Les thérapeutiques ciblées du cancer de vessie localement avancé et/ou métastatique

25 juillet 2008

Auteurs : H. Wallerand, G. Robert, J.-C. Bernhard, A. Ravaud, J.-M. Ferrière
Référence : Prog Urol, 2008, 7, 18, 407-417

Le cancer est une pathologie complexe, caractérisée par une multitude d’anomalies moléculaires et génétiques, affectant la prolifération et la différentiation cellulaire, l’apoptose, ainsi que la mobilité (invasion). Toutes ces altérations représentent autant de cibles potentielles pour le développement de la thérapie ciblée. Ces nouvelles thérapeutiques inhibent la croissance cellulaire et sont qualifiées des cytostatiques en opposition aux chimiothérapies conventionnelles, dites cytotoxiques. L’amélioration de la compréhension de la biologie moléculaire des tumeurs de la vessie a permis de définir les différentes voies de signalisation, impliquées à la fois dans la cancérogenèse, mais aussi dans la progression tumorale et d’isoler, dans ces voies, certaines molécules-clés servant à la fois de marqueurs pronostiques mais aussi de cibles thérapeutiques potentielles. Le cancer de la vessie localement avancé et/ou métastatiques est caractérisé par les altérations des gènes p53 et rétinoblastome (Rb ), régulateurs du cycle cellulaire, qui interagissent avec la voie de transduction Ras-mitogen activated protein kinase (MPAK). La surexpression des récepteurs à tyrosine kinase, dont EGFR, VEFGR et HER2/neu, est corrélée à la progression tumorale et l’activation de la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI-3K) est impliquée dans l’invasion tumorale et l’inhibition de l’apoptose. L’hétérogénéité moléculaire des tumeurs de la vessie nécessitera l’association de plusieurs molécules permettant un traitement à la carte optimum. De plus, la modulation des voies de signalisation par ces nouvelles molécules permet de restaurer une chimiosensibilté aux médicaments cytotoxiques qui peuvent alors être associées aux traitements ciblés.




 




Introduction


Avec plus de 300 000 nouveaux cas par an dans le monde, le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique. Deux groupes histologiques ont été définis, d'un côté les tumeurs superficielles (70–80 % des tumeurs primitives ; seules 10–20 % de progression) et de l'autre des tumeurs d'emblée infiltrantes (20–30 %) avec moins de 50 % de survie à cinq ans. Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires, impliqués dans la tumorigenèse et la progression tumorale, ont permis d'attribuer à cette dichotomie histologique, deux profils moléculaires distincts reflétant un pronostic opposé pour ces tumeurs. Ce phénotype moléculaire permet non seulement de définir le pronostic, la sensibilité aux traitements chimio- et/ou radiothérapie mais aussi d'isoler de potentielles cibles moléculaires pour un traitement (Tableau 1). Alors que les agents cytotoxiques ciblent l'ADN, les nouveaux agents cytostatiques se focalisent sur des cibles spécifiques bloquant une ou plusieurs fonctions indispensables au développement et à la progression tumorale. Cette stratégie thérapeutique oblige à cibler les tumeurs « candidates » pour un type d'agent sur la base des anomalies moléculaires qu'elles arborent. Le but de cet article est de présenter les avancées thérapeutiques des traitements ciblés des tumeurs infiltrantes de vessie.


Transduction du signal


Récepteurs à epithelial growth factor (EGF)


Epidermal growth fibroblast receptor (EGFR) (HER-1) et HER-2/neu sont les récepteurs aux facteurs de croissance les plus étudiés dans les tumeurs de vessie (TV) [1]. Ils font partie d'une famille des protéines transmembranaires à activité tyrosine kinase comprenant quatre membres : ErbB1/HER-1/EGFR, ErbB2/HER-2/neu, ErbB3/HER-3 et ErbB4/HER-4. L'activation des récepteurs à EGF se fait par homo- ou hétérodimérisation, après fixation du ligand conduisant à une autophosphorylation des résidus tyrosine kinase intracellulaires. La cascade d'évènements cellulaires qui suit implique plusieurs voies moléculaires dont les voies PI3K/Akt et Ras/Raf/MAPK. L'activation de ces voies de signalisation conduit à une activation de la prolifération et de la survie cellulaire, de l'angiogenèse, de la progression tumorale, du développement de métastases et à une résistance des cellules tumorales aux traitements (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Schéma de la voie de transduction impliquant EGFR et les voies de signalisation potentiellement impliquées dans la progression tumorale (Ras/Raf/MAPK, PI-3K/AKT, JAK/STAT et PLCγ/PKC) ainsi que les différentes thérapeutiques ciblées disponibles.




EGFR


La surexpression EGFR, évaluée en immunohistochimie, intéresse 31 à 48 % des TV [2]. Toutes les couches cellulaires sont concernées par cette surexpression, ce qui augmente le contact entre les cellules tumorales et EGF. Cette surexpression, corrélée au stade et au grade tumoral, est un puissant facteur pronostique des TV avec une baisse de la survie sans récidive dans cinq sur sept études et une baisse de survie spécifique dans sept sur 11 études. Il a également été démontré que la surexpression d'EGFR et de ses ligands (EGF, TGF principalement) était un facteur pronostique plus significatif que la surexpression d'EGFR seul.

Cela pourrait expliquer que la forte concentration d'EGF activé, retrouvé dans les urines de rats porteurs de TV, puisse expliquer la croissance tumorale et l'angiogenèse par augmentation d'expression des facteurs pro-angiogéniques vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukine-8 (IL-8) et metalloprotéinases matricielles (MMP-2 ET-9) [3]. Les métastases de TV/EGFR+ surexpriment également le récepteur, faisant d'EGFR une cible privilégiée des TV métastatiques. L'inhibition de la voie EGFR permet d'avoir en aval un effet cytotoxique sur le cycle cellulaire en phase G1/S en inhibant le couple cyclineE/cycline kinase dépendante 2, une augmentation de l'expression de l'inhibiteur p27 mais aussi une diminution des facteurs pro-angiogéniques VEGF, IL-8 et ßFGF [4].

Deux stratégies se dégagent : les anticorps monoclonaux qui reconnaissent des sites antigéniques sur la partie extracellulaire du récepteur et entrent en compétition avec les ligands spécifiques pour la fixation sur le récepteur et les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) qui sont de petites molécules bloquant l'activité tyrosine kinase intracellulaire au niveau du domaine de liaison de l'ATP.

Anticorps monoclonaux (suffixe -ab)

Le traitement par cétuximab de la lignée humaine infiltrante de TV 253JB-V, in vivo, à des posologies allant de 200 à 400mg/m2 par semaine, a un effet cytostatique dose-dépendant ne dépassant pas 55 % d'inhibition, suggérant que ce traitement administré seul est partiellement efficace et justifie l'administration conjointe d'agent cytotoxique. L'association cétuximab et paclitaxel a montré une synergie d'action dans un modèle murin de TV [5]. De plus, une augmentation du facteur proapoptotique Bax et une diminution du facteur anti-apoptotique Bcl-2 ont été retrouvées dans deux lignées tumorales du colon (DiFi) et du sein (ZR75) traitées par cétuximab.

Enfin, le cétuximab a montré un effet inhibiteur de la progression tumorale et de l'apparition de métastases en diminuant l'expression de certaines métalloprotéinases matricielles.

Les autres anticorps monoclonaux évalué seul et/ou en association avec une chimiothérapie gemcitabine–cisplatine sont le matuzumab (EMD-72000), le panitumumab (ABX-EGF, Vectibix®), le pertuzumab (2C4, Omnitarg®) et le MDX-447.

Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) (suffixe -ib)

Le gefitinib (ZD1839 ; Iressa®), TKI à action réversible, anti-EGFR sélectif, inhibe complètement l'autophosphorylation des cellulaires tumorales humaines traitées. En essai de phase I, le gefitinib a montré une faible toxicité (rash cutané et diarrhée de type 1) réversible à l'arrêt du traitement [6].

Combiné à une chimiothérapie cytotoxique, le gefitinib réduit significativement la prolifération tumorale de xénogreffe de TV humaine et améliore la survie, quelque soit le niveau d'expression d'EGFR [7]. Sur la plan moléculaire, il a été montré que le gefitinib inhibait l'activation de la voie MAPK et réduisait la prolifération cellulaire tumorale, augmentait l'expression de p27Kip1 (inhibiteur de kinase cycline-dépendante : cdk2-cycline E) et stimulait l'apoptose.

C'est dans le cancer du poumon que ce traitement semblait le plus prometteur avec des associations gefitinib–caboplatine–docétaxel ou gefitinib–cisplatine–gemcitabine en essais de phase II et III mais avec des résultats très mitigés [8]. Cependant, les associations de gefitinib avec des sels de platine (cisplatine, carboplatine et oxaliplatine) ou avec des taxanes (paclitaxel, docétaxel), ou encore avec des inhibiteurs de topo-isomérase ont montré des résultats très encourageants dans des modèles de TV humaine mais n'ont pas encore été évaluées en essais cliniques.

L'autre TKI en évaluation est l'erlotinib (OSI-774 ; Tarceva®) dont l'action est réversible et qui a montré une efficacité en essai de phase II dans le cancer non à petites cellules du poumon.


HER-2/neu


L'oncoprotéine HER-2 joue un rôle dans la différentiation cellulaire, la mobilité et l'adhérence cellulaire. Ce récepteur est dit orphelin, car contrairement à EGFR, il n'a aucun ligand spécifique identifié. Cependant, il a été retrouvé surexprimé dans 30 % des cancers du sein et cette expression est corrélée à un pronostique péjoratif de la maladie [9]. Dans les TV, la valeur pronostique de cette surexpression a été à l'origine de résultats contradictoires d'autant plus que la fréquence de cette surexpression oscille entre 2 et 74 % [10]. Cette surexpression s'explique par une amplification génique présente dans 7 à 17 % des cas qui est la seule situation où le traitement anti-HER-2/neu est efficace. Cela oblige donc à bien cibler les patients atteints d'une TV et pouvant bénéficier de ce type de traitement.

Le traitement anti-HER-2/neu le plus évalué est le trastuzumab (Herceptine®), anticorps monoclonal humanisé qui a montré une efficacité seul ou en association (cisplatine, paclitaxel) dans le traitement du cancer du sein métastatique [11].

Or ces deux agents cytotoxiques sont également utilisés pour le traitement du cancer de la vessie localement évolué et/ou métastatique. L'association carboplatin–paclitaxel et le trastuzumab seul ont montré leur efficacité dans le cancer de la vessie, suggérant la possibilité d'une association efficace de ces trois agents [12, 13]. Une des limites de cette molécule est la toxicité myocardique similaire à celle provoquée par les anthracyclines et qui justifie une sélection rigoureuse des patients pouvant bénéficier de ce traitement.

Dernièrement, un essai de phase II multicentrique évaluant l'association paclitaxel–carboplatine–gemcitabine–trastuzumab dans le cancer avancé de la vessie a montré son efficacité, puisque 31 sur 44 patients traités répondaient (cinq réponses complètes et 26 partielles). Il a été retrouvé un intervalle jusqu'à progression de 9,3 mois et une survie médiane de 14,1 mois avec un pourcentage d'effets secondaires acceptables [14].


Pan-HER


L'avènement d'agents ciblant plusieurs molécules de voies de signalisation différentes permet actuellement d'imaginer avoir une action plus complète. De plus, une hétérodimérisation fréquente EGFR/HER-2 mise en évidence dans beaucoup de tumeurs, dont les TV, justifie l'utilisation de traitement ciblé à plus large spectre. Par exemple, l'utilisation du sorafénib (BAY-43006 ; Nexavar®), TKI du VEGFR et/ou du PDGFR (récepteurs à tyrosine kinase impliqués dans la néo-angiogenèse tumorale) utilisé en première ligne dans le cancer métastatique du rein, a aussi montré des propriétés inhibitrices des voies EGFR et/ou HER-2/neu. Il est actuellement en essai de phase II dans le cancer de la vessie localement avancé et métastatique.

D'autre TKI à large spectre sont en évaluation comme le CI-1033 (action irréversible, anti-HER-1,2,3), le GW572016 (essai de phase II dans le cancer de la vessie), le PKI-166, le BMS599626 et l'EKB-569.


La voie Ras/Raf/MAPK


Cette voie moléculaire importante pour la croissance des cellules tumorales est activée à la fois dans la tumorigenèse vésicale et la progression tumorale avec développement métastatique. Cette voie peut être activée par les récepteurs à EGF. C'est dans la lignée humaine de tumeur de vessie T24 qu'ont été découvertes les premières mutations activatrices de Ras [15]. H-Ras est le premier oncogène identifié dans les TV avec des mutations activatrices identifiées dans 30 à 40 % des cas, notamment dans les tumeurs superficielles d'où son implication lors du développement tumoral. Ras interagit avec la sérine/thréonine kinase Raf et active la voie MAPK dans les TV superficielles et infiltrantes [16]. La participation de Ras dans la cancérogenèse dépend du tissu concerné (75–95 % des carcinomes pancréatiques et 50 % des carcinomes coliques). L'activation de Ras par la voie EGF se fait par les protéines Sos-Grb2 qui augmente le niveau de la forme active de Ras (GTP-Ras). On imagine aisément que l'inhibition de la voie à EGF puisse freiner partiellement la voie Ras.

Pour bloquer la voie Ras/Raf/MAPK, on peut inhiber la farnésylation. En effet, cette étape, indispensable à l'activation de la protéine Ras, est l'ajout d'un groupe farnésyl sur l'extrémité carboxy de Ras grâce à l'enzyme farnésyltransférase (FT).

Les inhibiteurs de la FT agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses. Parmi cette classe thérapeutique, on retient le lonafarnib (SCH66336), le tipifarnib (R115777), le L744832 et le BIM-46228 [17, 18]. L'efficacité du lonafarnib et du tipifarnib a déjà été montrée dans des essais menés sur des tumeurs réfractaires avec une réponse objective dans 10 à 15 % des cas.

Une autre façon de neutraliser la voie Ras est d'utiliser un anticorps monoclonal (fragment scFv) dirigé contre Ras (Ras Y13-239) qui stimule l'apoptose de la cellule ciblée. Aucun essai n'a encore été réalisé contre des lignées cellulaires humaines de tumeur de vessie.

L'utilisation de la thérapie génique pour délivrer dans la cellule tumorale la protéine H-Ras mutée dominante négative (N116Y : substitution de la tyrosine par une asparginine en 116) inhibe la transformation de la forme inactive Ras-GDP en forme active Ras-GTP et a démontré une action inhibitrice de la croissance de la lignée tumorale vésicale infiltrante T24. L'instillation de l'adénovirus porteur de la protéine mutée (AdCMV-N116Y) pourrait être délivrée par instillation endovésicale.

Enfin, des inhibiteurs des MAPK (MEK1 et MEK2) peuvent aussi inhiber cette voie moléculaire comme le PD32901, ARRY-142886 et le CI-1040.


La voie PI-3K/AKT


Beaucoup de récepteurs des facteurs de croissance comme EGFR, HER-2/neu, voire FGFR3, plutôt impliqué dans les TV superficielles, ont la possibilité d'activer la voie AKT, qui a pour résultat de stimuler la mobilité cellulaire, l'invasion, d'inhiber l'apoptose et de procurer une résistance aux traitements [19]. Le gène suppresseur de tumeur PTEN (ou MMAC1/TEP1), localisé en 10q23, antagonise cette voie moléculaire en déphosphorylant le second messager (phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate ou PIP3). PTEN est muté ou délété dans 14 à 23 % des tumeurs de vessie. Les mutations génomiques de PTEN provoquent la maladie de Cowden où les patients présentent des tumeurs précoces de la vessie. De plus, il a été montré que PI-3K est surexprimé dans des tumeurs de la vessie conférant à la kinase une activité multipliée par cinq à 20 dans les cellules tumorales [20]. Ces résultats suggèrent que la voie PI-3K/AKT pourrait être impliquée à la fois dans la tumorigenèse et la progression tumorale vésicale, hypothèse déjà vérifiée dans les cancers de la prostate, de l'ovaire, du pancréas et du sein. Il a été montré que l'activation de cette voie de signalisation procurait une résistance aux traitements, notamment dans le cancer de la vessie.

Restaurer une fonction PTEN devient une alternative thérapeutique afin de resensibiliser les cellules tumorales à la chimiothérapie cytotoxique. Il a été montré dans une lignée humaine de tumeur de la vessie (UM-UC-6dox) résistante à la doxorubicine que de délivrer un PTEN sauvage par thérapie génique (Ad-MMAC) inhibait l'expression de la forme active d'AKT (phospho-Akt) et rendait à nouveau les cellules tumorales sensibles à la doxorubicine avec une disparition complète de la TV chez trois souris sur dix pendant plus de 120 jours.

La protéine mTOR est une cible d'aval d'AKT. Le phospho-Akt active mTOR et permet la synthèse de la protéine ribosomale p70s6K, ce qui a pour résultat de stimuler la croissance tumorale et d'inhiber l'apoptose par l'intermédiaire de la voie EGF. L'utilisation de l'inhibiteur de mTOR, la rapamicine, a une remarquable efficacité dans le traitement de cancers humains in vitro mais aussi sur des xénogreffes de TV humaines. Le temsirolimus, analogue de la rapamicine, a également un effet antitumoral en inhibant l'activation de p70s6K et restaure également la sensibilité à la doxorubicine.

Les critères d'efficacité de ces traitements sont une expression élevée du p-Akt et de p70s6K et basse de PTEN [21]. RAD001 et AP23573 sont d'autres analogues de la rapamicine.


Cycle cellulaire et thérapie génique


Les anomalies moléculaires du cycle cellulaire sont les aberrations les plus fréquentes et les plus étudiées dans la pathologie tumorale vésicale. Le gène suppresseur de tumeur p53 code une protéine qui régule le déroulement du cycle cellulaire en contrôlant le point G1/S et en activant l'expression de p21WAF1/CIP1. La perte de fonction de p53 dans les TV se fait en deux temps avec la perte d'une des deux allèles en 17p puis la mutation de l'allèle restant. Cette perte d'hétérozygotie du chromosome 17 est un évènement tardif intervenant dans les stades évolués. La mutation du gène p53 a un rôle primordial dans l'acquisition d'un phénotype agressif puisqu'elle est considéré comme cause majeure de progression tumorale avec envahissement de la lamina propria et du muscle vésical et assombrit considérablement le pronostic [22, 23] (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Différents acteurs du cycle cellulaire et thérapeutiques ciblées.




La restauration de fonction du gène suppresseur de tumeur constitue une alternative thérapeutique intéressante. Cette fonction peut se délivrer au mieux à l'aide d'un vecteur viral qui délivre le gène p53 sauvage dans les cellules tumorales p53-déficientes. L'adénovirus a été utilisé dans cette optique (AdCMV-TP53 ) et a montré une efficacité en inhibant la prolifération tumorale et en diminuant significativement le volume tumorale de modèles de xénogreffes de TV humaines. C'est en 2002 que le transfert de AdCMV-TP53 par voie endovésicale chez des patients porteurs de tumeurs de la vessie a été réalisé avec succès [24].

Des essais de phase I ont montré un haut degré de tolérance pour ce type de traitement [25]. Une synergie d'action a même été démontrée lorsque AdCMV-TP53 a été associé au cisplatine avec une accentuation de l'apoptose des cellules tumorales, nécessitant une étude sur une cohorte plus conséquente afin de valider cette stratégie thérapeutique. L'autre virus évalué pour restaurer une fonction p53 est le Vaccinia virus (rVV-TK-53 ) qui a montré des résultats prometteurs en essai de phase I [26].

L'utilisation d'une molécule de faible poids moléculaire comme p53 reactivation and induction of massive apoptosis (PRIMA-1) a également été évalué avec succès dans les TV avec inhibition de la prolifération tumorale et une action synergique avec le cisplatine pour induire l'apoptose des cellules tumorales.

La restauration de la fonction du gène Rb répond à la même logique que p53 . La protéine tronquée Rb94 (112 acides aminés en moins en N-terminal) est un inhibiteur de croissance tumorale plus puissant que la protéine normale. L'utilisation d'un vecteur viral pour la délivrer a montré un renforcement de l'apoptose à la fois dans les cellules tumorales Rb-positive et Rb-négative. Ce traitement possède un haut degré de sélectivité car les cellules urothéliales normales ne sont pas touchées par cet agent.

L'un des mécanismes d'inactivation de Rb dans les cellules tumorales consiste en une hyperphosphorylation. Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs de cette phosphorylation (cyclin-dependant kinase inhibitor : CDKI) comme la staurosporine, la flavopiridol (L86-8275) ou encore UCN-01 (7-hydroxystaurosporine) en essais cliniques dans des tumeurs humaines semble licite.


Apoptose : traitement anti-Bcl2


Il a été montré que la protéine anti-apoptotique Bcl-2 est directement impliquée dans la tumorigenèse vésicale. Sa surexpression dans les cellules tumorales a déjà été reliée à une résistance à la radio- et/ou chimiothérapie dans les cancers gastrique et pulmonaire [27]. La transfection de Bcl-2 dans des lignées cellulaires de TV humaines les rend résistantes à la cisplatine. À l'heure actuelle, le mécanisme biochimique anti-apoptotique de Bcl-2 reste inconnu mais le traitement de lignées cellulaires de TV par un oligonucléotide antisens Bcl-2 (oblimersen : Genasene®) diminue fortement l'expression de Bcl-2 et restaure une chimiosensibilité.


L'angiogenèse


La place de la néo-angiogenèse physiologique et tumorale repose sur les travaux de J. Folkman. Dans le processus tumoral, il s'agit d'une rupture d'équilibre entre facteurs pro- et anti-angiogéniques, permettant à la tumeur d'acquérir un réseau vasculaire propre pour croître sans restriction et avoir un accès direct à la circulation sanguine. L'acquisition du phénotype angiogénique est une étape clé dans la progression tumorale et le développement métastatique et se mesure par la densité des microvaisseaux tumoraux (microvascular density : MVD). Il s'acquiert soit par augmentation d'expression des facteurs pro-VEGF, -bFGF, -thymidine phosphorylase..., soit par diminution des facteurs anti-thrombospondine-1, -angiostatine, -endostatine..., soit les deux combinés [28]. Les facteurs pro- sont synthétisés par les cellules tumorales mais aussi par les cellules du stroma et celles du système immunitaire. L'angiogenèse constitue une cible de choix dans le cas de TV évoluées et/ou métastatiques (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Évènements moléculaires de l'angiogenèse. L'activation de la voie de transduction EGFR stimule l'expression de VEGF, des metalloprotéinases (MMPs) et de l”interleukine 8 (IL-8). Le VEGF active l'angiogenèse et les MMPs et IL-8 stimule la migration des cellules endothéliales. L'activation du VEGFR stimule l'activation de l'angiogenèse. Le p53 inhibe l'angiogenèse par augmentation de l'expression du facteur anti-angiogénique TSP-1 (thrombospondine-1).




La MVD a montré sa valeur pronostique dans la TV. Les tumeurs à haut risque de progression T1G3, avec une MVD élevée, récidivent et progressent plus fréquemment que les T1G3 avec une faible MVD.

L'activation de la voie de signalisation EGFR provoque une augmentation de l'expression de facteurs pro-angiogéniques VEGF, interleukine-8 (IL-8) et de certaines métalloprotéinases matricielles (MMPs) impliquées dans l'invasion tumorale comme les MMP-2 et -9 (collagénoses type intraveineux) [22, 29]. Outre son rôle régulateur du cycle cellulaire, la protéine p53 stimule l'expression du facteur anti-angiogénique TSP-1. Or les TV à p53 muté ont un taux bas de TSP-1 associé à une récidive plus fréquente et une survie diminuée [30]. Contrôler l'angiogenèse devient alors un challenge complexe mais attractif dans le cancer de vessie, notamment par des molécules inhibitrices. Il a de plus été montré que ce type de traitement était synergique avec les traitements conventionnels (radio-chiomiothérapie).

Les facteurs pro-angiogéniques les plus impliqués dans la TV sont le VEGF et le bFGF. Les inhibiteurs tels l'endostatine (anti-VEGF) ou le TNP-470 (AGM-1470) ont une action efficace dans la TV et le TNP-470 montre même une action synergique avec la gemcitabine et la paclitaxel, deux agents cytotoxiques largement utilisés pour traiter le cancer de vessie avancé [31]. Le bevacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal anti-VEGF utilisé avec succès dans le cancer métastatique du rein et qui est en évaluation dans le cancer de vessie. Le VEGF-Trap est un leurre fixant avec une haute affinité le VEGF et l'inactive. Il a montré des résultats prometteurs sur des lignées cellulaires de TV et dans quelques modèles précliniques. Enfin, d'autres molécules sont en développement comme le Ad-bFGF-AS (gène antisens de bFGF), les anticorps monoclonaux panitumumab, DC101 mais aussi des TKI de VEGFR comme BAY43-9006, SU11248, ZD6474, AZD2171 ou PTK/ZK.


Le protéasome


Le rôle du protéasome est la dégradation des protéines qui est un processus aussi essentielle à la survie de la cellule que la synthèse. La protéine à dégrader est ciblée par au moins quatre ubiquitines, puis dégradée par le protéasome 26S. Le rôle primordial de la dégradation protéique par le protéasome lors du cycle cellulaire et de l'apoptose en fait une cible privilégiée dans la thérapie anticancéreuse. Le bortézomib (Velcade®) est un inhibiteur du protéasome 26S, empêchant la protéolyse, et affecte ainsi de multiple cascade de signaux intracellulaires et entraîne la mort de la cellule tumorale traitée. Les résultats préliminaires de cette molécule dans le myélome multiple en font un traitement prometteur pour d'autres pathologies cancéreuses. Il a montré une efficacité en inhibant la croissance de la lignée hautement infiltrante de TV 253JB-V et in vivo, a montré une action synergique avec la gemcitabine [32]. De plus, le bortézomib est agent thérapeutique très attractif car il possède également un effet anti-angiogénique en inhibant le VEGF, la MMP-9 et IL-8, tout trois impliquées dans le cancer de vessie évolué (Figure 2).


La protéine de choc thermique HSP90


HSP90 est une protéine indispensable pour l'activation et la régulation de l'expression des protéines intracellulaires de signalisation, dites protéines « clientes ». Deux catégories des protéines clientes sont concernées, les protéines kinases et les facteurs de transcription. L'inhibition de HSP90 entraîne une baisse d'expression de ces protéines clientes mais aussi de leur dégradation par le protéasome. Parmi ces protéines clientes, on compte les oncoprotéines et de plus, il a été montré que HSP90 a été surexprimé dans les cancers. Ces deux arguments en font une cible de choix dans le traitement du cancer. De plus, les agents anti-HSP90 inhibent plusieurs voies de signalisation de l'oncogenèse. La geldamicine, la novobiocine ou encore le radicicol sont des inhibiteurs de HSP90 en développement clinique et en essai de phase I et II dans le cancer localement avancé et/ou métastatique de vessie.


Conclusion


Les thérapies moléculaires ciblées soulèvent un grand espoir en oncologie car elles agissent spécifiquement sur des anomalies biologiques des cellules tumorales permettant une individualisation du traitement basée sur le profil moléculaire de la tumeur. Elles permettent également de restaurer la sensibilité aux traitements conventionnels. Il est fort à parier que l'investissement humain et financier, dédié à l'étude du génome, permettra à l'avenir d'isoler des cibles et que l'association de plusieurs molécules à des agents cytotoxiques améliorera sensiblement la survie de cette pathologie mortelle touchant un Français sur quatre.




Tableau 1 - Tableau récapitulatif des thérapeutiques ciblées dans le cancer de vessie avancé et/ou métastatique selon la voie de signalisation impliquée.
Molécule  Nom commercial  Posologie/prix  Cible  Organes concernés (phase)  Essais en cours dans le cancer de la vessie avancé et/ou métastatique (phase) 
Transduction du signal 
Récepteur aux facteurs de croissance HER  
Anticorps monoclonaux 
Panitumumab IgG2 (Ac humain)  Vectibix®Amgeni.v. (homologué)  1800 €/semaine  EGFR  Colon (II)  Essai panitumumab+gemcitabine/cisplatine (I) 
Trastuzumab IgG1 (Ac humanisé)  Herceptin®Rochei.v. (homologué)  4mg/kg puis 2mg/kg/semaine2600 €/mois26 000 €/an  HER-2  Sein  Essai trastuzumab+paclitaxel contre paclitaxel (I/II) 
Essai trastuzumab+paclitaxel+carboplatine+gemcitabine (II) 
Essai trastuzumab après échec 1re chimiothérapie (II) 
 
Inhibiteurs de tyrosine kinase 
Gefitinib (ZD1839)  Iressa®Pfizerp.o. (homologué)  250mg/j70 €/j  EGFR  Poumon  Essai gemcitabine/cisplatine±gefitinib (II) 
Réversible sélectif  Essai docétaxel contre docétaxel+gefitinib (II) 
Essai gefitinib+BCG contre BCG (III) (TVS à haut risque) 
Erlotinib (OSI-774)  Tarceva®Rochep.o. (homologué)  150mg/j72 €/j  EGFR  Poumon  Essai erlotinib+polyphenon E contre récidive et progression de TVS d'origine tabagique (II) 
Réversible sélectif  Essai erlotinib en néoadjuvant (II) 
 
Ras/Raf/MAPK  
Inhibiteurs de la farnésyltransférase (FTI) 
Lonafarnib (SCH66336)  Sarasar®Schering-Ploughp.o. (en dévelop.)  150mg/m2/j (20/28j)  Ras  Poumon, leucémie, ovaire  Essai lonafarnib+gemcitabine en 2e ligne (II) : EORTC 16997 
Tipifarnib (R115777)  Zarnestra®Johnsonp.o. (en dévelop.)  200–400mg/j (21/28j)  Ras  Myélome, glioblastome  Essai tipifarnib en 2e ligne 
 
PI3/AKT  
Sirolimus (rapamicine)  Rapamune®Wyeth Ayerstp.o. (en dévelop.)  25mg : 49 €  mTOR  (——)  Essai sirolimus+pamplemousse (I) 
Cycle cellulaire 
Thérapie génique de p53 
AdCMV-TP53  (——)en dévelop.  (——)  Délivrer TP53 fonctionnel dans les cellules tumorales  (——)  Essai d'instillation intravésicale d'AdCMV-TP53 (I) 
Apoptose 
Oligonucléotide antisens 
Oblimersen (G3139)  Genasense®Gentai.v. (en dévelop.)  5–7mg/kg/j  Bcl-2  Leucémie lymphoïde chronique  Essai antisens Bcl-2 (I/IIa) 
Angiogenèse 
Petites molécules 
VEGF-Trap (aflibercept)  (——)SanofiAventisi.v. (en dévelop.)  6mg/kg/semaine  VEGF  Rein, sein, ovaire, poumon  Essai d'évaluation des effets secondaires et du mécanisme d'action du VEGF-Trap 
TNP-470 (AGM-1470)  (——)  (——)  VEGF  Pancréas (II), sarcome de Kaposi (I)  (Action synergique avec gemcitabine et paclitaxel) 
 
Anticorps monoclonaux 
Bevacizumab (Ac humanisé)  Avastin®Rochei.v. (homologué)  5mg/kg/14j100mg : 408 €400mg : 1396 €  VEGF  Colorectal, rein, sein, poumon, pancréas, sarcomes  Essai en néoadjuvant de bevacizumab+cisplatine+gemcitabine puis cystectomie (II) 
Essai bevacizumab+cisplatine+gemcitabine (II) 
Panitumumab  Vectibix®Amgeni.v. (en dévelop.)  (——)  VEGF  (——)  Essai ouvert d'évaluation panitumumab+cisplatine+gemcitabine 
 
Inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) 
Sorafénib (BAY-439006)  Nexavar®Bayerp.o. (homologué)  400mg/j3962 €/mois  VEGFR-1,2,3Raf, PDGFRb, FLT3, c-kit, RET  Rein  Essai sur mécanisme d'action du sorafénib (II) 
Essai sorafénib+radiothérapie (I) 
Essai multicentrique sorafénib+carboplatine+gemcitabine (II) 
Sunitinib (SU11248)  Sutent®Pfizerp.o. (homologué)  50mg/j(4/6semaines)3900 €/mois  VEGFR-1PDGFRRET  Rein  Essai randomisé en double insu sunitinib contre placébo en traitement de maintenance 
Essai sunitinib en 1re ligne (II) 
Vandetanib (ZD6474)  Zactima®Astra Zanecap.o. (homologué)  300mg/j  VEGFREGFRRET  (——)  Essai ZD6474±docétaxel (II) 
Protéasome 
Bortézomib (PS-341)  Velcade®Janssen Cilagi.v. (homologué)  1,3mg/m2 deux fois/semaine (j1,4,8,11)28 000–37 000 €  Protéasome 26S  Myélome, tumeurs neuroendocrines, rein, poumon, foie, colon  Essai d'ajustement de dose de bortézomib+gemcitabine/doxorubicine pour tumeur inextirpable (I) 
Essai bortézomib en 2e ligne (II) 
Essai bortézomib en 1re ligne (II) 
Heat shock protein 90 
Geldamicine (GA)  (——)  (——)  HSP 90  (——)  Essai des effets secondaires et de la meilleure dose de GA (I) 



Légende :
EGFR : epithelial growth fibroblast receptor ; Ig : immunoglobuline ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; VEGFR : vascular endothelial growth factor receptor ; RET : rearranged during transfection ; PDGFR : plateled derived growth factor receptor ; PI3K : phosphoinositide-3 kinase ; mTOR : mammalian target of rapamicin ; FLT3 : FMS-like tyrosine kinase 3 .


Références



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