Les nouvelles perspectives de prise en charge du cancer de la prostate

25 juillet 2010

Auteurs : L. Boccon-Gibod, J.-L. Davin, C. Coulange, S. Culine, P. Coloby, M. Soulié, M. Zerbib, P. Richaud
Référence : Prog Urol, 2010, 7, 20, 491-497




 




Introduction


Des innovations importantes ont vu le jour récemment et se développent dans la prise en charge du cancer de la prostate. Elles nécessitent des mises au point régulières pour définir leur place dans la stratégie thérapeutique et réfléchir à leur impact sur l’éthique de la prise en charge des patients. En effet, des traitements peu invasifs ou différés, qui paraissent pertinents à première vue pour des cancers à faible risque, doivent être soigneusement évalués pour ne pas exposer les patients à une perte de chance ou compromettre des traitements ultérieurs. Ils ne doivent pas non plus conduire paradoxalement à une altération de la qualité de vie en imposant des examens trop contraignants ou en augmentant l’anxiété du patient. Inversement, il ne faut pas méconnaître les possibilités offertes par les progrès diagnostiques et thérapeutiques. Sont exposés ici les avancées les plus notables et les principales questions qui se posent actuellement à l’urologue dans sa pratique quotidienne : l’arrivée de nouvelles molécules dans le traitement hormonal, l’intérêt du dosage et du suivi de la testostéronémie sous traitement hormonal, la surveillance active et les traitements focalisés.


Un nouveau traitement reposant sur un nouveau concept


Le traitement hormonal du cancer de la prostate va encore connaître un regain d’intérêt avec l’arrivée d’une nouvelle classe thérapeutique : celle des antagonistes de la luteinizing hormone–releasing hormone (LHRH). Pour comprendre leur mécanisme d’action, il faut rappeler que la LHRH hypothalamique est sécrétée de façon pulsatile et stimule les récepteurs hypophysaires. Cela conduit à la synthèse et à la sécrétion de follicle stimulating hormone (FSH) et luteinizing hormone (LH), cette dernière stimulant les récepteurs testiculaires des cellules de Leydig pour produire de la testostérone (Figure 1). Les agonistes miment l’action de la LHRH dans un premier temps, c’est-à-dire qu’ils stimulent les récepteurs hypophysaires, activent la sécrétion de FSH et LH et, par conséquent, augmentent la testostéronémie ; puis, du fait que la stimulation n’est plus pulsatile comme dans les conditions physiologiques mais, au contraire, continue, cela entraîne une « désensibilisation » des récepteurs hypophysaires provoquant un tarissement de la sécrétion de LH et secondairement de testostérone. Il s’agit donc d’un blocage « indirect et différé » de la sécrétion. À l’inverse, les antagonistes de la LHRH bloquent directement les récepteurs hypophysaires. Ils inhibent ainsi de façon immédiate la sécrétion de FSH et LH, ce qui conduit à la suppression immédiate de la sécrétion de testostérone. Par conséquent, le flare up (symptôme clinique lié à l’élévation de la LH sérique et par voie de conséquence de la testostérone) qui apparaît constamment sous agonistes de la LHRH n’existe pas sous antagonistes, et il est donc inutile d’associer des anti-androgènes (en début de traitement). Au sein de cette nouvelle classe thérapeutique, le dégarelix ou Firmagon®, décapeptide de synthèse, est le premier antagoniste de la LHRH qui sera commercialisé en France dans le traitement du cancer de la prostate.


Figure 1
Figure 1. 

Mécanismes d’action des agonistes et antagonistes de la LHRH.




Il a été comparé à la leuproréline au cours d’une étude de phase III ayant inclus 610 patients suivis pendant un an [1]. Ces patients recevaient soit le dégarelix 240mg en dose d’initiation suivi de 80mg en dose d’entretien mensuel, soit la leuproréline 7,5mg par mois. Cette étude a montré que le dégarelix provoquait une chute très rapide de la testostéronémie (réduction de 94 % à j3), associée à une réduction concomitante de l’antigène prostatique spécifique (PSA) dont la valeur était diminuée de 64 % à j14 et de 85 % à j28. Les différences par rapport aux valeurs moyennes sous leuproréline étaient significatives à ces deux temps de mesure. Après un an de traitement, la testostéronémie médiane était de 0,087ng/ml sous dégarelix, ce qui est similaire au taux de testostérone après castration chirurgicale. Dans l’autre groupe (leuproréline), la testostéronémie n’atteignait son nadir qu’à j28, après une augmentation moyenne de 65 % à j3 ; la décroissance du PSA était également plus lente, atteignant au bout de deux mois seulement les valeurs obtenues sous dégarelix (Figure 2). Une analyse post-hoc a été effectuée pour comparer l’évolution à moyen terme (un an). Elle a montré que la survie sans progression biologique était significativement plus importante sous dégarelix que sous leuproréline (p =0,05) [2]. La probabilité de ne pas présenter une récidive biologique était de 91,1 % sous dégarelix et de 85,9 % sous leuproréline. L’hypothèse devra être confirmée par des études prospectives au long cours. Par ailleurs, il conviendra de préciser l’intérêt des antagonistes de la LHRH en association à la radiothérapie ou dans un schéma de traitement intermittent. Des essais cliniques sont actuellement en cours en France pour répondre à ces questions.


Figure 2
Figure 2. 

Pourcentage de variation de la testostéronémie médiane au cours du premier mois de traitement (A) et variation du PSA par rapport à l’inclusion au cours des deux premiers mois de traitement (B) (d’après Klotz et al. [1]). C. Survie sans progression biologique à un an (analyse post-hoc) (d’après Tombal et al. [9]).




L’avantage des antagonistes de la LHRH est donc d’obtenir une baisse rapide et profonde de la testostéronémie sans flare up , associée à une baisse rapide de la valeur du PSA ; l’action est comparable à celle de la castration chirurgicale, de plus elle est réversible.


Abaisser la testostérone : quand et comment ? Quel indice pronostique ?


Les sociétés savantes, françaises et européennes, n’ont pas publié de recommandations concernant le dosage de la testostérone. Il semble raisonnable de proposer des « bonnes pratiques » dans ce domaine et préconiser :

un dosage avant de commencer le traitement hormonal, qui permettra d’avoir une valeur de référence ainsi qu’un indice pronostique (plus la testostérone est basse, plus le cancer risque d’être agressif) ;
des dosages en cours de traitement quand le PSA s’élève ou devient fluctuant. Ils permettent alors de trancher entre échappement biologique et échappement pharmacologique. L’échappement biologique est défini par une élévation du PSA (confirmée sur trois dosages) avec une testostérone qui reste effondrée [3]. L’échappement pharmacologique correspond à une élévation persistante de la testostérone sérique au-delà de 0,5ng/ml qui peut relever d’un défaut d’observance ou de résorption du produit. La testostéronémie fait ainsi figure de « juge de paix ». Dès lors, il ne suffit pas de constater une élévation du PSA pour initier un traitement de deuxième ligne ; il est impératif de vérifier que le traitement hormonal a effectivement atteint son objectif : abaisser la testostéronémie au taux de castration.

Le dosage doit être effectué le matin, voire jusqu’à 14heures, avant la baisse physiologique survenant dans l’après-midi [4]. Contrairement aux idées préconçues, il n’est pas nécessaire que le patient soit à jeun.

La question du seuil à atteindre est plus complexe. Après castration chirurgicale, les valeurs moyennes de testostéronémie sont estimées à 0,2ng/ml [5, 6, 7], voire 0,15ng/ml selon l’étude d’Oefelein et al. [8] qui est la seule étude prospective réalisée avec des méthodes de dosage ultrasensibles (chimioluminescence). Sous agonistes de la LHRH, 15 % environ des patients n’atteignent pas ce seuil de 0,2ng/ml ; concernant la valeur de 0,5ng/ml qui est le seuil « officiel » de castration médicamenteuse reconnu par les autorités de santé américaines et européennes, ce pourcentage n’est plus que de 5 % [9]. Il est donc certain que la diminution de la testostéronémie constitue le critère d’efficacité biologique du traitement hormonal. Mais le seuil à atteindre n’est pas clairement défini car aucune corrélation n’a été véritablement établie entre le niveau de testostéronémie et l’évolution clinique.

Le délai d’atteinte du nadir est quant à lui variable en fonction de l’option thérapeutique choisie : huit heures en moyenne après orchidectomie [10], trois à quatre semaines sous agonistes de la LHRH, en raison de leur mécanisme d’action avec stimulation initiale de la sécrétion de testostérone [11] et trois jours sous antagoniste de la LHRH (dégarelix) [1].

L’existence de pics transitoires de la testostérone sous traitement par agonistes de la LHRH (mini flares ) est connue mais insuffisamment documentée. Il en existe deux types : les pics survenant de façon aléatoire et ceux qui accompagnent les réinjections de l’agoniste [12]. Leur impact n’est pas connu car il y a peu de données dans la littérature. Les conséquences cliniques sont probablement minimes. Cependant, il n’est pas satisfaisant intellectuellement de constater des réascensions de la testostérone dont l’effet sur la croissance tumorale est connu. De plus, Morote et al. [13] ont montré qu’il existe un seuil au-delà duquel on constate une différence significative en termes de survie : dans leur étude, les médianes de survie étaient de 137 et 88 mois pour les patients n’ayant aucun pic ou ayant au moins un pic supérieur à 0,32ng/ml, respectivement (p =0,023).


La surveillance active


Avec le développement du dépistage systématique par le dosage du PSA, les praticiens diagnostiquent de plus en plus souvent des cancers au stade précoce, pour lesquels il peut être proposé au patient une « surveillance active ». Il faut néanmoins que cette option soit encadrée par des critères très stricts de sélection et de suivi. Le cancer à faible risque est défini par la classification de d’Amico et al. [14] comme une tumeur de stade T1c ou T2a, dont le score de Gleason est inférieur à 7 et le PSA inférieur à 10. Mais ces critères sont insuffisants pour pouvoir envisager la surveillance active. Il faut cibler les cancers à très faible risque, qui doivent présenter selon les critères d’Epstein [15] toutes les caractéristiques suivantes : stade T1c ou inférieur, densité du PSA inférieur à 0,15, moins de trois biopsies positives, absence de grade 4 ou 5 et envahissement tumoral inférieur à 50 % par carotte de prélèvement. Le critère de densité du PSA est important car le chiffre du PSA en valeur absolue doit être interprété différemment selon que la prostate a un volume faible ou élevé. Les résultats à long terme de la surveillance active étant mal connus, des études sont nécessaires pour une évaluation rigoureuse. Un PHRC national, ouvert sur 16 centres (protocole Suracap), a été mis en place en 2007. Son objectif principal est de connaître l’impact de la surveillance active sur la survie spécifique à dix ans. Les critères d’inclusion des patients sont encore plus restrictifs que ceux d’Epstein. Ils sont présentés dans le Tableau 1. Ils doivent être confirmés par une second série de biopsies à trois mois, avec au moins trois prélèvements dans la zone qui était positive. Il faut alors pour maintenir l’option de surveillance active que le score de Gleason reste inférieur à 7, que le nombre de biopsies positives soit inférieur à trois et que la longueur tumorale soit inférieure à 3mm par carotte de prélèvement. Dans ce protocole, la surveillance est rigoureuse. Elle repose sur la réalisation d’un toucher rectal tous les six mois, un dosage du PSA tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois pendant dix ans et enfin sur la pratique de biopsies à 12 et 24 mois puis tous les deux ans pendant huit ans. Les critères de surveillance publiés par Bastian et al. en 2009 sont similaires [16]. Il s’agit donc de protocoles assez contraignants qui doivent être acceptés par le patient. À cet égard, il est préférable d’évoquer la possibilité de surveillance active avant même le résultat des premières biopsies, de façon à sensibiliser le patient à l’idée de cette option thérapeutique. De grandes difficultés peuvent être rencontrées à aborder la question de cette « surveillance » juste après l’annonce du diagnostic de cancer, qui paraît incompatible avec l’absence de geste thérapeutique.

La place des marqueurs d’agressivité tumorale tels que le Prostate Cancer Antigene 3 (PCA3) ou la sarcosine n’est pas encore définie dans la stratégie diagnostique ou le suivi. Il en est de même pour l’utilisation de l’IRM de diffusion dans la surveillance du patient en surveillance active.

Quand la surveillance active est initiée pour un patient, les critères de passage au traitement actif doivent être parfaitement établis. Les signes d’évolutivité de la pathologie publiés par Bastian et al. en 2009 peuvent être cités en référence [16], résumés dans le Tableau 2. Parmi ces critères, le moins consensuel est la cinétique du PSA qu’il faudrait probablement interpréter en fonction du volume prostatique. En dehors des éléments objectifs, cliniques et/ou biologiques, il faut enfin reconnaître l’importance de la décision du patient, dont l’anxiété représente environ un tiers des raisons de mise sous traitement. Or le patient doit savoir qu’il peut changer d’avis à tout moment.

Il manque des données pour évaluer les résultats de la surveillance active. Klotz [17] a publié en 2005 les résultats d’une série de 299 patients parmi lesquels 199 n’ont reçu aucun traitement et 100 ont finalement été traités après un certain délai (25 prostatectomies totales). Pour l’ensemble de la cohorte, la survie globale et la survie spécifique étaient de 85 et 99,2 % respectivement au terme d’un suivi médian de 64 mois. Chez les 25 patients opérés, il a été identifié 11 (42 %) de stade T2, (58 %) de stade T3 et (8 %) d’envahissement ganglionnaire. Dans cette série, près de six patients sur dix avaient un cancer extracapsulaire, qui n’est donc peut-être pas d’un pronostic aussi sombre. Il faut noter que, dans cette étude, les critères d’éligibilité à la surveillance active étaient moins stricts que les critères utilisés pour Suracap. Dans les séries de patients non traités, les données de survie spécifiques sont similaires, supérieures à 95 % à dix ans [18, 19] ou même de 100 % après un suivi médian de 3,9 ans pour l’étude European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) [20]. Cela semble montrer que la surveillance active est une option tout à fait pertinente pour une certaine catégorie de patients, à condition de respecter des règles strictes : critères d’éligibilité rigoureux, ciblant les cancers à très faible risque ; protocole de surveillance très encadré pour éviter les perdus de vue qui risquent autrement d’être nombreux. Il faut également préciser que les biopsies itératives ne sont pas totalement dénuées de morbidité, voire de mortalité, avec des complications essentiellement septiques. Par ailleurs, l’expérience a montré que ces biopsies peuvent rendre le geste chirurgical plus difficile en cas de nécessité de réaliser une prostatectomie. Or ces patients sont ceux chez qui la préservation des bandelettes neurovasculaires est généralement indiquée. Enfin, il a déjà été mentionné, le patient doit bien comprendre que surveiller ne signifie pas « ne rien faire » et que cette option comporte des contraintes non négligeables. Cette attitude doit donc être discutée au cas par cas en fonction des attentes et du mode de vie du patient.


Traitements focalisés : le futur immédiat


Contrairement à d’autres modèles tumoraux (sein, col utérin, côlon…), le diagnostic précoce et le dépistage du cancer de la prostate ne modifient pas pour le moment la cible du traitement qui reste la totalité de la glande. Pourtant, dans le cas d’une tumeur de petite taille encore limitée, l’attitude la plus satisfaisante serait en théorie de procéder à un traitement localisé. La condition sine qua non pour cela est d’abord la bonne visualisation de ces petites tumeurs. Or l’IRM de diffusion et la spectrométrie permettent actuellement de diagnostiquer des cancers à partir d’un volume de 0,50cc. Ces examens sont de plus en plus fiables et on observe généralement des concordances entre l’imagerie et les pièces opératoires ou les résultats de l’anatomopathologie. Les tumeurs prostatiques étant souvent multifocales, il faut identifier et cibler le foyer index, qui détermine le potentiel évolutif de la tumeur. En effet, cela semble suffisant pour réduire significativement le volume tumoral global et freiner l’évolution [21]. C’est sur ce principe que repose le traitement uni- voire bifocal. Pour cela, différentes techniques peuvent être utilisées, Elles sont décrites dans plusieurs publications récentes [22, 23, 24] : ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), cryothérapie, photothérapie laser, radiofréquence, curiethérapie focalisée, radiothérapie stéréotaxique. L’objectif est de réaliser des traitements peu invasifs, dépourvus des effets indésirables de la chirurgie radicale (impuissance et incontinence) mais qui ne compromettent pas non plus la réalisation et le succès de traitements ultérieurs. L’essentiel est en effet de ne pas bloquer le retour à un traitement radical de rattrapage en cas de nécessité. Or, il n’y a pas encore suffisamment de recul pour savoir si les traitements focaux ont une incidence sur les traitements ultérieurs. La photothérapie laser pourrait être moins vulnérante mais il est encore trop tôt pour tirer des conclusions. Des exemples de traitement par cette technique sont présentés sur la Figure 3. Il est observé une nécrose qui est extrêmement localisée. Mais il convient de rester prudent et d’observer les résultats à moyen et long terme, en termes de respect des structures non ciblées. Pour l’évaluation de l’efficacité, on manque également d’un recul suffisant. De plus, l’évaluation de l’efficacité oblige à définir de nouveaux critères car le PSA n’a plus de sens dans ce contexte : en cas de traitement d’une partie de la prostate, la partie restante continuera à sécréter du PSA, ce qui gênera l’interprétation du dosage.


Figure 3
Figure 3. 

Résultats de l’IRM après un semaine de traitement par photothérapie laser du lobe gauche (A) ou du lobe droit (B).




Enfin, la question de la place respective de la surveillance active et des traitements focalisés dans les cancers à faible risque doit se poser : les caractéristiques des patients éligibles sont probablement proches mais pas forcément identiques. Turpen et Rosser [25] ont proposé récemment un profil de « candidat idéal » pour les traitements focalisés dont les caractéristiques sont listées dans le Tableau 3. Très schématiquement, il s’agit aussi des patients à faible ou très faible risque. Mais actuellement, rien n’est défini dans les recommandations des sociétés savantes. Seules des études prospectives permettront de déterminer les populations pour lesquelles l’une ou l’autre option est la plus satisfaisante. La survie spécifique sous surveillance active étant déjà très élevée, il sera difficile pour les traitements focalisés de montrer une efficacité supérieure. Le choix pourra alors peut-être se situer plutôt entre le traitement radical et le traitement focalisé une fois que l’option de la surveillance active est éliminée. Le traitement local peut être aussi choisi si le suivi est moins contraignant ; mais les progrès de l’imagerie permettront peut-être de réduire le nombre de biopsies nécessaires dans un protocole de surveillance active.

Dans tous les cas, il faut tenir compte impérativement de l’avis du patient. Et par ailleurs, il faudra tôt ou tard réaliser une évaluation médicoéconomique de ces différentes options thérapeutiques.


Conclusion


Le traitement du cancer de la prostate va connaître dans les prochaines années des évolutions notables. Tout d’abord grâce à l’arrivée des antagonistes de la LHRH, avec notamment dégarelix, qui apportent un progrès indiscutable en générant une réduction profonde, immédiate et durable de la testostéronémie. Ensuite parce que les critères d’éligibilité et de suivi de la surveillance active seront mieux maitrisés, permettant d’éviter à certains patients des traitements invasifs sans pour autant compromettre leur pronostic vital. Enfin, grâce à la mise au point concomitante des progrès de l’imagerie et des traitements focalisés : les premiers permettront à la fois d’identifier les tumeurs de petite taille et peut-être de diminuer le nombre des biopsies des patients inclus dans un protocole de surveillance active. Les seconds permettront de cibler les petites tumeurs pour réaliser un traitement curatif aussi efficace que le traitement radical mais dénué de ses effets indésirables. Il restera à définir les profils de patients les plus pertinents pour chaque stratégie thérapeutique.


Conflit d’intérêt


Michel Soulie : membre du board Ferring.

Marc Zerbib : activités de conseil (Ferring).

Patrick Coloby : essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Ferring, Sanofi-Aventis) ; activités de conseil (Ferring, Astellas) ; invitations lors de conférences en qualité d’intervenant (Ferring) ; invitations lors de conférences en qualité d’auditeur (Ferring).

Stéphane Culine : activités de conseil (Ferring, Astellas, Ipsen, Takeda) ; invitations lors de conférences en qualité d’intervenant (Ferring, Astellas, Ipsen, Takeda).

L Boccon Gibod : essais cliniques en qualité d’investigateur ou de co-investigateur, expérimentateur principal ou non principal, collaborateur à l’étude (Ferring, GSK) ; invitations lors de conférences en qualité d’intervenant (Ferring, Takeda, Astellas).

Pierre Richaud : essais cliniques en qualité d’investigateur, expérimentateur principal, collaborateur à l’étude (essai GETUG AFU 17) ; activités de conseil (Ferring) ; invitations lors de conférences en qualité d’intervenant (Ipsen, Takeda, Sanofi-Aventis, Astellas Pharma).

JL Davin : activités de conseil (Ferring).

C Coulange : activités de conseil (Ferring).




Tableau 1 - Critères d’inclusion dans le protocole Suracap.
Âge <75 ans 
Espérance de vie >10 ans 
Stade clinique : T1c, T2a 
PSA<10ng/ml 
Biopsie prostatique comprenant au moins 10 carottes 
Score de Gleason <7 (pas de grade 4) 
Biopsies positives <3 (soit 1 ou 2) 
Longueur tumorale <3mm 



Légende :
PSA : antigène prostatique spécifique.



Tableau 2 - Critères de mise sous traitement, d’après Bastian [16].
Modification du toucher rectal 
Temps de doublement du PSA<2 ou 3 ans 
Nombre de biopsies positives >
Longueur tumorale >3mm 
Score de Gleason >
Choix du patient 



Légende :
PSA : antigène prostatique spécifique.



Tableau 3 - Proposition de critères d’éligibilité au traitement focalisé [25].
Critère  Valeur 
PSA  PSA sérique <10ng/ml
Densité de PSA<0,15ng/ml/g 
 
Stade clinique  T1 Nx Mx ou T2a Nx Mx 
 
Anatomopathologie/score de Gleasona  3+3 ou moins (pas de grade 4 ou 5)
Pas plus de 2 régions tumorales adjacentes
Longueur tumorale totale <10mm et <7mm dans chaque carotte biopsique
Moins de 1/3 de biopsies positives 
 
Imagerie  Dimension maximale <15mm si volume prostatique >25g ou <10mm si volume prostatique <25g
Contact capsulaire <5mm en coupe axiale
Absence de signes d’extension extracapsulaire ou d’invasion des vésicules séminales 



Légende :
PSA : antigène prostatique spécifique.

[a] 
Sur au minimum dix carottes biopsiques plus deux carottes par 10g de tissu prostatique au-dessus de 40g (18 carottes biopsiques au maximum).


Références



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