Les nouvelles cibles thérapeutiques dans les cancers du testicule :l'apport de la biologie moléculaire

16 juillet 2004

Mots clés : EGFR, c-kit, cancers du testitule.
Auteurs : PAULE B.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 243-245
Le cancer testiculaire est curable avec des drogues cytotoxiques conventionnelles. En dépit de ces excellents résultats, il reste ce groupe de patients qui sont incurables avec une chimiothérapie standard. Il inclue des patients qui ont progressé en dépit d'une chimiothérapie haute dose de rattrapage, les patients avec des tératomes en transformation maligne et les patients ayant une rechute tardive.
Les récepteurs tyrosine kinase forment un groupe de protéines qui inclue EGFr (Epidermal Growth Factor receptor et c-Kit. La récente possibilité d'un traitement cible au niveau moléculaire particulièrement avec des agents dirigés contre KIT et EGFr offrent de nouveaux espoirs pour traiter efficaccement les cancers du testicule résistants.



Les cancers du testicule non séminomateux (CNTS) métastatiques sont très chimiosensibles et curables par chimiothérapie chez 85% des patients. Chez les patients en première rechute avec des caractéristiques de bon pronostic, le taux de réponse est de 85% avec l'association paclitaxel, cisplatin et ifosphamide ; 73% des patients restent en rémission complète avec une médiane de survie de près de 3 ans [12]. Chez les patients prétraités en rechutes et réfractaires des protocoles de chimiothérapie Hautes Doses (HD) avec support des cellules souches hématopoiétiques ont permis des rémissions durables chez 40-50% des patients [9]. Dans les formes réfractaires qui progressent après chimiothérapie HD [14] et dans les rechutes tardives (plus de 2 ans après le début de la plus récente chimiothérapie) qui sont peu sensibles à la chimiothérapie, l'apport de la biologie moléculaire ouvre la voie à de nouvelles modalités thérapeutiques [5].

Les récepteurs EGFr

L'expression des récepteurs EGFr dans les tumeurs urologiques est associée à un mauvais pronostic. Ils sont impliqués dans la progression tumorale par leurs effets sur la progression du cycle cellulaire, l'apoptose, l'angiogénèse tumorale et la résistance à la chimiothérapie [13].

Le récepteur EGF ou HER-1 appartient à la famille des glycoprotéines transmembranaires comprenant HER-2,3,4 avec une activité tyrosine kinase. Après liaison avec son ligand, EGFr peut former des homodimères ou des hétérodimères avec un autre membre de la famille.

Dans les cancers du testicule non séminomateux (CNTS), Moroni [10] a montré par immunohistochimie que les cellules tumorales exprimaient EGFr dans les choriocarcinomes et la composante choriocarcinomateuse des tumeurs mixtes ainsi que dans une lignée cellulaire de choriocarcinome. L'expression de HER-2 /neu, de son ligand TGF-(Transforming Growth Factor alpha) et de la forme active phosphorylée de EGFr était détectée respectivement dans 25, 36, et 27% des cellules EGFr positives. Ces données suggèrent que l'activation de EGFr explique ainsi une boucle autocrine avec surexpression de son ligand TGF alpha. Les séminomes et les carcinomes embryonnaires n'exprimaient pas ce récepteur. Plus récemment, Moroni [11], étudiant par RT-PCR (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) les métastases hépatiques d'un choriocarcinome qui étaient résistantes à de multiples lignes de chimiothérapie, ont mis en évidence une surexpression de EGFr, HER-2 et du ligand HB-EGF (Heparin Binding-Epidermal Growth Factor). De même Kollmannsberger [6] a examiné 32 CNTS dont 22 étaient résistants au cisplatin. EGFr était exprimé par les cellules géantes trophoblastiques et les cellules syncytiotrophoblastiques. EGFr et HER-2 étaient coexprimés dans les cellules de choriocarcinome pur où une amplification du gène de HER-2 était mise en évidence par hybridation in situ.

La présence du choriocarcinome est associée à un mauvais pronostic et à l'absence de réponse à la chimiothérapie [1]. Moins de 10% des patients avec un taux sérique de HCG>50 000 UI/mL ont une normalisation de ce taux après 4 cycles de BEP [17]. Dans ces tumeurs, la coexpression de EGFr et HER-2 peut former des hétérodimères qui induisent une prolifération tumorale active et prolongée comme dans les adénocarcinomes pulmonaires. Si les choriocarcinomes dépendent de ces récepteurs pour leur prolifération et leur survie, il devient possible d'inhiber l'activité tyrosine kinase de ces récepteurs par des inhibiteurs comme Géfitinib (Iressa) et/ou Cetuximab. In vitro, Moroni [11] a montré que l'Iressa a un effet inhibiteur sur la prolifération et la clonogénicité des lignées cellulaires de choriocarcinomes. Administré séquentiellement avec la chimiothérapie, Iressa peut augmenter la réponse thérapeutique. Un essai phase II évaluant l'efficacité de l'Iressa associé au cisplatin chez des patients avec des CTNS surexprimant EGFr et réfractaires au cisplatin ou en rechute est en cours [10].

Moroni [10]) n'a pas retrouvé de récepteurs EGFr dans les tumeurs du testicule réfractaires à la chimiothérapie. Dans l'étude de Kollmannsberger [6], EGFr était exprimé, mais aucune association n'était retrouvée entre la surexpression de ces récepteurs et la chimiosensibilité des patients réfractaires au cisplatin ou après échec d'une seconde ligne de chimiothérapie basée sur le cisplatin. A l'inverse, Madani [8] a montré que EGFr est exprimé dans 65% des métastases réfractaires à toute chimiothérapie spécialement dans les rechutes tardives de patients avec une histologie de Yolk Sac Tumor. Une proportion significative de patients avec un tératome transformé (50%) (transformation sarcomatoide) montrait une expression de EGFr. Ces résultats apparemment contradictoires résulteraient de mutation génétique du récepteur ou de la coexpression de HER-2 alors que EGFr n'est pas exprimé ou de la définition de la positivité de EGFr. Ainsi Moroni [10] ne définit pas le degré et l'étendue de l'expression de EGFr qu'ils considèrent comme positive tandis que Kollmannsberger [6] définitt la positivité de EGFR comme au moins 2+ dans au moins 50% des cellules. Madani [8], utilisant une technique d'immunohistochimie semi-quantitative ont choisi de retenir un seuil d'expression de 10% pour chaque composant histologique. Enfin, la détermination de EGFr a été faite sur les métastases et non dans la tumeur primitive comme dans les études de Moroni [11] et Kollmannsberger [6].

Le recepteur c-Kit

Le proto-oncogène c-Kit code pour un récepteur transmembranaire avec une activité tyrosine kinase. Celui-ci joue un rôle dans la spermatogenèse et est exprimé par les cellules germinales foetales. Une mutation somatique du récepteur c-Kit a été retrouvée dans les séminomes et la composantes séminomateuse des tumeurs mixtes [4, 15, 16]. Seule une minorité de tumeurs non séminomateuses expriment c-Kit. Ces mutations portent sur les exons 11 ou 17 et sont analogues à celles rapportées dans les GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumors). c-Kit jouerait un rôle déterminant dans le passage du séminome vers une forme non séminomateuse. Par ailleurs, Madani [8] a montré une expression de c-Kit chez 11 des 13 tumeurs séminomateuses réfractaires à la chimiothérapie. c-Kit est particulièrement exprimé dans les tératomes en transformations malignes avec un second composant histologique, sarcomatoide ou myxoide. Mais il est aussi exprimé dans les rechutes tumorales tardives correspondant histologiquement à du Yolk Sac Tumor contenant des éléments myxoide/sarcomatoide ou papillaire. Aucune mutation du domaine phosphorylation (exon 17) du récepteur n'était mise en évidence. Kollmannsberger [6] a évalué l'expression de c-Kit par immunohistochimie dans 22 tumeurs réfractaires au cisplatin ou en rechute après une deuxième chimiothérapie contenant du cisplatin. L'expression de c-Kit pourrait être la cible de Imatimib mesylate (STI 571) ou Glivec qui a une grande activité thérapeutique dans les sarcomes digestifs à cellules stromales métastatiques et la leucémie myéloide chronique ou le récepteur c-Kit a été mis en évidence. Cependant la présence de mutation de c-Kit n'implique pas obligatoirement la sensibilité et la réponse au Glivec dans les études précliniques rapportées dans les séminomes [2]. D'autres récepteurs peuvent intervenir dans les GIST qui n'ont pas de mutations du récepteur KIT, des mutations d'un autre récepteur PDGFR_ (Platelet-Derived Growth Factor-Receptor-alpha) sont mises en évidence. Ce récepteur inhibé par le Glivec permettrait de distinguer un sous-groupe parmi les patients c-Kit négatif.

EGFr et chimiothérapie

Plusieurs études ont montré que chez les patients réfractaires à la chimiothérapie ou présentant des tumeurs primitives médiastinales ou après échec de HD chimiothérapie, le taux de réponse objective (RO) obtenue par le paclitaxel était de 26%. Associé à la gemcitabine, il est de 21% chez les patients lourdement prétraités avec une toxicité hématologique acceptable [3]. Le paclitaxel induit l'apoptose des cellules tumorales. L'activation de la cyclin D2 est nécessaire à l'apoptose induite par le paclitaxel : la surexpression de HER-2 bloque l'apoptose induite par le paclitaxel en inhibant l'activation de la cyclin D2. L'anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin) en bloquant HER-2 augmente l'apoptose induite par le paclitaxel en stimulant l'activation de la cyclin D2 [13].

Dans le cancer du sein métastatique, l'association du trastuzumab au paclitaxel augmente le taux de RO et la survie sans progression des patientes résistantes à la chimiothérapie. Kollmannsberger [7] a rapporté le cas d'un patient avec une tumeur du testicule non séminomateuse réfractaire à la chimiothérapie mais répondant au trastuzumab. Associé au paclitaxel, il pourrait faire l'objet d'essais thérapeutiques dans les formes réfractaires ou en rechutes tardives. Les données des essais Phase III dans le cancer du poumon semblent indiquer que l'utilisation séquentielle inhibiteur de tyrosine kinase/chimiothérapie serait la plus performante.

Le meilleur mode d'administration de ces inhibiteurs avec le paclitaxel ou la gemcitabine dépend de l'hétérogénéité moléculaire des tumeurs réfractaires après chimiothérapie conventionnelle ou à HD et lors des rechutes tardives.

Conclusions

1) La distribution des récepteurs à activité tyrosine kinase est sélective : elle dépend du type histologique.

2) Ces récepteurs à activité tyrosine kinase devraient permettre l'identification de sous-groupes de patients qui répondraient à un traitement spécifique.

3) Les données de Moroni [11] et de Madani [8] sont en faveur de la mise en place d'essais phase II évaluant l'efficacité des inhibiteurs de EGFr dans les CTNS exprimant ces récepteurs, réfractaires après HD de chimiothérapie ou dans les rechutes tardives, dans les transformations malignes des tératomes ou dans les formes de mauvais pronostic de la classification internationale.

4) La présence de plusieurs cibles moléculaires EGFr, c-Kit peut être exploitée par l'utilisation :

- d'inhibiteurs EGFr :

. Anticorps monoclonaux comme Cetuximab.

. Inhibiteur de la tyrosine kinase comme Géfitinib.

- d'inhibiteurs de c-Kit : comme Imatimib mesylate (ST571) ou Glivec encore que cette indication reste controversée [8]

5) L'association séquentielle de ces inhibiteurs à des drogues comme le paclitaxel ou la gemcitabine administrée à dose conventionnelle pourrait être envisagée dans des essais thérapeutiques contrôlés.

6) Cette approche concernerait 15 à 20% des patients avec un cancer du testicule.

Références

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