Les médicaments de l'uretère

25 mars 2008

Auteurs : G. Raynal, J. Bellan, F. Saint, X. Tillou, J. Petit
Référence : Prog Urol, 2008, 3, 18, 152-159




 



La meilleure compréhension de la physiologie du haut-appareil urinaire s’accompagne de progrès dans la connaissance des effets élémentaires sur l’uretère de différentes classes pharmacologiques. Cela aboutit à de nouvelles applications cliniques notamment dans le domaine du calcul urétéral.


Fondements physiologiques : le péristaltisme urétéral


Entre la muqueuse et la séreuse, l’uretère comporte une couche circonférentielle composée de différentes fibres musculaires lisses (fml). Ces fml contiennent dans leur reticulum sarcosplasmique des myofibrilles d’actine et de myosine qui, par leurs interactions, provoquent contraction ou relaxation. Cette contraction consomme de l’ATP et est stimulée par le relargage intracellulaire de l’ion calcium déclenché par la dépolarisation de la membrane cellulaire. Cette dépolarisation fait suite soit à la transmission d’une fml à une autre d’un potentiel d’action, soit à un influx nerveux issu des filets végétatifs qui cheminent dans la paroi urétérale. Les fml de 200 à 400μ de longueur chacune se comportent ensemble comme un syncytium fonctionnel. La dépolarisation peut être potentialisée ou inhibée par différentes substances.

Le transport des urines depuis les calices jusqu’à la vessie met en jeu des ondes de péristaltisme, c’est-à-dire la contraction intermittente des fml, segmentaire et orientée de proximal en distal, qui fait ramper l’uretère (reptation) et cheminer des bolus d’urine. En conditions physiologiques, l’amplitude des ondes croît de proximal en distal tandis que la fréquence décroît, aboutissant, au méat urétéral, à des éjaculations de grande amplitude et de faible fréquence permettant de vaincre la surpression vésicale.

La compliance des fml fait que la pression intra-urétérale n’est pas proportionnelle au volume en deçà de certaines limites. En outre, la fréquence et plus modérément l’amplitude des contractions urétérales, augmentent initialement avec la diurèse. Ainsi, l’uretère protège le rein d’une pression trop élevée [1]. La coordination du péristaltisme est générée par l’autorythmicité de fml spécialisées, cellules atypiques ou pace-maker dont la concentration est maximale au niveau des calices et diminue à distance. La jonction pyélo-urétérale semble agir comme filtre des potentiels d’action.

Outre les fml typiques et les cellules pace-maker , une troisième population cellulaire a récemment été identifiée, distinguée par ses propriétés immunohistochimiques (positivité c-Kit ) et par une autorythmicité à plus basse fréquence. Une concentration moindre de ces cellules pourrait être à l’origine du syndrome de jonction pyélo-urétérale idiopathique [2].

On peut étudier la contractilité urétérale in vivo par la mesure électrophysiologique des potentiels d’action ou par la mesure manométrique de la pression intra-urétérale. De même, in vitro, sur des uretères, prélevés et maintenus dans un bain auquel on adjoint du chlorure de potassium pour stimuler la contractilité spontanée, on peut procéder à des analyses électrophysiologiques ou dynamométriques. Ces analyses peuvent indifféremment être faites sur uretères totaux, coupés en anneaux, en spirale ou longitudinalement.


Effets élémentaires de différentes classes pharmacologiques


Les médicaments dérivés de l’acide arachidonique


L’acide arachidonique résulte du clivage de phospholipides membranaires par la phospholipase A2. L’acide arachidonique est transformé en plusieurs produits dont les prostaglandines (PG) sous l’action de la cyclo-oxygénase (COX) qui existe sous deux isoformes : COX 1, active à l’état basal et utile à la protection de la muqueuse gastrique et COX 2 exprimée après stimulation : en conditions inflammatoires ou au cours de l’obstruction urétérale. La COX est inhibée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui agissent comme compétiteurs de l’acide arachidonique non sélectifs ou sélectifs de COX 2 s’agissant de la classe des coxibs.

L’implication des PG dans la colique néphrétique est connue de longue date. Leur action est dépendante du taux extracellulaire de calcium. Il existe une multitude de PG dont certaines déterminent des effets opposés sur l’uretère en fonction des conditions locales. Chez le porc, Ankem et al. ont ainsi comparé les effets in vitro du récepteur 3 à la PG E2 sur uretère ligaturé avant prélèvement, à ceux sur uretère témoin et constaté qu’il relaxait l’uretère sain et contractait l’uretère ligaturé [3].

L’inhibition par les AINS de la synthèse et des effets globalement procontractiles des PG est mise à profit pour induire l’analgésie dans la colique néphrétique. Dès 1978, Holdmund et al. procédaient sur cette indication à un essai démontrant la supériorité de l’indométhacine, AINS non sélectif, sur le placebo [4]. Par la suite, différents AINS ont été testés cliniquement ou expérimentalement. Brough et al. ont comparé les effets du diclofénac à ceux de la péthidine (opiacé) sur le drainage urétéral scintigraphique : seul le diclofénac a induit un ralentissement de la courbe [5].

Nakada et al. ont constaté une surexpression des ARN messagers de COX 2 sur des uretères humains prélevés pour obstruction urétérale chronique [6]. Cela a fait proposer le recours aux coxibs pour traiter la colique néphrétique, afin de diminuer les effets indésirables des AINS non sélectifs. Leur usage est effectivement limité par leurs effets gastriques. Mais ces effets sont essentiellement durée-dépendants et posent peu de problèmes en cas de durées d’utilisation brèves. Les AINS sont en outre théoriquement générateurs d’une possible insuffisance rénale par vasodilatation de l’artériole afférente et inhibition des phénomènes adaptatifs du rein à l’obstruction entraînant une baisse de la pression de filtration glomérulaire. Jerde et al. ont démontré une équivalence dans l’inhibition de la contractilité urétérale entre le célécoxib et l’indométhacine [7]. Mais la perte d’inhibition de la COX 1 aux effets antithrombotiques semble déterminer un surcroît d’événements cardiovasculaires chez des patients traités par coxib pour maladie inflammatoire chronique, réduisant l’intérêt porté à cette classe.

Les AINS provoquent une baisse de la fréquence et non de l’amplitude des contractions urétérales, à l’inverse des ⍺-bloquants, expliquant une complémentarité éventuelle de ces deux classes [8].

Considérant le rôle de la phospholipase A2 dans l’initiation de la cascade des dérivés de l’acide arachidonique et bien qu’en l’absence d’arguments expérimentaux directs, les corticoïdes, inhibiteurs de la de la phospholipase A2, ont été proposés en clinique (cf. infra) pour réduire l’œdème inflammatoire possible autour du calcul.


Les inhibiteurs calciques


Le calcium est impliqué dans la contraction des fml. Les « inhibiteurs calciques » qui limitent son transfert transmembranaire, peuvent donc entraîner un effet relaxant sur la musculature lisse, justifiant leur utilisation comme antihypertenseurs ou comme tocolytiques.

Ames et al. ont comparé chez le porc les effets du vérapamil (Ispotine, inhibiteur calcique antiangineux) à ceux de la théophylline (base xanthique, antiasthmatique historique), administrés au moyen d’une sonde urétérale. La théophylline a induit une baisse de la fréquence des contractions pendant une heure. Le vérapamil a provoqué initialement une hausse paradoxale, suivie d’une baisse de la fréquence des contractions, ainsi qu’une baisse du diamètre moyen du segment proximal de l’uretère, pendant une heure [9].

Troxel et al. ont étudié, in vitro, les contractions d’anneaux d’uretères porcins soumis à une infusion de nifédipine (Adalate, inhibiteur calcique antihypertenseur) ou de tamsulosine. La tamsulosine augmente l’intervalle entre deux pics de 27 % tandis que la nifédipine supprime toute contraction [10]. Sahin et al. ont étudié la contraction spontanée d’uretères humains plongés dans des bains de vérapamil, de nifédipine ou d’indométhacine. La nifédipine a déterminé la relaxation la plus rapide, tandis qu’elle apparaissait de façon équivalente pour le vérapamil ou l’indométhacine. Après adjonction de PG F2⍺, seul l’effet de l’indométhacine s’est avéré réversible [11]. Davenport et al. ont testé la nifédipine, l’urapidil (⍺-bloquant antihypertenseur) et le diclofénac (Voltarene) sur la contractilité de différents segments d’uretères humains. La nifédipine et l’urapidil ont un effet de relaxation supérieur à celui du diclofénac, mais cet effet s’exerce principalement sur l’uretère distal [12].

Les inhibiteurs calciques peuvent être responsables d’œdèmes des membres inférieurs ou de flush facial et de tachycardie réflexe par vasodilatation. Leur tolérance est globalement bonne.


Les médicaments du système adrénergique


Les agonistes ⍺-adrénergiques augmentent la contraction des fml par stimulation de récepteurs postsynaptiques, expliquant leur action antihypertensive ou dans le traitement de l’obstruction cervicoprostatique. Les agonistes β déterminent une relaxation des fml justifiant leur utilisation comme antiasthmatiques ou comme tocolytiques. Au niveau urétéral, l’amplitude des contractions péristaltiques est globalement augmentée par les agonistes ⍺-adrénergiques et diminuée par les β-adrénergiques [1].

Sigala et al. ont démontré la présence des récepteurs ⍺ 1 dans l’uretère humain, particulièrement en distalité [13]. Chez le rat, Lee et al. ont montré que la prazosine, antagoniste ⍺ 1-adrénergique, diminue la fréquence des contractions urétérales et la pression pyélique mesurée par néphrostomie et augmente la taille des bolus urétéraux, déterminée par pyélographie antégrade [14].

Le profil de tolérance global des ⍺-bloquants est excellent même s’ils peuvent entraîner une tachycardie par vasodilatation et mise en jeu du baroréflexe. Récemment, il a en outre été rapporté le risque d’apparition d’une atonie de l’iris (floppy iris syndrome ), gênant la chirurgie de la cataracte chez des patients traités par ⍺-bloquant.

Tomiyama et al. ont démontré que les récepteurs β ressortissaient principalement du sous-type 1 chez le rat, 2 chez le lapin et 3 chez le chien [15]. Chez le chien, il a mesuré la pression urétérale en amont d’une obstruction endo-urétérale par ballon et les effets du CL-316243, agoniste sélectif des récepteurs β 3, de la phényléphrine, agoniste ⍺ et d’un diurétique, le furosémide. Il en conclut que la baisse de la pression urétérale observée grâce au CL-316243 est le fait d’une reprise du débit urinaire rendue possible par une relaxation prédominant autour de l’obstacle [16]. Ce même auteur a étudié les propriétés pharmacologiques du KUL-7211, β-stimulant, sur les uretères de rat et de chien in vivo et conclut qu’il stimule les récepteurs β 2 et 3 et détermine une relaxation urétérale [17]. Le KUL-7211 a par ailleurs été comparé par Wanajo et al. à la tamsulosine, au vérapamil, à la papavérine et à la prazosine qu’il surpasse tous en termes de relaxation urétérale d’uretères canins étudiés in vivo [18].

Chez le porc, Danuser et al. ont comparé les effets de différents produits intraveineux ou intra-urétéraux sur la fréquence et l’amplitude de contractions urétérales mesurées par capteur de pression endo-urétéral. La stimulation ⍺ 1 par la phénylépinéphrine provoque une hausse de fréquence et d’amplitude des contractions tandis que la β-stimulation non sélective par isoprostérénol ou β 2 sélective par fénotérol les réduit. Ces effets sont déterminés par les deux voies d’administration, mais seuls les β-stimulants provoquent aussi des effets systémiques quand ils sont administrés en endo-urétéral, suggérant un passage systémique par absorption urothéliale [19].

Chez le lapin, Miyataki et al. ont étudié les contractions urétérales en regard d’un calcul artificiel et observé la diminution de 54 % de la tension sous isoprostérénol [20]. Chez le chien, Murakami et al. ont étudié les effets de l’isoprosténérol et du CL-316243 administrés par voie intraveineuse, par une prise de pression urétérale au moyen d’une néphrostomie, les uretères étant occlus par des ballons endoluminaux. Il en ressort une baisse de pression d’environ 75 % pour les deux molécules avec un effet plus soutenu et des effets systémiques de tachycardie et d’hypotension plus rares pour le CL-316243, agoniste sélectif des récepteurs β 3 [21].

Park et al. ont d’ailleurs étudié la présence et le rôle de ces récepteurs β 3 chez l’homme. L’évaluation par reverse -PCR de l’expression des ARN messagers des récepteurs 1, 2 et 3 après stimulation β non sélective par isoprénaline, puis antagonisation par alprénolol démontre la présence des trois sous-types tandis que seuls les sous-types 2 et 3 déterminent une baisse de la contractilité [22]. Même si toute sélectivité pharmacologique est relative, l’intérêt de la détermination d’agonistes β 3 est de limiter les effets systémiques, puisque les récepteurs β 3 seraient limités à l’uretère et au tissu adipeux. Le risque lié à l’usage des β-stimulants est en effet celui d’une tachycardie voire de troubles du rythme ou de décompensation angineuse liés à leur effet inotrope.


Anticholinergiques


L’acétylcholine détermine ses effets végétatifs par stimulation des récepteurs périphériques postganglionnaires muscariniques.

Sakamoto et al. ont démontré par immunohistochimie sur des uretères humains, la présence des cinq récepteurs muscariniques M1 à M5. Son analyse par reverse -PCR montre une expression portant particulièrement sur M2, M3, M5 [23].

Dans l’étude de Murakami et al., la butylscopolamine, un anticholinergique, n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la relaxation d’uretère canin in vitro [21]. Chez le porc, Roshani et al. n’ont pas non plus obtenu d’effet sur la relaxation urétérale mesurée par néphrostomie, de la perfusion intraveineuse ou endoluminale de carbachol, agoniste des récepteurs muscariniques ou d’atropine, anticholinergique de référence [24].

A l’inverse, chez le chien, Tomiyama et al. ont démontré in vivo une baisse de la pression et du péristaltisme urétéraux et une hausse de la pression intravésicale par l’injection de carbachol. Dans cette étude, l’atropine n’a pas d’autre effet que d’antagoniser ceux du carbachol [25]. Le carbachol provoque bien la contraction de l’uretère porcin dans sa portion intravésicale [26].

Le phloroglucinol (Spasfon) dont les effets pharmacologiques et la classification sont discutés, ressort indirectement de cette classe thérapeutique puisqu’il relâcherait seulement les fml non vasculaires, mais les arguments expérimentaux justifiant son usage répandu sont pourtant limités.


Dérivés nitrés et assimilés


Les dérivés nitrés sont essentiellement utilisés comme antiangineux ou comme inducteurs de l’érection. La production de monoxyde d’azote (NO) stimule la guanylyl-cyclase aboutissant à une élévation intracellulaire de guanosine monophosphatée cyclique (GMPc), qui entraîne la relaxation [27]. La GMPc est dégradée par les phosphodiestérases.

Selon Danuser et al., la papavérine, inhibiteur non sélectif des phosphodiestérases, administrée en endo-urétéral, a un effet minime de stimulation de la fréquence tandis qu’elle décroît de 70 % l’amplitude des ondes péristaltiques de l’uretère de porc. Administrée en intraveineux, elle fait décroître la fréquence de 33 %, mais pas l’amplitude, tandis qu’elle détermine par ailleurs une baisse de 67 % de la pression artérielle, ce qui limite la possibilité de son utilisation en thérapeutique systémique [19].

Sur des anneaux d’uretère humain, Sivrikaya et al. ont comparé les effets de la papavérine à ceux du diclofénac et montré la supériorité du diclofénac qui entraîne une relaxation moyenne de 43 contre 29 % [28]. Sur des anneaux d’uretères humains et d’uretères canins totaux, Weiss et al. ont testé les effets du nicorandil et du PKF 217-744b, activateurs des canaux potassiques provoquant une élévation du GMPc intracellulaire et montré une réduction de la fréquence des contractions, prédominant pour le PKF 217-744b [29].

Saighi et al. ont testé in vitro la réponse dynamométrique d’anneaux d’uretère humain à différents bains et ont couplé cette analyse à une étude immunohistochimique de la présence de NO-synthétase. Il en ressort que des donneurs de NO, le nitroprussiate de sodium et la linsidomine provoquent une relaxation dose-dépendante de 47 % en moyenne. Cette relaxation est potentialisée par le zaprinast, inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 5, lequel a un effet propre minime. L’analyse immunohistochimique révèle une prépondérance de la NO-synthétase au niveau de la jonction urétérovésicale [27].

Selon Kuhn et al., l’isoforme 4 de la phosphodiestérase serait la plus représentée au niveau humain, ce qui expliquerait le grand pouvoir de relaxation de son inhibiteur sélectif, le rolipram [30]. Ces données sont contredites par Danuser et al. chez le porc [19].


Autres neurotransmetteurs non adrénergiques non cholinergiques (NANC)


Outre le NO, les neurotransmetteurs NANC sont un groupe disparate comprenant des dérivés des purines, des amines ou enfin des peptides.

L’ATP pourrait contribuer à la nociception issue de l’uretère. Hernandez et al. ont montré l’effet relaxant in vitro de l’adénosine sur la contractilité dynamométrique d’uretère porcin [31]. Il a étudié les récepteurs sérotoninergiques sur l’uretère intravésical de porc in vitro et établi leurs effets procontractiles par stimulation des récepteurs 5HT2A. [32]. Hauser et al. ont étudié deux antagonistes des récepteurs sérotoninergiques, la kétansérine et le méthysergide chez le porc in vivo. Les deux molécules diminuent la fréquence des contractions tandis que l’amplitude reste stable, à la fois sur la contractilité spontanée, mais aussi sur celle induite par la perfusion de sérotonine [33].

Concernant les récepteurs dopaminergiques, Escaf et al. ont montré par radioligand la présence des récepteurs D1 et D2 sur l’uretère humain prélevé [34]. Sur l’uretère de chien, les études pharmacologiques de Dodel et al. concluent que les deux récepteurs à l’histamine sont présents et que les H1 stimulent tandis que les H2 inhibent la contraction urétérale [35]. Ces constatations n’ont pas débouché sur des études d’inhibiteurs de la contractilité.

La stimulation des récepteurs à la neurokinine détermine une contraction des fml urétérales chez l’homme, le porc ou le cochon d’inde [36], que peut antagoniser l’acide glycyrrhétinique [37]. La voie des protéines Rho, impliquant les enzymes Rho-kinases, est connue depuis peu dans la contraction des fml par action indépendante du calcium sur le cytosquelette. Selon les travaux de l’équipe de Shabir, les inhibiteurs des Rho-kinases provoquent une relaxation de l’uretère chez le rat ou le mouton, mais non chez le cochon d’inde [38].

La lidocaïne, enfin, a déterminé chez le chien une hausse de la contractilité urétérale, mais une baisse du débit. [39]

Au total, il existe plusieurs niveaux d’action pharmacologique : sur l’innervation des fml (médicaments adrénergiques et anticholinergiques), directement sur la contraction des myofibrilles (inhibiteurs calciques et dérivés nitrés) ou sur le tonus induit par des substances endogènes (AINS), qui permettent une baisse de l’intensité ou de la fréquence des contractions urétérales.


Applications cliniques


Analgésie de la colique néphrétique lithiasique


Comme toute douleur, la colique néphrétique relève d’un traitement antalgique non spécifique graduel en trois paliers, selon le schéma de l’OMS. Mais d’autres molécules non antalgiques ont fait la preuve de leur efficacité spécifique.

Les AINS sont la première classe validée dans cette indication, ce qui en fait la référence pour toute évaluation ultérieure d’une autre molécule. Leur efficacité est supérieure par voie parentérale, probablement du fait d’une plus grande biodisponibilité. Selon la méta-analyse de Labrecque et al., les AINS sont 2,3 fois plus efficaces que le placebo et 1,2 fois plus efficaces que les antalgiques, opiacés pour la plupart, pour l’obtention d’une sédation. Les AINS les plus testés sont l’indométhacine et le diclofénac [40]. Dans une autre méta-analyse, Holdgate et al. retrouvent un rapport de 1,33 pour la supériorité des AINS sur les antalgiques avec des effets indésirables moindres, notamment en termes de vomissements [41]. Par rapport aux voies per os, rectale, intramusculaire ou intraveineuse, la voie intraveineuse se montre la plus intéressante en termes de rapidité d’action.

Au vu de l’implication des récepteurs sérotoninergiques, l’ondansétron (Zophren, antagoniste des récepteurs 5HT3) a été testé après randomisation en simple insu chez 64 patients et s’est montré inférieur au diclofénac. (Niveau de preuve [NP] : 2) [42].

L’usage de la tamsulosine a montré qu’elle diminuait mieux l’intensité douloureuse que le ténoxicam, un AINS, chez 60 patients. (NP : 2) [43]. Le recours à la nifédipine n’a pas montré de bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo chez 30 patients dans un essai randomisé, contrôlé et en double insu. (NP : 2) [44].

Enfin, la desmopressine a entraîné une réduction de la douleur dans un essai randomisé probablement par diminution de la pression en amont de l’obstacle. (NP : 2) [45]. Son action antidiurétique rend cependant son utilisation illogique dans un contexte d’hyperdiurèse souhaitée.

En France, seules trois molécules, dont deux AINS non sélectifs, ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) spécifique de la colique néphrétique : le diclofénac en premier lieu, actuellement commercialisé pour injection intramusculaire, puis le kétoprofène commercialisé sous une forme pour injection intramusculaire et sous une autre pour injection intraveineuse. Le phloroglucinol l’a obtenue malgré un faible niveau de preuves.

Après résolution de la crise initiale, la durée conseillée de prescription est incertaine : traitement à la demande en cas de douleurs, systématique pour sept à dix jours, en fonction d’habitudes de prescription. Laerum et al. ont trouvé dans leur essai randomisé, contrôlé et en double insu un bénéfice antalgique patent pour les quatre premiers jours essentiellement. (NP : 1) [46]. Mais la question du traitement systématique peut être résolue par l’utilité d’un relais à visée proexpulsive.


Promotion de l’expulsion du calcul


Cette indication peut paraître initialement contradictoire avec la précédente. En effet, si la sédation de la douleur passe par la diminution du péristaltisme urétéral, il est à craindre que l’abolition du péristaltisme n’entrave l’expulsion du calcul. Il n’en est pourtant rien. Plusieurs explications peuvent être avancées.

L’obstacle urétéral agit en désorganisant le péristaltisme en ondes spastiques inefficaces que peuvent régulariser les médicaments « proexpulsifs ». Le maintien d’une pression élevée épuise en effet les mécanismes adaptatifs de l’uretère consistant en une hausse initiale de la fréquence et de l’amplitude des ondes péristaltiques, en diminuant l’amplitude, voire en provoquant un péristaltisme inversé. De plus, l’excès de contractilité en regard du calcul promeut son enclavement qui peut être levé sous l’action de ces médicaments selon le modèle de Tomiyama et al. [16].

Les AINS ont en fait été peu étudiés versus placebo s’agissant de leurs effets proexpulsifs. L’étude de Laerum et al., la seule contrôlée, étudiant l’effet de sept jours de diclofénac chez 80 patients, n’a pas trouvé de différence sur la durée moyenne d’expulsion [46].

Hollingsworth et al. ont publié en 2006 une méta-analyse très complète retenant neuf essais contrôlés (soit 693 patients) portant sur l’utilisation d’⍺-bloquants, d’inhibiteurs calciques et de corticoïdes [47]. Le traitement était institué pour une à six semaines. Huit de ces essais s’intéressaient à des calculs du tiers distal de l’uretère avec des tailles moyennes de 3,9 à 7,8mm. Dans certains essais les corticoïdes étaient utilisés dans le groupe témoin comme dans le groupe traité tandis que dans d’autres, ils n’étaient utilisés que dans le groupe traité. Les essais cliniques sélectionnés comportaient comme témoin un groupe recevant un AINS pour sept d’entre eux. Il ressort de l’analyse que le traitement médical augmente le taux d’expulsion d’un facteur 1,5 en moyenne, diminue la durée avant expulsion, le recours aux antalgiques, l’intensité douloureuse et le nombre d’épisodes douloureux. Le bénéfice de la corticothérapie en adjonction aux inhibiteurs calciques ou aux ⍺-bloquants est minime. (NP : 1). Des trois essais comparant directement la tamsulosine et la nifédipine, il ressort que la tamsulosine est équivalente, voire supérieure pour un essai. Cependant, dans ce dernier essai, randomisé, la consommation d’analgésiques a été moindre dans le groupe nifédipine que dans le groupe tamsulosine.

Dans un essai randomisé plus récent, Dellabella et al. ont trouvé un taux d’expulsion identique, mais une durée d’expulsion réduite de 120 à 72heures par l’adjonction de déflazacort à la tamsulosine. (NP : 2) [48].

La tamsulosine a été la plus testée mais, selon l’essai randomisé de Yilmaz et al. portant sur 114 patients pour des calculs juxtavésicaux de moins de 10mm, elle n’est pas plus efficace que la térazosine ou la doxazosine. En revanche, les trois molécules sont bien supérieures au placebo. (NP : 2) [49]. Liatsikos et al. ont d’ailleurs montré, dans un essai randomisé ouvert, une bonne efficacité de la doxazosine versus placebo en termes de taux d’expulsion, de durée d’expulsion et d’épisodes douloureux pour des calculs de 5 à 10mm [50]. Un essai randomisé ouvert a aussi montré l’efficacité de la térazosine. (NP : 3) [51]. Il y a donc lieu de penser qu’il s’agit bien d’un effet de classe des ⍺-bloquants et non de la seule tamsulosine.

Mikkelsen et al. ont testé sans contrôle, en monodose intramusculaire, chez 24 patients, l’hormone supposée responsable de la dilatation urétéropyélocalicielle observée au cours de la grossesse, l’hydroxyprogestérone, aboutissant à un taux d’expulsion de 75 %. (NP : 5) [52].

Pour les calculs bloqués dans le trajet intravésical de l’uretère, plus rétréci, les médicaments favorisant la relaxation du détrusor, comme les anticholinergiques, pourraient présenter un intérêt. Leur utilité et leurs cibles dans les troubles urinaires du bas appareil sont bien connues. Leur utilisation dans les calculs de l’uretère « distal » n’est pas soutenue par l’essai randomisé de Erturhan et al. qui ne trouve pas d’avantage, en termes de taux et de durée d’expulsion chez 120 patients à adjoindre la toltérodine à la tamsulosine. (NP : 2) [53]. Toutefois, l’habitude des publications anglophones de ne pas distinguer uretère pelvien et iliaque tous deux regroupés sous le terme d’uretère « distal », fait postuler leur utilité dans les localisations intramurales de l’uretère pelvien.

S’agissant de molécules commercialisées de longue date, dont certaines déjà génériquées et d’une indication très limitée dans le temps donc peu rentable il n’y a probablement pas à attendre l’obtention d’AMM spécifiques à cette indication.


Traitement adjuvant de la LEC


Plusieurs problèmes se posent après lithotritie extracorporelle : l’élimination des fragments résiduels, la survenue de colique néphrétique, voire un empierrement urétéral.

Par un essai randomisé en deux groupes de 30 patients OU et al. ont démontré l’intérêt de l’indométhacine versus placebo prise systématiquement après LEC, en termes de diminution de l’intensité douloureuse à l’échelle analogique et d’épargne antalgique. (NP : 2) [54].

L’intérêt de l’usage de la tamsulosine a été mieux évalué. Bhagat et al. ont montré, dans un essai randomisé en double insu, que la tamsulosine est d’autant plus utile que le calcul est grand et qu’elle permet de réduire le recours aux antalgiques ou aux manœuvres instrumentales en cas d’empierrement. (NP : 2) [55]. Dans l’essai randomisé de Gravina et al., la tamsulosine a amélioré par rapport au placebo les résultats mesurés en taux de sans fragments à 12 semaines et diminué la consommation de diclofénac pour des calculs de toute localisation. Cet effet d’un facteur 1,41 était significatif pour les calculs de 11 à 20mm, mais pas plus petits. Les deux groupes ont reçu par ailleurs une corticothérapie. (NP : 2) [56]. Au total, Küpeli et al. ont montré l’intérêt de la tamsulosine en adjonction au diclofénac et à une cure de diurèse au cours d’un essai randomisé chez 78 patients, pour des calculs des cinq derniers centimètres de l’uretère, qu’une LEC soit réalisée (calculs de moins de 5mm) ou non (calculs de 6 à 15mm) en termes de taux de SF à 15 jours. (NP : 2) [57].

Dans un essai randomisé sur 67 patients concernant l’empierrement, Resim et al. ont montré une différence significative entre tamsulosine et tenoxicam versus tenoxicam seul en termes de nombre d’épisodes douloureux, d’intensité douloureuse et de recours à l’urétéroscopie. (NP : 2) [58].

La nifédipine est équivalent à la tamsulosine en termes de taux de sans fragments à deux mois dans l’essai mené par Micali et cal. (NP : 2) [59]. L’association nifédipine–déflazacort réduit la consommation de diclofénac et augmente les taux de succès dans l’essai de Porpiglia et al. mené sur 80 patients. (NP : 2) [60].


Amélioration de la tolérance des endoprothèses et facilitation des manœuvres endo-urétérales


La mauvaise tolérance des sondes double J est un problème qui limite leur utilisation [61]. Faute de véritable preuve factuelle, c’est l’habitude qui prévaut et fait prescrire le phloroglucinol ou l’oxybutinine. Expérimentalement, l’insertion d’une endoprothèse aboutit à une hausse très transitoire puis à une abolition du péristaltisme urétéral.

Beiko et al. ont testé en double insu et après randomisation les effets des instillations endovésicales d’oxybutinine, de kétorolac ou de lidocaïne versus sérum salé chez 40 patients, au décours d’une montée de sonde JJ après lithotritie. Il en ressort un bénéfice minime sur la douleur lombaire au repos mesurée par échelle visuelle analogique pour le kétorolac et l’oxybutinine et sur la nocturie pour le kétorolac et la lidocaïne. (NP : 2) [62]. Un essai randomisé mené par SEO chez 43 patients porteurs de sondes JJ a montré l’intérêt de l’alfusozine, en termes de réduction de douleur mesurée par échelle analogique et des symptômes irritatifs mesurés par le score IPSS, tandis que le phloroglucinol était équivalent au placebo. (NP : 3) [63].

Le péristaltisme et notamment l’ouverture intermittente du méat urétérovésical peuvent compliquer les manœuvres endo-urétérales et notamment l’accès d’un urétéroscope. Une proposition intéressante est l’instillation endo-urétérale d’un médicament facilitant, tels que les inhibiteurs calciques, les nitrés, les β-stimulants ou la théophylline, comme l’ont proposé Ames et al. ou Danuser et al. chez l’animal [10, 21].


Conclusion


L’association synergique AINS–⍺-bloquant a bien fait la preuve de son efficacité antalgique dans la crise de colique néphrétique et comme traitement proexpulsif d’un calcul urétéral. Une alternative est représentée par les inhibiteurs calciques, éventuellement associés à un corticoïde. Par ailleurs, la tamsulosine a démontré son intérêt comme adjuvant à la lithotritie extracorporelle. Les β-stimulants représentent une nouvelle proposition thérapeutique à évaluer. Enfin, les anticholinergiques en traitement proexpulsif des calculs juxtaméatiques ou l’usage topique de substances endo-urétérales par exemple au cours d’une urétérographie rétrograde pour facilitation d’une urétéroscopie ou de la pose d’une endoprothèse urétérale, mériterait une évaluation approfondie. La bonne application de ces traitements proexpulsifs présente un intérêt stratégique certain pour les calculs de taille « intermédiaire ».



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