Les traitements androgènes dans le déficit androgénique lié à l'âge

01 décembre 2004

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause
Auteurs : J. TOSTAIN, R. ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 831-850
Que nous devons mourir, nous le savons. Ce n'est que de l'époque et du soin d'en retarder le jour que s'inquiètent les hommes.
William Shakespeare (Jules Cesar)

La fréquence de l'hypogonadisme masculin et l'émergence d'indications potentielles nouvelles du traitement par les androgènes, au premier rang desquelles le déficit androgénique lié à l'âge (DALA) mais aussi certaines maladies cachectisantes et la contraception masculine, ont stimulé depuis quelques années la créativité pharmaceutique. Dans le cadre du DALA, et puisque nous ignorons la relation effet-dose des différents organes-cibles chez l'homme âgé, « Le but essentiel du traitement est d'amener le taux de testostérone aussi proche que possible des concentrations physiologiques » (OMS 1992) [226], donc des valeurs de l'adulte jeune, pour améliorer les symptômes de déficit androgénique.

Nous disposons de médicaments actifs par voie orale, parentérale et transdermique. La testostérone naturelle reste la plus utilisée car une partie des effets sur les organes-cibles est liée à sa conversion en oestradiol ; elle a par ailleurs montré depuis 60 ans son innocuité et sa sécurité d'utilisation [26]. Cependant, des androgènes synthétiques capables de stimuler spécifiquement certains tissus, comme le muscle ou l'os par exemple, tout en épargnant la prostate sont en développement (modulateurs sélectifs du récepteur des androgènes ou SARMs). L'avenir seul nous dira si ces molécules seront utilisables dans le traitement de l'hypogonadisme masculin et si le rôle du polymorphisme du récepteur aux androgènes (RA) conduira à un concept pharmacogénétique individuel du traitement [237].

I. DEFINIR LES CANDIDATS AU TRAITEMENT

La décision de prescription d'un traitement androgène repose-t-elle sur la symptomatologie clinique ou sur les examens de laboratoire? Un grand nombre des symptômes et signes du déficit androgénique peuvent être liés au vieillissement normal. Nous avons vu les difficultés d'interprétation des dosages biochimiques. Cette double incertitude doit donc conduire à retenir comme candidats au traitement androgène substitutif les patients présentant simultanément un ou plusieurs déficits dans des systèmes androgéno-dépendants et un taux de testostérone suffisamment bas pour espérer qu'il se modifie de façon sensible avec un traitement à doses physiologiques [199]. Cette démarche, détaillée dans le chapitre « Synthèse diagnostique », doit être complétée par la recherche des facteurs contributifs aux troubles cliniques ou biochimiques, par la recherche des contre-indications au traitement androgène et par l'évaluation bénéfice-risque.

1- Recherche des facteurs contributifs

Le DALA ne saurait être considéré comme la cause unique des changements qui surviennent avec l'âge. D'autres facteurs peuvent contribuer aux manifestations cliniques et s'avérer modifiables ou traitables [131]. Une maladie neurovasculaire, certains médicaments, un syndrome d'apnées obstructives du sommeil peuvent contribuer à la dysfonction érectile. Un déficit en vitamine D, certains médicaments, l'immobilisation, la dénutrition, l'alcoolisme et l'hyperparathyroïdie peuvent contribuer au tableau d'ostéoporose. Dans une approche globale de l'homme âgé, une meilleure alimentation, l'arrêt de certains médicaments et de l'alcool, le traitement des comorbidités peuvent augmenter la testostérone endogène. Le déficit androgénique doit donc être à nouveau vérifié après correction des facteurs contributifs avant d'envisager le traitement substitutif s'il n'existe pas de contre-indication. Une période limitée de traitement hormonal (3-6 mois) est habituellement suffisante pour établir une relation cause-symptôme. Si une substitution adéquate n'entraîne pas la réponse attendue, la recherche d'une autre comorbidité devient essentielle.

2- Les contre-indications absolues au traitement

Chez l'homme adulte, il n'existe aucune contre-indication liée à l'âge. Par contre, et en raison de leur hormono-dépendance, le cancer de prostate et le cancer du sein connu ou suspecté constituent une contre indication absolue au traitement androgène. Le cancer du sein est rare chez l'homme, mais la croissance d'un carcinome mammaire positif pour les récepteurs aux oestrogènes serait stimulée par le traitement androgène. Le cancer de prostate est par contre très fréquent et doit avoir été formellement exclu avant d'autoriser le traitement. Mais le dépistage par le PSA amène maintenant des patients plus jeunes, porteurs de petits cancers localisés, à un traitement curateur efficace. La radiothérapie externe du cancer de prostate pourrait être à l'origine de certains hypogonadismes [61]. Faut-il considérer que la contre-indication est définitive ou qu'un traitement androgène reste possible après un certain délai chez un patient hypogonadique apparemment guéri ? La 3e Consultation Internationale sur le cancer de prostate tenue à Paris en 2002 [172] laisse ouverte la possibilité d'un tel traitement après un délai « prudent ». Des données préliminaires très réduites semblent montrer la possibilité de traiter certains de ces patients avec une surveillance appropriée [108], mais il n'y a pas de consensus et en particulier le délai pour considérer que la guérison est acquise n'est pas fixé [142]. La plus extrême prudence doit donc rester de mise, comme elle doit l'être également en présence de foyers de néoplasie intra-épithéliale (PIN) sans cancer avéré à la biopsie [161]. Les antécédents de perversion ou de crimes sexuels constituent la dernière contre-indication formelle au traitement androgène substitutif. Les autres contre-indications ne sont que relatives.

II- EVALUATION BENEFICE - RISQUE

Lorsqu'on envisage un remplacement androgène chez l'homme âgé, les bénéfices potentiels doivent être comparés aux risques possibles [164]. Or, si l'on dispose de nombreuses études cliniques menées chez des hommes jeunes présentant un hypogonadisme sévère, il n'existe qu'un nombre limité d'études contrôlées évaluant les bénéfices et les risques à court terme du traitement androgène chez l'homme âgé [18, 32, 145, 182, 200, 205] et aucune étude sur les effets à long terme. Encore les études disponibles s'avèrent-elles très hétérogènes quand aux taux de testostérone à l'entrée dans l'étude et aux taux atteints à l'aide de traitements très divers. Enfin, les données sont encore plus parcellaires pour les patients très âgés et/ou fragiles. La décision de traitement concerne donc un patient individuel et ne peut reposer que sur l'association d'arguments cliniques solides étayés par des dosages répétés montrant une testostérone abaissée, après une information préalable sur les risques et bénéfices potentiels du traitement [131, 194, 204] (Tableau 1).

Plusieurs articles de revue récents ont donné une analyse détaillée des essais de supplémentation en testostérone chez l'homme âgé [87, 131].

1- Bénéfices potentiels du traitement par les androgènes

Les buts du traitement sont de corriger ou d'améliorer les conséquences cliniques du déficit en testostérone. Chez l'homme hypogonadique jeune, les effets sont impressionnants, marqués par la restauration du fonctionnement sexuel, l'augmentation de la masse maigre et de la force musculaire, la diminution de la graisse corporelle et l'augmentation de la sensibilité à l'insuline [35, 42, 217]. D'après les données disponibles chez l'homme âgé déficitaire en androgènes [30, 73, 129, 146, 195, 200, 213], les effets les plus bénéfiques sont l'augmentation de la masse maigre et de la force musculaire, la diminution de la masse grasse et de l'adiposité viscérale, l'augmentation de la densité minérale osseuse, l'amélioration de l'érythropoïèse, de la libido et de la sensation de bien-être et d'énergie. Les facteurs de risque cardio-vasculaires comme le métabolisme des lipides, la sensibilité à l'insuline et l'hypertension artérielle semblent également être favorablement influencés. La dysfonction érectile est rarement améliorée. L'importance des bénéfices potentiels dépend largement de la profondeur de l'hypogonadisme [186, 187]. D'autres objectifs à vocation préventive (mortalité cardiovasculaire et ostéoporose) ne pourraient être validés que par des essais cliniques prospectifs. Mais la finalité du traitement ne devrait pas se limiter à tenter d'améliorer la composition corporelle. Il devrait idéalement aboutir à des changements significatifs de la force, des risques de chute et de fracture, et de l'état fonctionnel. On ignore si ces buts peuvent être atteints et réduire ainsi le risque de fragilité chez les hommes les plus âgés.

Les études contrôlées menées chez l'homme âgé présentant un déficit androgénique restent peu nombreuses, avec un nombre de patients inclus limité à quelques centaines. Les conclusions que l'on peut en tirer restent donc préliminaires. Les effets bénéfiques sont habituellement atteints lorsque la testostérone est située dans la fourchette des valeurs normales de l'adulte jeune. L'effet dose-réponse dans les différents organes-cibles n'est pas totalement déterminé [34, 37, 43, 178] (Figure 1). Les caractéristiques comportementales et en particulier sexuelles semblent procéder d'un modèle à seuil : la symptomatologie est présente au dessous d'une certaine valeur de testostéronémie; au dessus de cette valeur seuil, l'effet de la testostérone n'augmentera plus de manière dose-dépendante [43]. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de définir de manière absolue ces valeurs seuil chez le sujet âgé. D'autres organes cibles ont une courbe effet-dose continue dans les taux physiologiques et au-delà [34, 37], par exemple la masse musculaire.

2- Risques potentiels du traitement par les androgènes

Le maintien de taux physiologiques chez l'homme hypogonadique entraîne peu d'effets secondaires. A l'inverse, un dosage inadéquat en entraîne plus. Un sous-dosage risque d'inhiber la LH et donc la sécrétion de testostérone endogène sans pour autant permettre de retrouver les effets bénéfiques apportés par un taux sérique physiologique. Un surdosage responsable de taux supra-physiologiques peut entraîner une rétention hydro-sodée, une érythropoïèse excessive, des modifications défavorables du profil lipidique, une gynécomastie. Les risques à long terme sur la prostate et les maladies cardio-vasculaires sont en fait inconnus. a) Risque prostatique L'HBP n'est pas une contre-indication à la supplémentation androgénique [45]. Malgré le manque de preuves, il faut contrôler les symptômes obstructifs de l'HBP (IPSS) avant de mettre en route le traitement. Un remplacement débutant à faibles doses et/ou un traitement concomitant de l'HBP (±-bloquants ou inhibiteurs de la 5±-réductase ou traitement chirurgical) doivent être envisagés chez les patients présentant des symptômes modérés à sévères.

Rien ne permet de penser que le rétablissement de taux physiologiques de testostérone élève le risque de cancer de prostate. Les données actuellement disponibles chez l'homme hypogonadique âgé sont rassurantes et permettent d'affirmer qu'à court et moyen terme le volume prostatique n'augmente pas ou peu, qu'on ne voit pas apparaître de troubles mictionnels et que le PSA augmente peu ou pas [20, 49, 75, 93, 96, 115, 129, 186, 201]. Si le TR et le PSA sont normaux, les biopsies de prostate ne sont pas indispensables avant la mise en route du traitement en raison de la surveillance soigneuse recommandée [107, 143].

En raison d'un recul insuffisant, ces données ne peuvent toutefois être considérées comme définitives. Pour plus de détails, le lecteur se reportera au chapitre « Androgènes et prostate ». b) Risque cardio-vasculaire L'administration de doses supra-physiologiques de testostérone augmenterait le risque athérogène en diminuant les taux d'HDL [94, 178]. A l'inverse, la substitution physiologique en testostérone chez l'homme âgé hypogonadique entraîne une baisse modérée du cholestérol total et des LDL, alors que les HDL ne seraient que peu ou pas modifiées [11, 16, 69, 121, 177, 178, 185, 198, 209, 217]. Ces données sont confirmées par la méta-analyse de Whitsel [225]. On observe d'autre part des modifications dose-dépendantes d'apparence favorable comme l'abaissement des triglycérides [67, 208], de la lipoprotéine A [128], de l'insuline [228], du fibrinogène et de PAI-1 [5, 228]. Toutefois, la voie transdermique en patch ou en gel semble ne pas modifier de façon sensible les paramètres lipidiques et les lipoprotéines [184, 217]. On manque de recul pour affirmer un quelconque bénéfice à l'administration chronique de testostérone dans le but de prévenir et/ou traiter les pathologies vasculaires, mais les données disponibles suggèrent au minimum un effet neutre sur les facteurs de risque.

De nombreuses études sont en faveur d'un effet protecteur de la testostérone contre le risque de maladie coronarienne [74, 75, 89, 223]. L'administration de testostérone augmente le débit coronaire [223] et le temps nécessaire pour observer l'apparition d'un sous-décalage de ST à l'effort [75, 100, 126, 165, 222], améliore la symptomatologie clinique et l'ECG de repos [231]. Les résultats sont d'autant plus nets que la testostérone de départ est basse. De plus, les sujets angineux recevant de la testostérone rapportent une amélioration de leur qualité de vie [75]. Néanmoins, en l'absence d'études à long terme sur les conséquences majeures que sont la mort coronarienne, l'infarctus du myocarde et les accidents cérébro-vasculaires, on ne peut actuellement écarter la possibilité que le traitement par la testostérone chez l'homme âgé puisse augmenter le risque de maladie cardiovasculaire. c) Autres risques1. POLYGLOBULIE

Les hommes ont des taux d'hémoglobine plus élevés que les femmes. Les hommes hypogonadiques ont des taux plus bas que les hommes eugonadiques de même âge. L'anémie modérée observée chez l'homme âgé pourrait être due au déclin de la testostérone [19]. Chez les hommes hypogonadiques jeunes, même en utilisant des doses supra-physiologiques de testostérone, les effets sur l'érythropoïèse sont modestes ou nuls [34]. Chez l'homme âgé recevant une substitution physiologique, les augmentations de l'hémoglobine et de l'hématocrite sont nettement plus marquées et la polyglobulie est un des sérieux effets secondaires potentiels [51, 70, 88, 115, 118, 146, 177, 186, 201]. Dans la plupart des études, l'hématocrite moyen n'augmente que de 2,5 à 5% par rapport aux valeurs de base, mais entre 6 et 25% des patients développent un hématocrite supérieur à la normale [51, 70, 93, 100, 177, 186, 202, 213] (Tableau 2). Les formes injectables comportent un risque plus élevé de polyglobulie [69, 177, 207, 217]. Les méthodes de substitution, notamment transdermiques, procurant des taux de testostérone plus stables entraînent généralement des variations plus faibles [75, 115, 213] qui restent toutefois influencées par le niveau atteint [213].

L'effet peut être positif chez l'homme âgé en participant à la diminution de la fatigue et à l'amélioration de l'énergie. L'augmentation de la viscosité sanguine peut par contre favoriser les accidents de thrombose, IDM ou AVC, notamment chez les obèses, les insuffisants respiratoires et les tabagiques [19]. Un risque cérébrovasculaire accru a été rapporté chez des hommes âgés traités pour hypogonadisme primaire ayant développé des hématocrites >50% [118].

En pratique, lorsque l'hématocrite est >52% à l'état basal, la première question à se poser n'est pas celle de l'opportunité du traitement mais plutôt celle de l'enquête étiologique d'une polyglobulie. Au-delà de 50% d'hématocrite sous traitement, les doses de testostérone doivent être réduites ou la voie d'administration changée (par exemple passage de la voie injectable à la voie transdermique). Au-delà de 52% le traitement doit être arrêté. Ces valeurs doivent encore être diminuées chez les patients très âgés [203] ou à risque cardio-vasculaire élevé où la valeur cible se situe autour de 45% [17]. 2. APNEES DU SOMMEIL Le traitement par testostérone chez un patient présentant des apnées du sommeil non traitées peut aggraver les troubles respiratoires et la désaturation en oxygène du sommeil. Cet effet secondaire est probablement rare car les études du sommeil n'ont pas montré de modification des épisodes d'apnées ou d'hypopnées dans la seule étude de 3 ans qui s'y soit systématiquement intéressée [186].

Il est cependant nécessaire de les rechercher par l'interroga-toire, notamment chez les obèses et les sujets âgés à risque [133]. Le syndrome d'apnées du sommeil doit être traité avant de débuter le traitement, d'autant qu'on a rapporté des guérisons de l'hypogonadisme à la suite de la prise en charge spécifique [170]. Si le sujet ne supporte pas le traitement spécifique ou n'est pas répondeur, la testostérone ne doit pas être débutée. 3. GYNECOMASTIE Une tension mammaire est possible. En raison d'une augmentation proportionnellement plus importante de l'oestradiol chez l'homme âgé, le traitement peut faire apparaître une gynécomastie qui réagit en règle favorablement à une réduction des doses de testostérone ou à l'utilisation d'une forme assurant un taux de substitution moins élevé mais plus uniforme [199]. 4. DECOMPENSATION D'ETATS OEDEMATEUX SEVERES Le traitement androgène peut entraîner une rétention hydrique habituellement modérée. Dans certaines circonstances (défaillance cardiaque congestive, syndrome néphrotique ou cirrhose hépatique) il pourrait cependant déclencher ou aggraver l'oedème.

Chez les patients âgés avec des symptômes ou signes de défaillance cardiaque congestive, les androgènes ne doivent pas être utilisés tant que la défaillance cardiaque n'a pas été traitée. 5. TOXICITE HEPATIQUE En dehors des formes alkylées qui ne sont plus disponibles en Europe, la totalité des androgènes injectables et transdermiques sont dénués de toxicité hépatique. 6. TROUBLES DE LA FERTILITE Le traitement par testostérone tend à réduire le nombre de spermatozoïdes et la taille testiculaire en raison de la baisse des gonadotrophines [52].

Cette action est utilisée pour la contraception hormonale masculine. En conséquence, la testostérone ne doit pas être utilisée chez les hommes souhaitant procréer. Cependant, en l'absence de maladie testiculaire concomitante (comme par exemple une cryptorchidie), un traitement préalable par la testostérone ne compromet pas l'induction secondaire de la spermatogenèse par les gonadotrophines [130].

III. LES DIFFERENTS MODES DE TRAITEMENT

1- Les traitement par testostérone naturelle

On désigne sous ce terme les formulations reconnues comme identiques à la testostérone endogène dans les dosages sanguins. Les méthodes de substitution sont probablement équivalentes si des taux physiologiques de testostérone sont restaurés. Cependant, le choix peut être adapté au terrain, aux préférences du patient et aux effets secondaires qui pourraient être propres à chaque mode de traitement. Aucune des préparations injectables ne reproduit le rythme circadien de production de la testostérone testiculaire. Le traitement qui s'en approche le plus est le gel transdermique, bien que la testostérone orale et buccale puissent aussi se rapprocher d'un rythme circadien avec une adaptation des doses. On ignore si la reproduction du rythme circadien apporte un bénéfice thérapeutique. Les caractéristiques pharmacocinétiques des différentes préparations sont schématisées dans la Figure 2.

Si l'on se limite aux médicaments actuellement disponibles en France (Tableau 3), le traitement qui assure le remplacement le plus physiologique est le gel transdermique, fortement handicapé par son coût et une absence de remboursement par la Sécurité Sociale.

a) Voie orale La testostérone non modifiée est inactive par voie orale car elle est totalement métabolisée par le premier passage hépatique. Il faut saturer les possibilités d'épuration hépatique par des doses considérables ( 200mg/24h), pour voir apparaître un effet clinique [60, 102, 151, 153] et multiplier ces doses par 2 ou 3 pour obtenir une substitution adéquate chez l'homme hypogonadique [102]. Ces doses, évidemment incompatibles avec un traitement, on conduit à concevoir des formes modifiées de testostérone pour conserver l'avantage de la voie orale.

L'undécanoate de testostérone per os et les formes d'administration sublinguale et buccale ont l'avantage d'un arrêt rapide en cas de nécessité, mais l'inconvénient de nécessiter une administration pluriquotidienne rendant plus difficile la compliance au traitement. 1. LES FORMES OBSOLETES OU DANGEREUSES La 17±-méthyltestostérone [168] n'est plus autorisée en France depuis 1988. C'est un androgène de faible puissance [132], mais c'est surtout un médicament dont la toxicité hépatique est démontrée à court et moyen terme par des perturbations des enzymes [47], des ictères cholestatiques [224] et à plus long terme par des tumeurs hépatiques bénignes et malignes [38, 39, 54, 76, 77, 84, 134, 156]. Curieusement, et bien qu'il existe un consensus pour déconseiller son utilisation [26, 130, 132], ce médicament est toujours commercialisé aux Etats-Unis.

Pour des raisons d'analogie structurelle, la fluoxymestérone qui est également un dérivé 17±-alkylé de la testostérone n'est plus commercialisée en France depuis l'année 2000.

La mestérolone, dérivé méthylé de la DHT, ne peut être transformée ni en oestrogènes ni en testostérone [40], et semble donc peu adaptée au traitement substitutif [26]. 2. L'UNDECANOATE DE TESTOSTERONE Très largement utilisé depuis de nombreuses années, sauf aux Etats-Unis, l'undécanoate de testostérone est estérifié en position 17 par une longue chaîne d'acides gras et conditionné avec un excipient d'acide oléique (Pantestone®-Organon SA). Cette particularité lui permet d'être absorbé par voie lymphatique vers le canal thoracique et d'éviter ainsi le premier passage hépatique [95, 97, 174]. La prise du médicament à jeun est de ce fait d'efficacité médiocre et l'on doit conseiller l'ingestion au cours d'un repas [12, 81]. Dans la circulation, les esters sont hydrolysés par des estérases qui libérent la testostérone. La sécurité d'emploi est attestée sur le long terme et il n'y a pas de toxicité hépatique [32, 86, 132, 180].

Après ingestion d'une capsule à 40mg (soit 25mg de testostérone), la courbe de concentration sérique marque un pic maximal 4 à 5 heures plus tard [153, 173], mais avec de fortes variations, aussi bien inter-individuelles qu'intra-individuelles [46, 53, 219]. Chez le patient hypogonadique, le taux basal n'est dépassé que 2 heures avant et 1 heure après le pic maximal [173]. Le traitement substitutif nécessite donc des doses fortes (80 à 240 mg/j) et 2 ou 3 prises quotidiennes sans pour autant permettre de maintenir en permanence les taux sériques de testostérone à l'intérieur de la fourchette des valeurs normales ni de rétablir un rythme circadien. Les taux de DHT sont modérément augmentés [62]. En raison du phénomène de seuil, l'effet sur la sexualité a pu être jugé favorable dans un essai clinique randomisé en double aveugle avec cross-over en dépit d'une augmentation minime de la testostérone sérique sans modification des gonadotrophines [180]. Le risque de couverture insuffisante lorsque l'hypogonadisme est très profond doit donc être connu. Afin d'améliorer l'efficacité biologique et la durée de stockage à température ambiante, l'acide oléique a été remplacé par de l'huile de castor dans une nouvelle formulation encore non disponible en France (Testocaps®)[12]. 3. LA VOIE SUBLINGUALE ET BUCCALE L'absorption par la muqueuse de la cavité buccale, drainée par le système cave supérieur, permet d'éviter le premier passage hépatique.

La testostérone incorporée dans l'hydroxypropyl--cyclodextrine est rapidement absorbée par voie sublinguale [160] et entraîne un pic sérique très précoce qui ne dure qu'environ 2 heures [169, 190, 211, 214]. Malgré cette pharmacocinétique défavorable, l'administration de 5mg 3 fois par jour pendant 6 mois chez l'homme hypogonadique a permis une amélioration de la fonction sexuelle et de l'humeur [169, 214], une augmentation de la masse maigre et de la force musculaire et une diminution des marqueurs de résorption osseuse sans toutefois modifier la densité minérale osseuse [214]. Malgré ces résultats, cette préparation ne semble pas adaptée à la substitution androgène [214].

La voie buccale est différente de la voie sublinguale car la muqueuse est moins perméable et donc potentiellement plus adaptée aux préparations à libération progressive. Dans un essai de tablette buccale adhésive à la dose de 10mg de testostérone, le pic obtenu en 30 minutes normalisait le taux sérique dans la partie basse de la fourchette normale avec retour au taux basal en 4-6 heures, ce qui a permis néanmoins l'amélioration de la fonction sexuelle dans une petite série de patients hypogonadiques [68]. Une tablette buccale à 30mg récemment commercialisée aux Etats-Unis se gélifie après application sur la gencive et adhère jusqu'à 16 heures à la muqueuse (Striant®-Columbia Laboratories Inc.). Elle doit être renouvelée 2 fois par jour. Le pic sérique obtenu 8 à 9 heures après application permettrait de reproduire le rythme circadien [13] et de maintenir des taux sériques stables et physiologiques [216]. Dans un essai comparatif à court terme, une tablette buccale à 30 mg 2 fois par jour paraissait assurer un taux physiologique moyen plus élevé et permanent qu'une application quotidienne d'un patch non scrotal [116]. La validité de la substitution est confirmée dans un essai multicentrique ouvert récemment publié [218]. L'application d'une tablette à 30 mg à 8h00 et 20h00 pendant 12 semaines permet d'obtenir des taux physiologiques stables de testostérone totale et libre, de DHT et d'oestradiol avec une baisse des gonadotrophines. Les effets secondaires sont rares, avec 2,4% d'arrêt de traitement pour intolérance locale. b) Préparations injectables à libération prolongée Alors que la 1/2 vie de la testostérone non modifiée n'est que de 10 minutes [130], l'hormone estérifiée en position 17 et administrée par voie intramusculaire est libérée progressivement dans la circulation générale [105] où elle est rapidement convertie en testostérone naturelle [82]. La 1/2 vie de résorption augmente avec la longueur de la chaîne d'estérification [140] (Tableau 4). L'énanthate et le cypionate de testostérone, esters -hydroxylés cliniquement équivalents, sont les produits injectables les plus utilisés [132, 147, 183].

1. PREPARATIONS A DUREE D'ACTION MOYENNE PAR VOIE INTRAMUSCULAIRE a.Propionate de testostérone

C'est une formulation à courte durée d'action. L'injection entraîne un pic maximal rapide (14e heure), habituellement supra-physiologique, avec une décroissance rapide pour atteindre des taux infra-physiologiques dès la 57e heure [26, 152]. La nécessité d'injections de 25-50mg 3 fois par semaine le rend inadapté à la substitution chez l'homme hypogonadique [132]. b.Enanthate et cypionate de testostérone (Androtardyl®-Schering SA)

Ces esters hydrophobes sont contenus dans un excipient huileux (huile de sésame pour l'énanthate et huile de graine de coton pour le cypionate). L'utilisation du cypionate n'apporte pas d'avantage par rapport à l'énanthate [147]. Les études de simulation pharmacocinétique [26] recoupent les données observées dans un contexte de contraception masculine [8, 230] ou de traitement substitutif de l'hypogonadisme [183] et amènent à conseiller des doses d'énanthate de testostérone de 200mg toutes les 2 semaines ou de 300mg toutes les 3 semaines. Le pic sérique maximal modérément supra-physiologique est atteint dès la 10e heure [152] puis s'abaisse graduellement en 2 semaines à des taux situés dans la partie basse de la fourchette de normalité avant l'injection suivante [181, 183, 188]. Un remplacement physiologique avec moins de fluctuations de la testostérone peut être assuré chez l'homme hypogonadique par une injection hebdomadaire de 100 mg d'énanthate [29, 35, 183, 188], avec l'astreinte des injections fréquentes. L'espoir de pouvoir espacer les injections au-delà de 3 semaines en utilisant des doses plus élevées est vain et potentiellement nocif : aux taux très fortement supra-physiologiques qui suivent immédiatement l'injection et favorisent la polyglobulie et la gynécomastie succèdent alors des taux nettement infra-physiologiques dès la 3e semaine [183]. Ces grandes variations, responsables d'effets bipolaires marqués par des fluctuations du désir et de la fonction sexuelle, de l'énergie et de l'humeur, sont connus sous le nom « d'effet montagne russe » [188]. Il convient alors de rapprocher les injections et de réduire les doses en se guidant sur le taux de testostérone qui doit être très légèrement supérieur à la limite inférieure de la normale juste avant l'injection suivante [132]. Afin de ne pas trop rapprocher les injections, on peut dans certains cas réduire la dose en gardant le même rythme d'une injection toutes les deux semaines et en assurant un complément par undécanoate de testostérone à dose minorée par voie orale la deuxième semaine.

La substitution partielle à doses infra-physiologiques, 50 à 100 mg d'énanthate de testostérone toutes les 2 semaines, peut quand même entraîner des effets anaboliques [86, 211, 214] et améliorer la libido, l'énergie et la sensation de bien être [73]. Elle est envisagée par certains auteurs :

- lorsqu'il existe une symptomatologie prostatique chez un homme âgé [1]

- lorsque l'hypogonadisme est très profond et ancien, pour permettre une approche plus graduelle du traitement à dose habituelle avec les conséquences corporelles et comportementales qui en découlent [130]

Ces esters de testostérone sont peu coûteux et sûrs, mais ont l'inconvénient de ne pas reproduire le rythme circadien [10, 29], de nécessiter des injections périodiques parfois douloureuses, enfin d'aboutir à des taux supra-physiologiques périodiques qui peuvent entraîner polyglobulie, tension mammaire et gynécomastie et, chez les hommes plus jeunes, une infertilité par suppression de la production de LH et de FSH [31] ; leur effet psychosexuel n'est par contre pas à redouter [232]. 2. PREPARATIONS A LONGUE DUREE D'ACTION Le but de ces produits est d'obtenir des taux physiologiques stables avec un rythme d'injection plus espacé. Ils ont l'inconvénient de ne pas permettre un arrêt rapide et/ou aisé en cas d'effet secondaire. De ce fait, ils ne sont pas recommandés pour le traitement substitutif de l'homme âgé [195], au moins en initiation de traitement. Aucune de ces préparations n'est disponible en France. a.Bucyclate de testostérone

Ce produit testé chez l'homme hypogonadique [24] et en contraception masculine [22] permet des taux physiologiques stables dénués de pic supra-physiologique initial et maintenus jusqu'à 16 semaines, mais n'a pas fait l'objet d'un développement commercial. b.Undécanoate de testostérone

L'ester est inclus dans de l'huile de graine de thé lui conférant une libération très lente. Le produit a été développé et commercialisé en Chine et a été approuvé pour l'utilisation clinique en Europe. L'injection de 1000mg d'undécanoate de testostérone chez l'homme hypogonadique a permis d'atteindre un pic la première ou la deuxième semaine, à des taux légèrement supra-physiologiques [236] ou physiologiques [21], puis de maintenir des taux normaux jusqu'à 9 semaines dans les deux essais [21, 236]. Cependant, cette formulation n'autorise qu'une faible concentration de testostérone (125mg/ml soit 8ml pour une injection de 1000mg). Le remplacement de l'huile de graine de thé par l'huile de castor a permis de doubler la concentration de testostérone, donc de réduire le volume injecté de moitié, mais aussi d'améliorer le profil pharmacocinétique. L'injection de 1000mg à intervalles croissants pour atteindre un rythme stable d'une injection toutes les 12 semaines a permis de maintenir des taux physiologiques chez l'homme hypogonadique [21, 150]. Cette formulation est sûrement appelée à une large utilisation future [219]. Pour certains, elle pourrait être également utile en début de traitement lorsqu'on envisage un substitution par implants [46]. c.Microsphères et microcapsules de testostérone

La testostérone peut être incluse dans des microsphères ou des microcapsules biodégradables injectables respectivement par voie intra-musculaire ou sous-cutanée. Avec les microcapsules, le pic précoce est trop marqué mais des taux normaux assez constants sont ensuite maintenus jusqu'à 10 à 11 semaines avec les deux formulations [3, 36, 44]. d.Implants de testostérone

Les implants sous-cutanés de 100mg et 200mg sont largement utilisés en Europe [91, 92]. Aux Etats-Unis ceux de 75mg, seuls disponibles, sont peu utilisés [130]. Les implants ont un profil pharmacocinétique favorable [91, 101] avec pour celui de 200mg une demi-vie d'absorption de 2,5 mois libérant quotidiennement 1,3mg de testostérone. L'implantation sous-cutanée est réalisée sous anesthésie locale en utilisant un trocart introduit stérilement au travers d'une petite incision cutanée de la partie inférieure de l'abdomen [91, 92, 101]. La dose standard chez l'homme hypogonadique est de 800mg (600-1200mg) tous les 6 mois [91], nécessitant 4 implants à 200mg. Les taux de testostérone sérique restent stables et physiologiques pour une durée de 4 à 6 mois, sans s'accompagner de taux élevés de DHT, ce qui est souhaitable pour le traitement des hommes hypogonadiques âgés.

Les complications sont dominées par un risque d'expulsion de 8 à 11% et 0,6 à 4% d'infections [92, 112], pourcentages nettement réduits par l'expérience de l'opérateur [219]. Le recul est important puisque les implants sous-cutanés sont utilisés depuis près de 60 ans [65, 206]. Le taux de continuation, jugé sur une période de 13 ans, est supérieur à 90% [92]. Matsumoto [130] considère que la répétition des procédures et la multiplicité des implants avec risque d'expulsion rend cette formulation peu adaptée au traitement de l'homme hypogonadique. En tous cas, il semble logique la réserver aux patients chez qui un traitement androgène de plus courte durée d'action a montré son efficacité et sa tolérance [26]. c) Voie transdermique La peau absorbe facilement les stéroïdes. C'est donc une voie d'administration efficace de la testostérone par des systèmes de patches qui produisent des taux physiologiques et miment les variations circadiennes et des préparations sous forme de gel hydro-alcoolique qui déterminent des taux physiologiques stables. Cette voie est efficace chez l'homme hypogonadique [4, 132], mais s'avère la plus coûteuse et pose le problème d'un éventuel transfert par contact à la femme et à l'enfant et enfin d'une pollution environnementale par des agents hormonaux. L'intolérance cutanée liée aux solvants ou aux agents promoteurs de pénétration cutanée peut dans certains cas en limiter l'utilisation. Le traitement peut être arrêté rapidement si des effets adverses apparaissaient chez l'homme âgé. 1. LES PATCHES Par comparaison avec les formes injectables, les patches stimulent moins l'érythropoïèse et inhibent moins la sécrétion des gonadotrophines [69]. a.Patch scrotal (Testoderm®- Alza, Palo Alto, CA)

La peau scrotale fut la première utilisée dans les années 90 car elle possède une capacité d'absorption qui est environ 40 fois celle de l'avant bras [78], ce qui dispense d'utiliser des promoteurs d'absorption. Les patches scrotaux sont disponibles en 2 tailles : 60cm2, renfermant 15mg de testostérone et délivrant 6mg en 24 heures ; 40cm2 renfermant 10 mg de testostérone et délivrant 4mg en 24 heures. Un nouveau patch est appliqué chaque matin sur un scrotum propre et sec, de préférence rasé [58, 79]. En raison de la faible adhérence à la peau scrotale, de minces bandes adhésives ont été ajoutées au dispositif initial. Des démangeaisons sont possibles.

Le patch scrotal permet un traitement efficace de l'hypogonadisme masculin [14, 58, 79, 80, 117]. Il maintient des taux physiologiques de testostérone qui miment les variations circadiennes sans pic supra-physiologique [15] et améliore les manifestations cliniques du déficit androgénique [25, 186, 187]. L'oestradiol est maintenu à un niveau stable, mais la DHT atteint des niveaux légèrement supra-physiologiques en raison de l'activité 5±-réductase élevée dans la peau scrotale. On n'a pas constaté d'augmentation des maladies prostatiques dans de petites études contrôlées à court terme chez des hommes âgés [25, 186, 187]. Le ratio HDL/cholestérol total n'est pas changé significativement par le traitement [58]. b.Patches corporels

Deux patches à appliquer sur la peau non scrotale étaient disponibles aux Etats-Unis. Un seul reste commercialisé. A l'inverse de ce qu'on observe avec les patches scrotaux, la DHT reste normale [9, 64, 138]. o Patch à pénétration renforcée (Androderm®-Watson, Corona, CA) Ce patch possède un réservoir central renfermant la testostérone et les promoteurs de pénétration cutanée contenus dans un gel hydro-alcoolique, entouré d'une zone adhésive [137, 138]. Deux tailles sont disponibles : 37cm2 renfermant 12,2mg de testostérone et délivrant 2,5mg en 24 heures; 44cm2 renfermant 24,3mg de testostérone et délivrant 5mg en 24 heures. Un nouveau patch est appliqué chaque jour entre 20h00 et 24h00 sur une zone cutanée propre et sèche, sans enduit huileux, au niveau du dos, de l'abdomen, des bras ou des cuisses en évitant les zones de proéminence osseuse susceptibles d'appui prolongé (région deltoïde, grand trochanter, ischion...). Les sites d'application doivent être changés tous les 7 jours.

L'application à long terme vers 22 heures chez les hommes hypogonadiques maintient les taux de testostérone dans les zones physiologiques avec une variation circadienne normale et améliore les manifestations cliniques du déficit androgénique [9, 69, 114, 115]. Un patch à 5mg assure des valeurs de testostérone sérique dans la partie basse ou moyenne de la fourchette normale [41, 58, 79, 137, 138], un patch à 5mg et un autre de 2,5mg maintiennent des valeurs dans la partie moyenne ou haute de la fourchette [41]. L'oestradiol reste également dans des limites normales.

En raison du promoteur de pénétration cutanée et de la nature occlusive du système, une irritation cutanée, souvent réduite à une rougeur minime mais qui a pu atteindre le stade de brûlure, survient chez au moins 30% des patients [9, 27, 103, 158], conduisant la majorité d'entre eux à arrêter le traitement [103, 158]. L'application préalable d'une crème corticoïde diminue l'incidence et la sévérité de l'irritation cutanée [227], mais les effets sur la pharmacocinétique de la testostérone sont inconnus. o Patch sans agent promoteur de pénétration cutanée (Testoderm TTS®-Alza, Palo Alto, CA) Ce patch de 60cm2 délivrant 5mg de testostérone en 24 heures permettait la substitution androgénique de l'homme hypogonadique [179, 234, 235]. Un ou deux patches quotidiens étaient nécessaires [179]. En raison de l'absence de promoteur de pénétration cutanée et d'une adhérence plus lâche, il déterminait moins d'irritation cutanée [104]. Il n'est plus commercialisé. 2. LES GELS DE TESTOSTERONE Un gel hydroalcoolique de testostérone à 1% est disponible pour le remplacement androgène chez l'homme hypogonadique [197, 212, 217, 221]. Il doit être appliqué quotidiennement le matin sur la peau propre et sèche des épaules et des bras et/ou de l'abdomen et des flancs. Il sèche en moins de 5 minutes sans laisser de trace visible sur la peau. Après absorption par la peau et saturation du « réservoir cutané » [45], la testostérone diffuse dans la circulation générale à des taux relativement constants au cours du nycthémère.

L'Androgel®- Laboratoires Besins International est présenté en sachets de deux tailles qui déli-vrent 25mg (sachet de 2,5g) ou 50mg (sachet de 5g) de testostérone, permettant une certaine flexibilité de dose. La dose quotidienne varie entre 5 et 10g et 9-14% de la testostérone appliquée est biodisponible. Les taux de testostérone sérique sont normalisés dans l'heure qui suit et se stabilisent au bout de 48-72 heures ; ils retombent aux taux de départ 4 jours après l'arrêt de l'application [212]. Il existe une relation effet-dose mise en évidence dans une étude randomisée contrôlée menée chez 227 hommes hypogonadiques [197] : au 90e jour de traitement quotidien, les taux sériques moyens de testostérone étaient dans la partie moyenne de la fourchette de normalité avec 5g et dans la partie haute avec 10g. On constate une augmentation de l'oestradiol sérique dans les valeurs physiologiques moyennes et une augmentation légèrement supraphysiologique de la DHT alors que les gonadotrophines sont diminuées [213]. L'application de la même dose répartie sur 4 sites n'a pas modifié de façon statistiquement significative le résultat biologique chez 9 hommes hypogonadiques [212]. L'application quotidienne chez l'homme hypogonadique améliore les manifestations cliniques du déficit androgène, notamment la libido et l'humeur après 30 jours de traitement, la masse musculaire et la force après 90-180 jours [217]. A 6 mois de traitement, on a rapporté une diminution des marqueurs de la résorption osseuse avec une augmentation des marqueurs de formation osseuse et une légère augmentation de la densité osseuse [221]. Ces résultats favorables se maintiennent à 42 mois de traitement [213]. L'alcool peut entraîner chez moins de 5% des patients une irritation cutanée minime comparée aux patches [149, 197].

Un autre gel hydroalcoolique à 1%, présenté en tubes de 5g ou 10g est commercialisé aux Etats-Unis (Testim®- Auxilium Pharmaceuticals) et sera bientôt disponible en France. Il entraîne lui aussi une normalisation dose-dépendante de la testostérone sérique chez les hommes hypogonadiques après 90 jours d'application dans des essais randomisés contrôlés [135, 189]. A dose équivalente, le taux de testostérone sérique et la biodisponibilité seraient supérieurs à ceux obtenus avec l'Androgel® [127]. D'autres gels sont en cours de développement [162].

Si les avantages des gels sur les injectables ou les patches sont assez évidents, ils soulèvent le problème d'un éventuel transfert de testostérone aux femmes, notamment enceintes, et aux enfants pré-pubères. On connaît la réalité de ces transferts hormonaux après application cutanée [66, 171] et la quasi-irréversibilité des conséquences. Des précautions sont donc indispensables pour éviter ce transfert potentiel : lavage soigneux des mains à l'eau et au savon après application, linge de toilette individuel, couverture des sites d'application par un vêtement, la douche destinée à enlever les résidus de testostérone à la surface de la peau est autorisée 5 à 6 heures plus tard. Une étude réalisée avec un gel hydroalcoolique à 2,5% de testostérone en développement, sans remettre totalement en question ces consignes de sécurité, relativise le danger de transfert de testostérone par contact cutané [162, 163]. Le lavage réalisé 10 minutes après application diminuait de façon considérable la quantité de testostérone récupérable sur la peau sans modifier le profil pharmacocinétique et, après séchage du solvant alcoolique suivi ou non d'un lavage, le contact cutané appuyé ne modifiait pas le taux de testostérone sérique de sujets dont la sécrétion endogène de testostérone avait été supprimée par une injection de noréthistérone [163]. Cette étude tend donc à démontrer que la testostérone ne peut plus être absorbée après évaporation de l'alcool et que le lavage peut être réalisé sans modifier le résultat dix minutes après l'application, mais ces données demandent à être validés avec les gels du commerce.

Si les gels de testostérone représentent incontestablement un traitement efficace, sûr et bien accepté, leur coût élevé limite actuellement leur utilisation.

2- Le traitement par DHT est-il une alternative ?

L'androstanolone est commercialisée en Europe sous forme de gel hydroalcoolique en tube (Andractim®- Laboratoires Besins International) et a été testé comme traitement de l'homme hypogonadique jeune [63, 171] et âgé [63, 121, 125, 215]. Une application quotidienne de 5 à 10g de gel, soit 125 à 250mg de DHT, assure des taux plasmatiques stables. Ses effets sont controversés. L'idée, pour l'instant dépourvue de preuves, est que la DHT pourrait supprimer la sécrétion endogène de gonadotrophines et de testostérone et abaisser ainsi les concentrations intraprostatiques de testostérone et de DHT et bien sûr d'oestradiol puisque les gonadotrophines sont inhibées et que la DHT n'est pas aromatisable [196]. Ce dernier point pourrait éviter l'apparition ou l'aggravation d'une gynécomastie. En pratique, on a constaté une amélioration de la dysfonction sexuelle, mais un effet minime sur la masse musculaire et la force [63, 125]. On peut également craindre que le déficit en oestradiol chez l'homme hypogonadique âgé traité par DHT ait des effets négatifs sur la densité osseuse, la masse grasse et les lipides, et la cognition [220]. Le transfert cutané interindividuel est possible et les précautions à prendre sont les mêmes qu'avec le gel de testostérone. Les mérites relatifs de la testostérone et de la DHT pour la supplémentation chez le sujet âgé hypogonadique restent à clarifier.

3- Traitement par les gonadotrophines

Les gonadotrophines ne peuvent être efficaces que dans l'hypogonadisme hypogonadotrophique. L'hCG est surtout utilisée dans les formes péripubertaires et les pubertés retardées, à la dose initiale de 1000 à 2000 IU IM deux à trois fois par semaine [50]. La réponse clinique est surveillée et la testostérone dosée tous les 2 ou 3 mois pour ajuster les doses [1]. L'augmentation des doses peut réduire la stimulation testiculaire par désensibilisation du récepteur de la LH/hCG. La croissance testiculaire est stimulée et les taux de testostérone assez stables [85]. La sécrétion d'oestradiol est également accrue, avec l'inconvénient possible d'une gynécomastie. La fréquence des injections limite son utilisation sur le long terme. Dans le cadre du DALA, ce traitement n'est envisageable que chez l'homme souhaitant conserver une spermatogenèse pour procréer. Deux études du même groupe australien ont cependant utilisé la gonadotrophine recombinante (r-hCG) à la dose de 5000 UI S/C 2 fois par semaine pendant 3 mois. La première [124] démontrait l'effet favorable sur les taux hormonaux et la composition corporelle, mais sans effet sur la force ni le statut fonctionnel. La seconde [123] montrait des effets favorables sur les facteurs de risque lipidiques et l'absence d'altération de la fonction endothéliale, mais était sans effet sur la sensibilité à l'insuline. L'apparition de formes retard pourrait apporter une solution élégante au traitement des hypogonadismes hypogonadotrophiques.

4- Autres formes de traitement (SARMs)

L'action androgène sur un tissu spécifique dépend des interactions entre le récepteur des androgènes et les protéines coactivatrices et corépresseurs présentes dans ce tissu (pour plus de détails, se reporter au chapitre « Physiologie des androgènes chez l'homme adulte »). Ainsi peut-on chercher à développer des molécules qui auraient une action stimulante sur certains tissus et une action neutre ou inhibitrice sur d'autres. Ces molécules d'action hormonale différentielle sont appelées modulateurs sélectifs des récepteurs (SMRs).

Des modulateurs sélectifs du récepteur aux oestrogènes (SERMs) ont été développés pour l'utilisation clinique chez la femme ménopausée, comme le tamoxifène, le raloxifène et la tibolone [56, 113, 139]. Le tamoxifène et le raloxifène ont des actions partiellement agonistes et antagonistes [106, 176]. La tibolone prévient la perte osseuse et soulage les troubles climatériques mais ne stimule ni l'endomètre ni les seins. Analogues à ce principe, des modulateurs sélectifs du récepteur aux androgènes (SARMs) sont en développement [141]. Le terme SARM fut introduit en 1999 pour des molécules présentant une sélectivité tissulaire [148]. Pour Elbers, il devrait être réservé aux androgènes présentant une action partiellement agoniste/antagoniste comme le classique SERM raloxifène [72].

Un SARM idéal devrait avoir tous les effets bénéfique de la testostérone sur le muscle , l'os, la fonction sexuelle, l'humeur, les capacités cognitives et le système cardio-vasculaire sans aucun des effets nuisibles sur la prostate et le système cardio-vasculaire [148]. Il devrait donc être aromatisable en oestradiol, pour ne pas induire un déficit relatif en oestradiol comme le fait un traitement par la DHT, mais ne pas pouvoir subir la 5±-réduction. Dans le cadre de l'hypogonadisme, où la sécrétion de testostérone est réduite, il serait également souhaitable qu'il n'inhibe pas la sécrétion des gonadotrophines. a) 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone ou MENT Dès les années 1960 on signalait l'activité androgène très marquée de ce composé qui n'agit que comme agoniste avec spécificité tissulaire [191]. Il est aromatisable [122], exerce son activité dans le muscle et l'os mais ne subit pas la 5±-réduction [7, 57, 192] et ne se lie pas à la SHBG [120]. Dans les études animales, il est environ dix fois plus puissant que la testostérone pour supprimer les taux de gonadotrophines et augmenter la taille des muscles, mais seulement deux fois plus actif que la testostérone pour stimuler la croissance prostatique [57, 119].

Les données chez l'homme sont encore peu nombreuses. MENT est développé sous forme d'implants qui diminuent la LH et la testostérone sérique avec un effet dose-dépendant permettant un retour aux valeurs basales après ablation des implants [154]. Chez l'homme jeune, l'efficacité contraceptive est satisfaisante lorsque le nombre d'implants est adéquat avec des effets secondaires très modérés [210]. Chez l'homme hypogonadique une étude préliminaire a suggéré que MENT pouvait maintenir la libido et la fonction sexuelle de façon équivalente au traitement injectable par énanthate de testostérone [6]. La sélectivité tissulaire comportant peu d'effets sur la prostate semble confirmée par une étude récente rapportant les effets de 1 à 2 implants de MENT pendant 24 semaines chez l'homme hypogonadique antérieurement traité par injections d'énanthate de testostérone [7] : on observe une diminution du volume de la prostate et une augmentation de la masse musculaire. Les effets sur la densité minérale osseuse varient suivant les sites (colonne lombaire et hanche) et la dose. D'autres données sur le plus long terme sont évidemment nécessaires pour juger des effets cliniques et de l'efficacité du MENT. b) Androgènes non stéroïdiens avec sélectivité tissulaire Ce sont des molécules non stéroïdiennes sélectives pour le RA mais qui ne sont pas transformées par l'aromatase ou la 5±-réductase [90, 148]. Elles ont des effets anaboliques sélectifs puissants, notamment sur le muscle et parfois l'os [166], mais peu ou pas d'effet sur la prostate [90, 233]. On ne dispose pas de données chez l'homme pour ces molécules en développement [71, 83, 90, 109, 110, 159]. Certaines de ces molécules peuvent inhiber la synthèse et la libération des gonadotrophines et donc supprimer la synthèse endogène de testostérone ; elles pourraient donc en théorie aboutir à un déficit relatif en oestrogènes.

IV. SURVEILLANCE DU TRAITEMENT

La surveillance des hommes recevant de la testostérone exogène est essentielle et constitue une responsabilité sérieuse du médecin prescripteur. La supplémentation androgène est habituellement à vie, mais le recul dans les études thérapeutiques de qualité n'excède pas 4 ans. En conséquence, la surveillance est également un engagement à vie. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à ce que survienne l'une des situations de contre-indication ou de non indication [45].

1- Bilan de départ

Il doit comprendre, en plus de l'évaluation des symptômes, un examen clinique général et mammaire ainsi qu'un toucher rectal pour examen prostatique.

Sur le plan biologique, la NFS comportant l'hématocrite, le dosage du PSA et un bilan lipidique sont indispensables. La nécessité d'un bilan hépatique est controversée. Les androgènes utilisables en Europe sont dénués de toxicité hépatique. Cependant, les notices d'informations incluent toutes des mises en garde sur les risques hépatiques potentiels. Le bilan de départ reste donc nécessaire et la prudence nécessaire en cas de

maladie hépatique [143, 219].

Il est important d'insister sur la nécessité impérative d'un examen prostatique non suspect et d'un PSA normal avant de débuter le traitement. Les taux de PSA de certains hommes hypogonadiques peuvent être plus bas que ceux des eugonadiques et ne pas traduire la présence d'un cancer pourtant présent [144]. Un avis urologique est indispensable au moindre doute, en particulier devant un PSA « limite » ou des antécédents familiaux de cancer de prostate.

2- Surveillance ultérieure

La surveillance sera répétée à 3, 6 et 12 mois après le début du traitement [45]. Un essai de substitution hormonale doit durer au moins 6 mois, durée nécessaire pour différencier les bénéfices réels du traitement de l'effet placebo [199]. En l'absence d'effet adverse et chez un patient bien équilibré, une surveillance annuelle ultérieure est suffisante [1, 131, 194].

La plupart des effets psychiques et comportementaux sont perceptibles dès les premières semaines, alors que les effets anaboliques sur le muscle ou l'os surviennent au cours des mois et années suivant la mise en route du traitement. a) Surveillance clinique1. IMPREGNATION ANDROGENE

En pratique clinique, on peut juger de l'adéquation du remplacement androgène par les effets sur le sentiment général de bien-être, sur l'humeur, l'intérêt et l'activité sexuels [132]. L'étude de Kelleher [111] montre qu'il existe pour chaque individu traité une valeur limite de testostérone sérique assez reproductible au dessous de laquelle les symptômes réapparaissent. Nous savons que les troubles sexuels et les troubles de l'énergie, au sens large du terme, sont au premier plan des motifs de plainte [111, 229]. L'absence d'amélioration des symptômes ou signes ayant motivé le traitement dans les 6 à 12 mois doit conduire à une réévaluation remettant en cause la responsabilité du DALA et la poursuite du traitement. Il n'est cependant pas rare que, malgré la persistance d'une dysérection ayant motivé la consultation initiale, le patient ayant ressenti l'amélioration notable de son énergie et de son état de bien-être demande la poursuite du traitement. 2. SURVEILLANCE DES ORGANES « SENSIBLES » : PROSTATE, SEINS

Même si la relation de cause à effet apparaît peu argumentée, les hommes chez qui un prostatisme symptomatique se développe doivent être réévalués avant de continuer le traitement. Le toucher rectal à la recherche d'une induration et l'examen mammaire sont indispensables à chaque contrôle. L'échographie endorectale n'est d'aucune utilité en dehors des essais cliniques contrôlés. 3. EXAMEN DE TOLERANCE GENERALE AU TRAITEMENT

Il comporte la prise de poids, la recherche d'oedèmes périphériques et la prise de la tension artérielle. Un gain de poids minime à modéré est fréquent en raison des actions anaboliques et de la rétention hydrosodée. La qualité du sommeil doit être appréciée, les apnées recherchées ainsi que les modifications de l'humeur. b) Surveillance biologique1. HEMATOCRITE

Chez l'homme hypogonadique, la substitution stimule l'érythropoïèse et augmente l'hématocrite du niveau féminin au niveau masculin [175]. L'hématocrite doit être contrôlé sous traitement tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans s'il est stable et normal [1, 45, 87]. Les sujets dont l'hémoglobine est haute avant traitement doivent être surveillés très attentivement. Le taux au dessus duquel le traitement doit être arrêté ou la dose réduite varie suivant les auteurs entre 50% [1] et 55% [195, 213]. En pratique, au-delà de 50% les doses de testostérone doivent être réduites ou la voie d'administration changée, par exemple passage de la voie injectable à la voie transdermique qui procure des taux plus physiologiques et stables [69]. Au-delà de 52% le traitement doit être arrêté. Ces valeurs doivent encore être diminuées chez les patients très âgés [203] ou à risque cardio-vasculaire élevé où la valeur cible se situe autour de 45% [17]. 2. PSA

La surveillance du PSA est indispensable car il reste possible qu'un cancer méconnu se manifeste durant le remplacement hormonal [59, 96]. Les critères de taux et de cinétique restent ceux utilisés de façon habituelle. Plusieurs cas de figure envisageables doivent conduire à l'avis urologique et aux biopsies prostatiques : a.La valeur du PSA est anormale Le traitement doit être arrêté et un bilan urologique déclenché. b.La cinétique du PSA est anormale Le taux de PSA peut augmenter légèrement après le début du traitement [23, 55, 136, 193]. Ceux qui augmentent de façon exagérée doivent faire rechercher un cancer de prostate méconnu révélé par le traitement [59]. La cinétique habituelle ne doit pas dépasser 0,75 ng/ml/an sur deux ans [48]. Bhasin [33] conseille la consultation urologique en vue de pratiquer des biopsies si le PSA augmente de plus de 1 ng/ml dans les 6 premiers mois de traitement ou de plus de 0,4 ng/ml/an ultérieurement. Ces recommandations n'ont pas été validées par d'autres investigateurs. c .Cas des patients sous inhibiteur de la 5±-réductase

Le taux de PSA sous traitement par cette classe de médicament est divisé par deux. Le bilan urologique doit être déclenché lorsque les taux calculés atteignent la limite supérieure des valeurs normales ou lorsque la cinétique dépasse les critères énoncés. 2. LE DOSAGE DE TESTOSTERONE EST-IL UTILE ?

Pour Matsumoto [130], le dosage de testostérone n'est utile que si la réponse clinique à l'androgénothérapie n'est pas adéquate ou s'éteint à la fin de l'intervalle séparant les injections. Il y a un fort consensus pour considérer que si les signes cliniques d'imprégnation androgénique sont satisfaisants la vérification de la testostérone devient inutile après la période d'adaptation de dose. Le schéma de surveillance doit être adapté à chaque type d'androgène : a.Injectables type énanthate de testostérone La testostérone doit être mesurée à mi-chemin des injections pour s'assurer que la valeur est proche du milieu des valeurs normales [1]. Lorsque l'effet « montagne russe » est prononcé, l'espacement des injections peut être guidé par le dosage de la testostérone résiduelle avant l'injection suivante. b.Undécanoate de testostérone par voie orale La cinétique de l'absorption intestinale et du passage par voie lymphatique donne lieu à des fluctuations de la testostérone plasmatique au cours de la journée ce qui rend difficile l'utilisation des dosages de testostérone pour adapter la posologie. c.Patches Le premier contrôle matinal doit être effectué après 3 à 4 semaines d'utilisation quotidienne. Pour le patch corporel, le dosage doit être effectué 8 à 10h après l'application le soir précédent [130]. Pour le patch scrotal, le dosage doit avoir lieu 2-4h après application [130]. d.Gel transdermique L'état d'équilibre est atteint dès le 2e jour et se maintient au long cours. Le moment de la mesure n'est habituellement pas critique [1]. En pratique, on mesure le taux matinal après 2 semaines d'utilisation [130]. 3. BILAN LIPIDIQUE

Un profil lipidique initial doit être pratiqué et surveillé après 6 à 12 mois de traitement puis tous les ans [1].

V. CONCLUSIONS

Il ne fait aucun doute que les androgènes doivent être prescrits à tout homme hypogonadique jeune car les effets bénéfiques à court et long terme sont constamment spectaculaires. Il en va différemment chez l'homme âgé. La chute de la testostérone liée à l'âge est un phénomène physiologique qui n'appelle un traitement que dans la mesure où il est constant et prononcé et détermine des symptômes et/ou signes altérant la qualité de vie. Les antécédents de cancer de prostate ou du sein constituent des contre-indications formelles au traitement androgène. Les pathologies intercurrentes responsables d'une chute temporaire des androgènes circulants doivent avoir été éliminées ou traitées. Les études contrôlées sur le traitement substitutif dans le cadre du déficit androgène lié à l'âge, peu nombreuses et ne dépassant pas quatre années en durée, suggèrent une amélioration de la sensation de bien-être et d'énergie, de la libido et de la force musculaire, avec une augmentation de la masse maigre et une diminution modérée de la masse grasse. Les effets secondaires d'un traitement rétablissant des taux physiologiques de testostérone semblent jusqu'à présent minimes en regard du bénéfice escompté, avec cependant la nécessité d'une surveillance périodique de la prostate et de l'hématocrite. Le traitement utilisant la testostérone naturelle doit être adapté aux besoins et aux préférences du patient, avec un choix de modes d'administration qui s'élargira dans les années à venir. L'arrivée des SARMs pourrait permettre une optimisation des effets favorables et une raréfaction des effets secondaires.

Les effets à long terme du traitement androgène substitutif restent cependant inconnus, notamment en ce qui concerne le risque prostatique et cardiovasculaire. Il est d'usage d'assortir cette constatation du souhait de voir se développer de larges études contrôlées multicentriques, seul moyen pour obtenir ces données manquantes. Après les études HERS [98, 99], les résultats de la Women's Health Initiative publiés en Juillet 2002 [167], bientôt suivis de la Women Million Study [28], faisant apparaître une augmentation de la fréquence des cancers du sein sous traitement hormonal substitutif féminin, font douter de la réalisation de telles études dans les prochaines années. Il sort de notre propos et de notre compétence de discuter les biais et imperfections de ces études importantes. Mais quelle a été leur conséquence immédiate ? Le NIH aux Etats-Unis bientôt suivi par l'AFSSAPS en France ont lancé une campagne d'information auprès des femmes et des médecins pour souligner que le traitement hormonal substitutif ne devait être mis en oeuvre que pour traiter des symptômes gênants chez des femmes averties, après avoir pesé les facteurs individuels de risque, et non à titre préventif systématique. Très récemment, un comité d'experts US formulait la même recommandation pour les recherches cliniques futures sur la testostérone [2]. Ce sont très précisément les termes que nous souhaitons voir appliquer au traitement du déficit androgénique lié à l'âge, alors même que nous disposons avec le PSA d'un instrument de diagnostic initial et de suivi dont la sensibilité et la spécificité sont sans commune mesure avec celles de la mammographie.

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