plus injection intrathécale plus radiothérapie locorégionale de clôture  132  VRC 
H.R.  70  LMNH grandes cellules type B stade I0AE  Augmentation volume testicule droit  −  Orchidectomie élargie plus 3 chimio CHOP plus injection intrathécale plus radiothérapie locorégionale et cérébrale de clôture  168  VRC 
J.B.  58  LMNH diffus à grandes cellules polymorphs type B stade IIAE  Augmentation volume testicule gauche  Orchidectomie élargie plus 3 chimio VACP plus injection intrathécale plus radiothérapie locorégionale et cérébrale de clôture  156  DCD
Infarctus du myocarde 
G.D.  59  LMNH haut grade, diffus grandes cellules centrocytiques polymorphs type B stade IAE  Augmentation volume testicule droit  −  Orchidectomie élargie plus 3 chimio CHOP plus injection intrathécale plus radiothérapie locorégionale de clôture  16  DCD
Infarctus mésentérique 
D.B.  46  LMNH, type B, à grandes cellules stade IAE  Augmentation volume testicule droit  + (BOM+)  Orchidectomie élargie plus 4 chimio CHOP et MABTHERA plus injection intrathécale plus autogreffe cellules souches  48  VRC 
M.C.  77  LMNH type B à grandes cellules polymorphs stade IA  Augmentation volume testicule droit et gauche  −  Orchidectomie élargie plus 3 chimio CHOP plus injection intrathécale plus radiothérapie locorégionale de clôture  72  VRC 
M.D.  52  LMNH, diffus à grandes cellules centroblastiques centrocytiques type B stade IA  Augmentation volume testicule droit  −  Orchidectomie élargie bilatérale plus 3 chimio VACP plus injection intrathécale plus radiothérapie locorégionale de clôture rechute traitée par radiothérapie cérébrale plus autogreffe cellules souches  120  VRC 



Légende :
VRC : vivant rémission complète ; DCD : décédé, quelle que soit la cause.


Références



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