L’imagerie d’évaluation thérapeutique en pratique clinique d’oncologie urologique

25 juin 2014

Auteurs : F. Cornelis, H. de Clermont, J.C. Bernhard, A. Ravaud, N. Grenier
Référence : Prog Urol, 2014, 7, 24, 399-413
Introduction

L’imagerie réalisée actuellement en oncologie urologique peut apporter de nombreuses informations utiles en plus de la simple description morphologique. L’exploitation de toutes ces informations pourrait aider à mieux appréhender la croissance tumorale et les réponses aux traitements. Il semblait donc intéressant de faire l’état de lieux des connaissances, de décrire les principales techniques disponibles actuellement et de préciser leurs résultats.

Matériel et méthode

Une revue systématique de la littérature a été effectuée concernant les techniques d’imagerie d’évaluation en uro-oncologie dans la base de données PubMed. Les mots clés utilisés étaient : « cancer », « kidney », « bladder », « prostate », « urology », « biomarkers », « imaging », « ultrasound », « CT-scan », « MRI », « PET-CT », « RECIST », « BOLD », « ASL », « Diffusion or DWI », « contrast », « F-miso ». Les premières publications mises en évidence ont été analysées pour y rechercher des études non identifiées par les mots clés sélectionnés.

Résultats

Du simple aspect morphologique aux données plus complexes de l’imagerie fonctionnelle (TEP, IRM), l’exploitation des données de l’imagerie peut permettre de façon effective de mieux appréhender la croissance tumorale et les réponses aux traitements. Même si des optimisations sont à venir, l’ensemble des techniques rapportées apparait réalisable et accessible à de nombreux centres.

Conclusion

L’imagerie d’évaluation en onco-urologie peut apporter une grande quantité d’informations. L’intégration aux protocoles de recherche est maintenant indispensable pour pérenniser cette activité.




 




Introduction


Ces dernières années, l'imagerie appliquée en cancérologie s'est considérablement développée en raison des évolutions des techniques et des pratiques. Elle est maintenant totalement intégrée au parcours de soin des patients et repose principalement sur l'étude de critères morphologiques.


En parallèle du développement de l'imagerie morphologique, la recherche de biomarqueurs d'une maladie a révolutionné l'approche de la pathologie cancéreuse. Lorsqu'ils sont identifiés, ces marqueurs influencent la prise en charge et le devenir d'un malade. Ils peuvent être de nombreuses origines : biologiques, génomiques, morphologiques ou fonctionnels par exemple. Ce concept peut être transposé en imagerie dans un certain nombre de cas sous le terme d'imagerie fonctionnelle et moléculaire. Mais cette imagerie s'étend de la recherche fondamentale aux applications cliniques et seules quelques techniques sont arrivées à maturité permettant d'envisager son application en pratique clinique quasi-quotidienne.


Parmi ces biomarqueurs identifiés, la variance génétique spécifique des différents cancers focalise actuellement l'attention et est au cÅ“ur de la « pharmaco-génomique ». Récemment ce type d'approche a été proposé en imagerie sous le terme de « radio-génomique » pour les tumeurs du rein [1]. Les résultats sont très préliminaires et demandent à être validés mais ils semblent prometteurs. Les marqueurs biologiques favorisant l'angiogenèse, tels que le VEGF, semblent être une cible plus spécifique de l'évaluation par l'imagerie. Ces protéines sont exprimés par les cellules tumorales en réponse à l'hypoxie, au stress nutritionnel, ou une acidose [2]. L'avantage de cibler cette voie est qu'il a été rapporté que ce biomarqueur est très répandu dans les lignées cancéreuses car pour grossir au-delà de 2mm3, une tumeur doit acquérir un phénotype angiogénique [3]. Néanmoins, cette évaluation par l'imagerie ne peut-être qu'indirecte et requière des moyens et des techniques spécifiques.


Dans ce cadre de l'évaluation thérapeutique, il semblait donc intéressant de faire l'état de lieux des connaissances, de décrire les principales techniques disponibles actuellement dans de nombreux centres ou en passe de l'être et de préciser leurs résultats.


Matériel et méthode


Une revue systématique de la littérature a été effectuée concernant les techniques d'imagerie d'évaluation en uro-oncologie dans la base de données PubMed (Figure 1). Les mots-clés utilisés étaient : « cancer », « kidney », « bladder », « prostate », « urology », « biomarkers », « imaging », « ultrasound », « CT-scan », « MRI » (Magnetic Resonance Imaging), « PET-CT » (Positron Emission Tomography-Computed Tomography), « RECIST » (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), « functional », « perfusion », « BOLD » (Blood-Oxygen Level-Dependent), « ASL » (Arterial Spin Labelling), « Diffusion or DWI » (Diffusion Weighted Imaging), « contrast », « F-miso » ([18F]-fluoromisonidazole). Les premières publications mises en évidence ont été analysées pour y rechercher des études non identifiées par les mots-clés sélectionnés.


Figure 1
Figure 1. 

Flowchart de l'étude bibliographique à partir de la base de données PubMed.




Nous avons retenu les études prospectives ou rétrospectives décrivant et/ou évaluant une technique d'imagerie identifiant des biomarqueurs en imagerie et impliquant une évaluation fonctionnelle pré- ou post-thérapeutique des tumeurs urogénitales, ainsi que les revues de la littérature sur le sujet. Deux cent six abstracts ont été étudiés. Parmi ceux-ci, 34 articles ont été retenus. La recherche a été limitée aux publications de langue française et anglaise.


Résultats


Concepts et bases biologiques


Les techniques permettant une évaluation morphologique sont largement connues et reposent principalement sur l'échographie, la tomodensitométrie, et l'IRM. Plusieurs techniques d'imagerie sont capables en outre d'apprécier la vascularisation et le contenu en oxygène des tissus et seront détaillées dans les prochains paragraphes. Néanmoins à ce stade, il est nécessaire de préciser certaines modalités permettant d'obtenir ces informations.


L'étude de la perfusion des tissus est la méthode la plus développée actuellement. Elle fait appel principalement à l'utilisation de produits de contraste ou d'équivalent biologique. Une fois les images obtenues, l'étude de la vascularisation des tumeurs est donc basée sur l'étude de la distribution d'un agent observable (produit de contraste par exemple). Cependant elle requiert une évaluation quantitative.


L'application de deux approches mathématiques permet d'en dériver ces paramètres quantitatifs [4]. La première consiste en une simple description de la cinétique de rehaussement en fonction du temps (Figure 2). Néanmoins cela ne repose sur aucune hypothèse physiologique et est défini comme « libre » : on observe simplement l'évolution de l'aspect des tissus après injection de produit de contraste. Les tissus très vascularisés se rehausseront plus vite que ceux faiblement perfusés alors que les structures liquidiennes ou kystiques ne se rehausseront peu ou pas. Cette approche permet d'extraire toutefois des indicateurs semi-quantitatifs (pente de rehaussement, temps au pic [TTP], aire sous la courbe [AUC]...) qui présentent des variations considérables selon la méthode d'acquisition employée pour chaque examen individuel et selon l'imageur utilisé. Une variation des paramètres peut être un indicateur d'une évolution tumorale ou d'une réponse thérapeutique mais apparaît difficilement reproductible d'un patient à un autre. Cette méthode a le mérite d'être simple et réalisable en l'état par le plus grand nombre en échographie, tomodensitométrie ou IRM. La deuxième méthode, plus complexe, utilise les modèles mathématiques pharmacocinétiques qui tentent d'intégrer plus ou moins les contraintes spécifiques à la perfusion du tissu et/ou du milieu étudié. Des valeurs quantitatives peuvent en être extraites, permettant une comparaison intra-individuelle plus fiable mais aussi d'envisager une comparaison inter-individuelle, utile pour préciser au mieux la réponse thérapeutique dans une cohorte. Ces modèles reposent généralement sur la détermination d'une fonction d'entrée obtenue par la courbe de rehaussement après injection d'un produit de contraste des vaisseaux afférents (aorte, artère afférente). Cela permet de prendre en compte les paramètres hémodynamiques à un moment donné et d'ajuster au mieux le modèle. Mais ceci peut parfois être délicat et des alternatives ont été proposées (autre tissu comme référence, moyennage). Par la suite l'application d'algorithmes de déconvolution et/ou de modèles compartimentaux nécessite de définir le nombre de compartiments adaptés aux tissus explorés. Ainsi il est possible d'apprécier quantitativement des paramètres proches de la réalité, inaccessibles sans ces modèles car invisibles. De nombreux modèles existent dont le plus connu est le modèle dit de Tofts [5, 6] (Figure 3). Mais, de nouveau, des limites peuvent être observées car cela nécessite plusieurs hypothèses : l'agent de contraste utilisé doit être mélangé en concentration uniforme à travers tout le compartiment, le flux sanguin doit être linéaire entre les compartiments (échange passif uniquement) et enfin les paramètres décrivant les compartiments doivent être invariants durant l'acquisition des données. En fonction de la modélisation, on extrait alors les paramètres d'intérêt qui restent dépendant du modèle choisi.


Figure 2
Figure 2. 

Paramètres obtenus après analyse semi-quantitative de la courbe de variation du signal observé au cours du temps. TTP : temps au pic ; IR : intensité maximale de rehaussement ; FWHM : largeur à mi-hauteur ; AUC : aire sous la courbe ; Pente : pente de rehaussement.




Figure 3
Figure 3. 

Modèle de Tofts : modèle d'echange d'un produit de contraste entre le milieu plasmatique et le milieu interstiel.




Le choix du modèle dépendant de l'organe étudié et de l'expérience des utilisateurs. En absence d'uniformisation, les paramètres obtenus dépendent encore du modèle utilisé, rendant difficile la généralisation des données. Toutefois, l'intégration de l'imagerie dans les essais thérapeutiques devrait aider à valider ce concept à grande échelle notamment en raison de l'utilisation des traitements anti-angiogéniques (bévacizumab, inhibiteurs kinases comme le sunitinib) dont l'impact peut être évalué par ces techniques.


Échographie et échographie de contraste


L'échographie est une technique non invasive, peu chère et facile d'utilisation, basée sur les propriétés physiques des ultrasons (US). Elle permet d'obtenir des données morphologiques des organes et lésions étudiés mais elle est souvent limitée en oncologie à un bilan de surveillance ou d'extension de première intention. Néanmoins, en complément, l'échographie de contraste peut permettre d'obtenir des données additionnelles par l'observation des structures vasculaires. Elle nécessite l'injection de microbulles (phospholipides contenant un gaz inerte) comme agents de contraste [7] et qui sont ensuite observées par l'opérateur selon les techniques conventionnelles appliquées en échographie. Son utilisation requiert des sondes et des logiciels adaptés, toutefois actuellement largement disponibles au plus grand nombre. Les limites sont identiques à celle de l'échographie conventionnelle. Ces microbulles ne diffusent pas en dehors des structures vasculaires et seules des variations d'intensité du signal rétrodiffusé par les microbulles sont observées au cours du temps en raison des fluctuations de leur concentration locale. Tout cela peut être ensuite modélisé afin d'obtenir des paramètres caractérisant la microcirculation selon des algorithmes proposés par les constructeurs. Une analyse dynamique du bolus permet d'obtenir des informations fonctionnelles sur le tissu exploré soit par l'analyse des courbes d'intensité de rehaussement pendant la phase de remplissage (wash-in ) et la phase d'élimination (wash-out ) du bolus permettant l'estimation de la microcirculation, soit par la mesure du temps de transit d'organe, soit par l'analyse de la cinétique de reperfusion des tissus (après destruction et reconstitution des microbulles dans le volume exploré). Il est toutefois nécessaire généralement de faire la distinction précise entre les signaux de rétrodiffusion de microbulles et du tissu natif alentour permettant ainsi la quantification linéaire du signal par l'étude de la valeur du signal dans une région d'intérêt (ROI) définie sur les données brutes (raw data ) de l'image avant ou après le traitement du signal vidéo. Ainsi, corrélé au temps d'injection, il est possible d'obtenir des paramètres sur le pic d'intensité en rapport avec la circulation sanguine, la vitesse et l'aire sous la courbe en rapport avec le volume sanguin [8].


Tomodensitométrie


La tomodensitométrie est largement usitée dans le cadre du bilan d'extension d'une pathologie et dans une moindre mesure pour la caractérisation morphologique des tumeurs. La technique est basée sur l'étude de l'atténuation des rayons X par les tissus au cours du temps. La localisation, la taille, la forme (circonscrite ou invasive) ou la densité (normalisée grâce aux unités Hounsfield) des tumeurs sont ainsi étudiées. Mais les informations ainsi obtenues peuvent être partielles. Il est également possible d'affiner ces observations par l'obtention de données fonctionnelles. En effet, le transit d'un agent de contraste iodé à partir du milieu intravasculaire vers l'espace extracellulaire peut être apprécié par la répétition des acquisitions et l'application de modèles d'échange, de type bi-compartimental en général. Ainsi le rehaussement puis le lavage d'une lésion sont reliés aux caractéristiques propres de la tumeur, mais également du système vasculaire, et reflètent le flux sanguin au sein de la tumeur, la perméabilité vasculaire et le volume de l'espace extracellulaire [5, 6]. Pour cela, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atténuation observée après le passage du produit de contraste est observée au niveau de l'artère afférente (fonction d'entrée) ou du compartiment vasculaire puis au niveau du tissu cible (modèle de Tofts). Des paramètres sont ensuite calculés grâce au produit de convolution, tel le Ktrans qui reflète l'échange entre les milieux vasculaire et interstitiel. Les avantages de cette méthode sont qu'il existe une linéarité entre la concentration tissulaire en contraste et l'intensité de l'image, permettant ainsi une quantification plus simple des paramètres de perfusion. De plus, ces protocoles peuvent être réalisés par le plus grand nombre de centres en raison de la disponibilité des appareils. Toutefois, l'exposition aux rayons X observée lors de ces examens est importante et limite la répétabilité intra-individuelle, et donc de ce fait cette technique dans le cadre de l'évaluation thérapeutique. De plus, les agents de contraste iodés peuvent être mal tolérés et/ou source de complications (insuffisance rénale, hyperthyroïdie induite) [9].


Imagerie par résonance magnétique (IRM)


L'imagerie pas résonance magnétique (IRM) est de plus en plus proposée dans la caractérisation morphologique des tumeurs au moment du diagnostic et afin de déterminer avec plus de précision l'extension locale [10]. L'IRM repose sur le principe de la résonance magnétique nucléaire (RMN) qui utilise les propriétés quantiques des noyaux atomiques (et notamment des protons). Cependant, la faible disponibilité de la technique en raison de son coût d'installation et donc de sa faible implantation sur le territoire, limite son accès. L'IRM permet d'évaluer les caractéristiques tissulaires des tissus. En complément, une acquisition dynamique après injection d'un agent de contraste de petit poids moléculaire à base de gadolinium peut être réalisée (Figure 4, Figure 5) permettant l'exploration de la perfusion des tissus. Toutefois, contrairement à la tomodensitométrie, les paramètres de rehaussement sont étudiés sans être limités par l'exposition aux rayonnements. La résolution temporelle est généralement plus élevée, de sorte que le flux sanguin au sein de la tumeur, la perméabilité vasculaire et le volume de l'espace extracellulaire peuvent être évalués plus précisément [6]. Toutefois, il n'existe pas de relation linéaire entre la variation de l'intensité du signal en IRM et la concentration de l'agent de contraste notamment lors de concentrations élevées [11], ce qui rend plus difficile l'application des modèles mathématiques.


Figure 4
Figure 4. 

IRM rénale réalisée dans le cadre d'un bilan d'évaluation thérapeutique d'une lésion rénale droite : coupes coronales en pondération T1 avant (A) et après (B) injection centrées sur l'aorte, coupe coronale T1 avant (C) et après injection au niveau de la lésion explorée (temps artériel [D], médullaire [E] et tardif [F]), courbe de rehaussement au niveau de l'aorte correspondant à la fonction d'entrée artérielle (G).




Figure 5
Figure 5. 

IRM rénale réalisée dans le cadre d'un bilan de tumeur rénale droite (flèches) : axial T2 (A), axial T1 après injection de produit de contraste (B, C, D), séquences de diffusion (b : 100-400-800) (E, F, G) et ADC (coefficient apparent de diffusion) calculé montrant une restriction de diffusion sur la cartographie parametrique codée en échelle de gris (lésion plus noire que le parenchyme environnant) (H).




Le développement de la technique de marquage des spins artériels (ASL) peut être une alternative pour l'étude de la perfusion notamment pour les patients ne tolérant pas les produits de contraste (insuffisance rénale) [12]. Des protons situés dans les artères sont « marqués » dans celles-ci (en général l'aorte) et se substituent au produit de contraste. Toutefois, en raison d'un faible rapport signal/bruit, le développement de ces séquences est délicat pour les organes mobiles.


Les séquences pondérées en diffusion permettent d'apprécier la microarchitecture des tissus par l'étude des mouvements des protons liés aux molécules d'eau qu'ils contiennent au cours d'un temps défini [13]. Les séquences de diffusion reflètent donc la composition du tissu exploré [14]. Le coefficient apparent de diffusion (ADC) est une valeur quantitative correspondant à la dérivée de l'atténuation du signal des images obtenues au cours du temps [15] (Figure 6). L'ADC est souvent représenté par une cartographie avec un codage des valeurs en échelle de gris et ne doit pas être confondu avec l'image de diffusion qui représente le signal obtenu (Figure 4, Figure 7). Coefficient de diffusion est dépendant initialement de la perfusion capillaire (les protons se déplacent par le flux sanguin) puis de la diffusion « vraie » des protons, qui est spécifique d'un tissu ou d'une structure donnés. La diffusion influencée par la micro-perfusion correspond au modèle dit des « intravoxel incoherent motion » (IVIM) qui dépend de la vitesse du sang circulant et de l'architecture vasculaire. Une analyse séparée de ces paramètres permettrait la caractérisation encore plus fine des tissus, ce qui reste à valider cliniquement.


Figure 6
Figure 6. 

IRM prostatique réalisée dans le cadre d'un bilan de tumeur de l'apex droit en zone périphérique (flèches) : axial T2 (A), ADC calculé montrant une lésion en restriction par rapport au reste du tissu prostatique (B), valeur de ROI au niveau de la lésion (C) et fusion d'images T2 et diffusion (D) permettant d'obtenir une image « PET-like ».




Figure 7
Figure 7. 

Principe de calcul des paramètres de l'imagerie de diffusion. Le receuil du signal obtenu par l'imagerie de diffusion (dans cet exemple S1 ou S2 ) en fonction du paramètre de diffusion b (b1 ou b2 ) montre une évolution différente des courbe A et B. La pente de ces courbes (dérivée) permet de définir le coefficient apparent de diffusion (ADC) qui diffère entre ces 2 courbes (ADC A>ADC B). La courbe B correspond à une lésion en restriction de diffusion par rapport à la courbe A.




Les séquences BOLD (Blood-Oxygen Level-Dependent) utilisent l'effet paramagnétique de la désoxyhémoglobine et permettent de déterminer en conséquence la teneur en oxygène dans le sang et les tissus [16]. Très simplement, le milieu extravasculaire sain possède in vivo une faible susceptibilité magnétique, tout comme le sang oxygéné (présence oxyhémoglobine). C'est en revanche l'inverse pour le sang non oxygéné ou les tissus hypoxiques qui possèdent une forte susceptibilité magnétique (Figure 8) en raison notamment de la présence de désoxyhémoglobine. Les différences de susceptibilité magnétique entre différents milieux vont induire des variations locales de champ magnétique qui vont perturber le temps de relaxation T2* des noyaux d'hydrogène. Le signal BOLD correspond à la capture de ces différences de signal T2* en IRM à l'aide de séquences spécifiques (séquences echoplanar T2*). On obtient ainsi pour chaque voxel une valeur du signal BOLD, l'ensemble des voxels correspondants permet d'obtenir des cartes paramétriques permettant des mesures au sein de régions d'intérêt (Figure 8), souvent rapportée aux valeurs de R2* (R2*=1/T2*). Toutefois, le R2* n'est pas seulement dépendant de la concentration de désoxyhémoglobine, mais aussi d'autres facteurs tels que le flux sanguin et l'hématocrite ou la microarchitecture [16] rendant l'interprétation délicate. Des mesures semi-quantitatives semblent plus fiables (Figure 9).


Figure 8
Figure 8. 

IRM rénale réalisée dans le cadre d'un bilan diagnostique d'une lésion rénale polaire supérieure (carcinome à cellules claires) (flèches) : coupe coronale en pondération T2 (A), coupe axiale T2 (B), images BOLD montrant une atténuation plus rapide du signal dans la lésion comparée au reste du rein traduisant un aspect hypoxique (C, D, E, F).




Figure 9
Figure 9. 

IRM prostatique réalisée dans le cadre d'un bilan de tumeur : axial T2 (A), courbe de decroissance du signal en T2* (B) puis cartographie BOLD (C) avec mesure de ROI au niveau de différents tissus (muscle [D], prostate en zone périphérique [E] et en zone periphérique [F]).




TEP et tomodensitométrie


La tomographie par émission de positons, éventuellement associée à la tomodensitométrie, est une technique permettant de détecter un rayonnement en coïncidence de positons émis par des noyaux radioactifs β+ liés à une molécule définie et administrés par voie intraveineuse. Elle permet de localiser les zones de concentrations anormalement élevées de radiotraceurs. Il existe maintenant de nombreux traceurs plus ou moins spécifiques, adaptés aux pathologies et aux organes explorés : le [18F]-fluoro-desoxyglucose (FDG) qui explore le métabolisme du glucose ; [18F]-fluoromisonidazole (F-miso) qui explore l'hypoxie ; [18F]-fluoro-3'-deoxy-3'-L : -fluorothymidine (FLT) qui est un marqueur de la prolifération ou la [18F]-choline qui marque le métabolisme lipidique, notamment utilisé en pathologie prostatique. L'absorption du traceur est par la suite quantifiée par le SUV (standardized uptake value ) qui correspond à une mesure de la moyenne des concentrations en traceurs des tissus observés par rapport à la concentration moyenne de l'ensemble du corps.


Pour l'imagerie d'évaluation, le 18-fluoro-desoxyglucose (FDG) est le radiotraceur le plus répandu et permet la cartographie du métabolisme du glucose et donc d'identifier des lésions tumorales dont le métabolisme du glucose est augmenté (Figure 10). En effet, le traceur est piégé par les cellules qui consomment du glucose par action de l'hexokinase suite à l'internalisation par le transporteur GLUT-1 (Figure 11).


Figure 10
Figure 10. 

Principe de la tomodensitométrie au [18F]-fluorodesoxyglucose (FDG). Le FDG est internalisé comme le glucose par l'intermédiaire de transporteurs spécifiques (GLUT-1) et est par la suite piégé par action de l'hexokinase. L'accumulation et l'émission des rayons y de 0,511MeV issus de la désintégration β+ permettront l'évaluation du métabolisme du glucose dans les cellules (expression de GLUT-1, consommation de glucose).




Figure 11
Figure 11. 

Tomodensitométrie au [18F]-fluorodesoxyglucose (FDG) d'une lésion rénale. La tomodensitométrie avec injection en coupe coronale montre une lésion rénale polaire supérieure gauche (A). La tomodensitométrie sans injection (B), la tomographie au FDG (C) sont fusionnés (D) montrant une lésion hypermétabolique correspondant à un carcinome à cellules claires.




Le [18F]-fluoromisonidazole (F-miso) est également intéressant dans l'évaluation thérapeutique car il permet une évaluation non invasive de l'hypoxie. Comme toutes les molécules du groupe des nitro-imidazoles, le [18F]-F-miso est piégé sélectivement dans les cellules viables hypoxiques par la nitroréductase lorsque la pression partielle d'O2 est inférieure à 10mmHg. Ce traceur diffuse en effet librement et pénètre dans toutes les cellules par un mécanisme de diffusion dépendant de sa lipophilicité. Dans les cellules normoxiques, la nitroréduction n'est pas O2 dépendante et est rapidement réversible. Dans les cellules hypoxiques, cette réduction aboutit à la formation d'une hydroxylamine dont les produits de dégradation se fixent sur les protéines intracellulaires. Le degré de fixation de ce traceur, qui s'accumule dans les cellules hypoxiques dans lesquelles il reste séquestré, est inversement corrélé à l'oxygénation tumorale. Ainsi, plus une cellule est hypoxique plus la captation du traceur sera importante. Toutefois, l'accumulation spécifique est lente et faible entraînant un faible rapport signal sur bruit [17] et donc des difficultés d'exploitation des données.


Discussion


Critères morphologiques


À partir de ces techniques d'imagerie et en dehors des caractéristiques morphologiques utiles pour le diagnostic des lésions tumorales, il a été proposé des critères d'évaluation morphologique des lésions après traitement (Tableau 1). Outre leur multiplication, les critères de réponse fondés sur l'imagerie des tumeurs ont rapporté leurs limites notamment depuis l'introduction des thérapies ciblées en complément de la chimio- et/ou radiothérapie. Les critères OMS, publiés en 1981, ont été les premiers utilisés et sont basés sur des mesures bidimensionnelles (plus grands diamètres perpendiculaires). Par la suite, des critères RECIST (Response Criteria for Solid Tumor) ont été créés en 2000 et révisés en 2009 (RECIST 1.1) et modifiés (mRECIST). Ainsi, des mesures unidimensionnelles (plus grand diamètre) sont réalisées et ont permis de palier aux carences des critères OMS. Néanmoins, l'introduction des traitements ciblés, jouant plus sur la dévascularisation et la nécrose, a démontré également les limites de ce système et a nécessité la révision de ces critères pour prendre en compte le rehaussement des lésions et non plus uniquement la taille. Ainsi sont apparus les critères Choi pour les tumeurs stromales (GIST) (Figure 12), les critères RECIST modifiés pour le carcinome hépatocellulaire et les critères de réponse immunitaire lors de mélanomes.


Figure 12
Figure 12. 

Tomodensitométrie avec injection de produit de contraste réalisée dans le cadre du suivi de métastases de tumeur stromale de l'intestin grêle (GIST) : le volume ne varie pas dans le temps alors que la densité de la métastase diminue.




Plus récemment, les critères Cheson et PERCIST (PET Response Criteria for Solid Tumors) ont été proposés pour évaluer la réponse des tumeurs solides par TEP permettant de fournir des informations supplémentaires sur le métabolisme à ces critères morphologiques.


Imagerie fonctionnelle


En complément de ces critères morphologiques, l'imagerie fonctionnelle semble tout particulièrement intéressante pour l'évaluation précoce des thérapies ciblées. En effet, cette imagerie peut être au mieux focalisée sur la résultante du mécanisme d'action du produit comme c'est le cas pour les techniques d'évaluation de la perfusion tumorale lors des traitements anti-angiogéniques. L'enjeu est d'importance afin de mieux appréhender une pathologie, de limiter la durée des traitements non ou peu actifs, et en conséquence les effets secondaires ainsi que les coûts.


Les changements du flux sanguin et de la perméabilité microvasculaire (Ktrans) au sein d'un tissu peuvent précéder la diminution en taille d'une lésion [18] après traitement ciblé par anti-angiogénique (anti-VEGF) ou par anti-tyrosine-kinase (TKI) [19]. L'identification de caractéristiques fonctionnelles des patients grâce à ces différentes modalités d'imagerie semble donc une source de développement prometteuse. Cela permettrait l'identification de patients appropriés pour une thérapie ciblée en effectuant une évaluation de base unique et prédire par la suite les résultats cliniques à l'échelle de la population sélectionnée. De plus, Sahani et al. [20] ont rapporté que l'imagerie fonctionnelle était plus sensible pour prédire l'évolution tumorale que les simples critères morphologiques.


Toutefois, il existe peu de grandes séries publiées et de corrélations radio-pathologiques. En échographie de contraste, la plupart des études publiées se limitent à des analyses descriptives des modifications des courbes de rehaussement en raison de limites techniques [7]. Les modifications précoces observées (j0 à j3) de plusieurs paramètres sont associées à la réponse tumorale (notamment l'AUC et l'intensité du pic de rehaussement) et certains ont même une valeur pronostique en termes de survie sans progression (intensité du pic de rehaussement) ou de survie globale (l'AUC).


En tomodensitométrie, la densité microvasculaire des carcinomes rénaux est corrélée aux paramètres perfusionnels (flux sanguin, volume sanguin, Ktrans) (r =0,600 à 0,829, p <0,05). De plus, pour des stades et des grades de Fuhrman élevés, ces paramètres semblent plus faibles, alors qu'ils sont plus élevés dans les CCR avec moins de 50 % de nécrose (p <0,05) [21]. Ces marqueurs peuvent donc être utilisés pour identifier initialement les populations à risque d'échec thérapeutique mais également pour permettre l'évaluation thérapeutique au cours du temps.


En IRM, il a été observé des résultats similaires. D'un point de vue morphologique, il existe une augmentation significative de l'intensité du signal T1 des carcinomes rénaux (p <0,0001) après traitement par le sorafenib, et une diminution significative du rehaussement (p <0,0001) [22], ce qui peut être apprécié par les critères de Choi. Les critères morphologiques, et notamment le RECIST, ont diminué de manière significative après traitement (p =0,005) pour les patients répondeurs. Toutefois, il existait dans cette étude une maladie stable selon les critères RECIST sur les contrôles précoces limitant de ce fait l'impact de ces critères en termes de modification thérapeutique. D'un point de vue fonctionnel, Desar et al. [23] ont évalué les effets vasculaires précoces de sunitinib chez des patients atteints de carcinomes rénaux et ont rapporté la diminution significative du volume sanguin relatif des tumeurs (RBV) et du débit sanguin (RBF) à 3jours de l'introduction (p =0,037 et p =0,018) et à 10jours (p =0,006 et p =0,009). Malgré ces résultats prometteurs, Hahn et al. [24] ont rapporté que les variations après traitement (sorafenib) de l'AUC et du Ktrans n'étaient pas associées à la survie sans progression (PFS) et que seuls les patients ayant une valeur initiale élevée de Ktrans avaient une meilleure survie sans progression (p =0,027) (Figure 13). Ainsi dans le cancer du rein, la perméabilité de base (Ktrans) pourrait être utilisée dès à présent comme un facteur pronostique [19, 20, 24, 25] alors que son impact dans l'évaluation thérapeutique doit être encore quantifié. L'imagerie de diffusion et la mesure de l'ADC permettent également d'apprécier la réponse thérapeutique par des mécanismes différents, exposés précédemment (Figure 12). Desar et al. [23] ont rapporté une augmentation significative de l'ADC à 3jours (p =0,015) suivie d'une diminution du niveau de base à 10jours (p =0,001) des tumeurs d'origine rénale. Par ailleurs, tout comme le Ktrans, il a été rapporté qu'une valeur d'ADC pré-thérapeutique élevée des métastases hépatiques est associée à un mauvais pronostic [26, 27].


Figure 13
Figure 13. 

IRM pelvienne réalisée dans le cadre d'un bilan de tumeur de l'urètre : axial T2 (A), axial T1 après injection de produit de contraste (B), cartographie de rehaussement (C), séquences de diffusion (b : 800) (D) montrant un signal élevé à b élevé de la lésion traduisant une restriction.




Des résultats similaires ont été rapportés pour la technique d'ASL [12] avec de faibles valeurs corrélées à une moindre sensibilité au traitement. Sur un modèle de souris, il a été observé pour les répondeurs des variations significatives du débit sanguin dans les 30jours après initiation d'un traitement par sorafenib [28].


L'IRM avec effet BOLD apparaît comme étant une technique sensible permettant l'étude de l'hypoxie tumorale, mais manquant peut-être de spécificité (Figure 14). Plusieurs études de faisabilité ont déjà proposé cette technique non invasive pour cartographier l'hypoxie tumorale prostatique par exemple, permettant de proposer un nouveau marqueur pronostique [29, 30, 31, 32]. Hoskin et al. [30] ont rapporté que la sensibilité du paramètre de relaxation R2* (1/T2*) à affirmer l'hypoxie tumorale était élevée (88 %) avec une spécificité de 36 %. Cette technique présentait aussi une valeur prédictive négative de 70 % lorsqu'elle était combinée avec des informations sur le volume sanguin (rBV). Dans l'étude de Chopra et al. [29], une corrélation a été observée entre le R2* et HP5 (hypoxic fraction <5mmHg) (r =0,76, p =0,02) et une tendance a été notée entre R2 * et PaO2 (r =−0,66, p =0,07).


Figure 14
Figure 14. 

IRM rénale réalisée dans le cadre d'un bilan d'évaluation thérapeutique d'une lésion rénale (flèche) : coupe coronale en pondération T2 (A), coupe axiale T1 après injection (B), cartographie BOLD (C) et fusion d'image avec le T1 avec injection (D), résultats de l'étude fonctionnelle avec calcul des paramètres perfusionnels et représentation sous la forme de cartographies fusionnées avec l'imagerie anatomique (E).




Les résultats des explorations réalisées en médecine nucléaire montrent qu'un SUV élevé semble de plus mauvais pronostic en FDG-PET [33] tout comme une tumeur hypoxique en [18F]-F-miso [34]. La TEP [18F]-F-miso a été utilisée comme marqueur non invasif de l'hypoxie dans de nombreuses tumeurs dont les cancers du rein et a été étudiée dans la prédiction de la réponse thérapeutique et l'évaluation du pronostic notamment dans les cancers des VADS. Ces analyses quantitatives restent difficiles car le taux de captation est souvent faible et la clairance cellulaire est lente mais aussi du fait de la dissémination et de l'hétérogénéité des zones hypoxiques au sein de la tumeur.


Toutefois, il persiste toujours un manque de standardisation des protocoles pour l'ensemble de ces techniques. Par exemple, Heye et al. [35] ont rapporté en testant la reproductibilité des mesures quantitatives et semi-quantitatives des paramètres pharmacocinétiques de perfusion des fibromes utérins sur différents systèmes des différences significatives dans les valeurs moyennes existaient après normalisation. L'agrément inter-observateur était de 48,3-68,8 % pour le Ktrans, 37,2-60,3 % pour kep, 27,7-74,1 % pour ve et 25,1-61,2 % pour l'aire sous la courbe initiale (AUC). Le coefficient de corrélation intraclasse était faible à modérée (Ktrans : 0,33-0,65 ; kep : 0,02-0,81 ; ve : −0,03-0,72 ; AUC : 0,47-0,78). De plus, le post-traitement n'est pas homogène et souvent dépendant des équipes, que ce soit au niveau des modèles de calculs utilisés (n'étant pas identiques), du recueil de données (région d'intérêt en 2D vs 3D [36]), de la réalisation d'une normalisation.


Conclusion


En dehors des résultats histologiques, l'imagerie réalisée actuellement en oncologie semble donc capable d'apporter une quantité importante d'informations même si des optimisations sont à venir. Du simple aspect morphologique aux données plus complexes de l'imagerie fonctionnelle, l'exploitation de ces informations pourrait aider à mieux appréhender la croissance tumorale et les réponses aux traitements. L'ensemble des techniques rapportées est maintenant disponible dans de nombreux centres ou en passe de l'être grâce à des partenariats. L'intégration aux protocoles de recherche est maintenant indispensable pour pérenniser cette activité.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



Remerciements


Les auteurs remercient pour son aide Bastien Perez, ingénieur d'application, General Electric, Paris, France.




Tableau 1 - Comparaison des critères OMS, RECIST 1.1, Choi, mRECIST et PERCIST.
Réponse  OMS  RECIST 1.1  Choi (GIST)  RECIST modifié (CHC)  PERCIST
(FDG-PET) 
Réponse complète (RC)  Pas de lésions détectées à 4 semaines  Disparition de toutes lésions ou
ganglions<10mm de petit axe 
Disparition de toutes les lésions cibles  Disparition du rehaussement au temps artériel des lésions cibles  Disparition des lésions tumorales actives 
 
Réponse partielle (RP)  ≥50 % de diminution de la somme du produit des diamètres (SPD) à 4 semaines  >30 % de diminution de la somme des plus longs diamètres (SLD) des lésions cibles  ≥10 % de diminution en taille des lésions ou ≥15 % de diminution de l'atténuation en scanner ; pas de nouvelles lésions  >30 % de diminution de la somme des plus longs diamètres (SLD) des lésions cibles viables (se rehaussant au temps artériel)  >30 % (0,8-unité) de diminution du SUL (SUV normalisé sur la masse maigre) entre la lésion la plus intense avant traitement et celle après traitement 
 
Progression de la maladie (PM)  ≥25 % d'augmentation du SPD d'au moins 1 lésion ; nouvelles lésions  >20 % d'augmentation du SLD des lésions cibles avec une augmentation absolue ≥5mm ; nouvelles lésions  ≥10 % d'augmentation du SLD ; ne satisfaisant pas les critères de RP au niveau de l'atténuation ; nouvelles ou augmentation de lésions intra-tumorales  >20 % d'augmentation du SLD des lésions viables (se rehaussant au temps artériel)  >30 % (0,8-unité) d'augmentation du pic de SUL ou nouvelles lésions confirmées 
 
Maladie stable  Tous les autres cas  Tous les autres cas  Tous les autres cas  Tous les autres cas  Tous les autres cas 




Références



Karlo C.A., Di Paolo P.L., Chaim J., Hakimi A.A., Ostrovnaya I., Russo P., et al. Radiogenomics of clear cell renal cell carcinoma: associations between CT imaging features and mutations Radiology 2014 ;  270 (2) : 464-47110.1148/radiol.13130663[Epub 2013 Oct 28. PubMed PMID: 24029645].
 [cross-ref]
Hicklin D.J., Ellis L.M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis J Clin Oncol 2005 ;  23 (5) : 1011-1027
Li J., Chen F., Cona M.M., Feng Y., Himmelreich U., Oyen R., et al. A review on various targeted anticancer therapies Target Oncol 2012 ;  7 (1) : 69-85 [cross-ref]
Ronot M., Lambert S., Daire J.L., Lagadec M., Doblas S., Garteiser P., et al. Can we justify not doing liver perfusion imaging in 2013? Diagn Interv Imaging 2013 ;  94 (12) : 1323-1336 [inter-ref]
Kang D.E., White R.L., Zuger J.H., Sasser H.C., Teigland C.M. Clinical use of fluorodeoxyglucose F 18 positron emission tomography for detection of renal cell carcinoma J Urol 2004 ;  171 (5) : 1806-1809 [cross-ref]
Tofts P.S., Brix G., Buckley D.L., Evelhoch J.L., Henderson E., Knopp M.V., et al. Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI of a diffusable tracer: standardized quantities and symbols J Magn Reson Imaging 1999 ;  10 (3) : 223-232 [cross-ref]
Lassau N., Chami L., Benatsou B., Peronneau P., Roche A. Dynamic contrast-enhanced ultrasonography (DCE-US) with quantification of tumor perfusion: a new diagnostic tool to evaluate the early effects of antiangiogenic treatment Eur Radiol 2007 ;  17 (Suppl. 6) : 89-98 [cross-ref]
Hudson J.M., Karshafian R., Burns P.N. Quantification of flow using ultrasound and microbubbles: a disruption replenishment model based on physical principles Ultrasound Med Biol 2009 ;  35 (12) : 2007-2020 [cross-ref]
van der Molen A.J., Thomsen H.S., Morcos S.K. Effect of iodinated contrast media on thyroid function in adults Eur Radiol 2004 ;  14 (5) : 902-907
Foahom Kamwa A.D., Costa P., Soustelle L., Wagner L., Duflos C., Gres P., et al. [Functional MRI by general radiologists in prediction of side-specific extracapsular extension after radical prostatectomy: what value in daily practice?] Prog Urol 2013 ;  23 (3) : 203-209 [cross-ref]
Li S.P., Padhani A.R. Tumor response assessments with diffusion and perfusion MRI J Magn Reson Imaging 2012 ;  35 (4) : 745-763 [cross-ref]
De Bazelaire C., Rofsky N.M., Duhamel G., Michaelson M.D., George D., Alsop D.C. Arterial spin labeling blood flow magnetic resonance imaging for the characterization of metastatic renal cell carcinoma(1) Acad Radiol 2005 ;  12 (3) : 347-357 [cross-ref]
Le Bihan D., Turner R., Douek P., Patronas N. Diffusion MR imaging: clinical applications AJR Am J Roentgenol 1992 ;  159 (3) : 591-599 [cross-ref]
Le Bihan D., Breton E., Lallemand D., Grenier P., Cabanis E., Laval-Jeantet M. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders Radiology 1986 ;  161 (2) : 401-407
Padhani A.R., Liu G., Koh D.M., Chenevert T.L., Thoeny H.C., Takahara T., et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a cancer biomarker: consensus and recommendations Neoplasia 2009 ;  11 (2) : 102-125
Baudelet C., Cron G.O., Gallez B. Determination of the maturity and functionality of tumor vasculature by MRI: correlation between BOLD-MRI and DCE-MRI using P792 in experimental fibrosarcoma tumors Magn Reson Med 2006 ;  56 (5) : 1041-1049 [cross-ref]
Mees G., Dierckx R., Vangestel C., Van de Wiele C. Molecular imaging of hypoxia with radiolabelled agents Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009 ;  36 (10) : 1674-1686 [cross-ref]
Desar I.M., van Herpen C.M., van Asten J.J., Fiedler W., Marreaud S., Timmer-Bonte J.N., et al. Factors affecting the unexpected failure of DCE-MRI to determine the optimal biological dose of the vascular targeting agent NGR-hTNF in solid cancer patients Eur J Radiol 2011 ;  80 (3) : 655-661
Flaherty K.T., Rosen M.A., Heitjan D.F., Gallagher M.L., Schwartz B., Schnall M.D., et al. Pilot study of DCE-MRI to predict progression-free survival with sorafenib therapy in renal cell carcinoma Cancer Biol Ther 2008 ;  7 (4) : 496-501 [cross-ref]
Sahani D.V., Jiang T., Hayano K., Duda D.G., Catalano O.A., Ancukiewicz M., et al. Magnetic resonance imaging biomarkers in hepatocellular carcinoma: association with response and circulating biomarkers after sunitinib therapy J Hematol Oncol 2013 ;  6 : 51 [cross-ref]
Reiner C.S., Roessle M., Thiesler T., Eberli D., Klotz E., Frauenfelder T., et al. Computed tomography perfusion imaging of renal cell carcinoma: systematic comparison with histopathological angiogenic and prognostic markers Invest Radiol 2013 ;  48 (4) : 183-191
Kang H.C., Tan K.S., Keefe S.M., Heitjan D.F., Siegelman E.S., Flaherty K.T., et al. MRI assessment of early tumor response in metastatic renal cell carcinoma patients treated with sorafenib AJR Am J Roentgenol 2013 ;  200 (1) : 120-126 [cross-ref]
Meyer J.M., Perlewitz K.S., Hayden J.B., Doung Y.C., Hung A.Y., Vetto J.T., et al. Phase I trial of preoperative chemoradiation plus sorafenib for high-risk extremity soft tissue sarcomas with dynamic contrast-enhanced MRI correlates Clin Cancer Res 2013 ;  19 (24) : 6902-691110.1158/1078-0432.CCR-13-1594[Epub 2013 Oct 16. PubMed PMID: 24132922; PubMed Central PMCID: PMC3869565].
 [cross-ref]
Desar I.M., ter Voert E.G., Hambrock T., van Asten J.J., van Spronsen D.J., Mulders P.F., et al. Functional MRI techniques demonstrate early vascular changes in renal cell cancer patients treated with sunitinib: a pilot study Cancer Imaging 2011 ;  11 : 259-265 [cross-ref]
Hahn O.M., Yang C., Medved M., Karczmar G., Kistner E., Karrison T., et al. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging pharmacodynamic biomarker study of sorafenib in metastatic renal carcinoma J Clin Oncol 2008 ;  26 (28) : 4572-4578 [cross-ref]
Cui Y., Zhang X.-P., Sun Y.-S., Tang L., Shen L. Apparent diffusion coefficient: potential imaging biomarker for prediction and early detection of response to chemotherapy in hepatic metastases Radiology 2008 ;  248 (3) : 894-900 [cross-ref]
Kukuk G.M., Mürtz P., Träber F., Meyer C., Ullrich J., Gieseke J., et al. Diffusion-weighted imaging with acquisition of three b-values for response evaluation of neuroendocrine liver metastases undergoing selective internal radiotherapy Eur Radiol 2014 ;  24 (2) : 267-27610.1007/s00330-013-3008-6[Epub 2013 Oct 1. PubMed PMID: 24081644].
 [cross-ref]
Schor-Bardach R., Alsop D.C., Pedrosa I., Solazzo S.A., Wang X., Marquis R.P., et al. Does arterial spin-labeling MR imaging-measured tumor perfusion correlate with renal cell cancer response to antiangiogenic therapy in a mouse model? Radiology 2009 ;  251 (3) : 731-742 [cross-ref]
Chopra S., Foltz W.D., Milosevic M.F., Toi A., Bristow R.G., Menard C., et al. Comparing oxygen-sensitive MRI (BOLD R2*) with oxygen electrode measurements: a pilot study in men with prostate cancer Int J Radiat Biol 2009 ;  85 (9) : 805-813 [cross-ref]
Hoskin P.J., Carnell D.M., Taylor N.J., Smith R.E., Stirling J.J., Daley F.M., et al. Hypoxia in prostate cancer: correlation of BOLD-MRI with pimonidazole immunohistochemistry-initial observations Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 ;  68 (4) : 1065-1071 [cross-ref]
Diergarten T., Martirosian P., Kottke R., Vogel U., Stenzl A., Claussen C.D., et al. Functional characterization of prostate cancer by integrated magnetic resonance imaging and oxygenation changes during carbogen breathing Invest Radiol 2005 ;  40 (2) : 102-109 [cross-ref]
Jiang L., Zhao D., Constantinescu A., Mason R.P. Comparison of BOLD contrast and Gd-DTPA dynamic contrast-enhanced imaging in rat prostate tumor Magn Reson Med 2004 ;  51 (5) : 953-960 [cross-ref]
Kayani I., Avril N., Bomanji J., Chowdhury S., Rockall A., Sahdev A., et al. Sequential FDG-PET/CT as a biomarker of response to Sunitinib in metastatic clear cell renal cancer Clin Cancer Res 2011 ;  17 (18) : 6021-6028 [cross-ref]
Hugonnet F., Fournier L., Medioni J., Smadja C., Hindie E., Huchet V., et al. Metastatic renal cell carcinoma: relationship between initial metastasis hypoxia, change after 1 month's sunitinib, and therapeutic response: an 18F-fluoromisonidazole PET/CT study J Nucl Med 2011 ;  52 (7) : 1048-1055 [cross-ref]
Heye T., Merkle E.M., Reiner C.S., Davenport M.S., Horvath J.J., Feuerlein S., et al. Reproducibility of dynamic contrast-enhanced MR imaging. Part II. Comparison of intra- and interobserver variability with manual region of interest placement versus semiautomatic lesion segmentation and histogram analysis Radiology 2013 ;  266 (3) : 812-821 [cross-ref]
Vargas H.A., Delaney H.G., Delappe E.M., Wang Y., Zheng J., Moskowitz C.S., et al. Multiphasic contrast-enhanced MRI: single-slice versus volumetric quantification of tumor enhancement for the assessment of renal clear-cell carcinoma fuhrman grade J Magn Reson Imaging 2013 ;  37 (5) : 1160-1167 [cross-ref]






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