Les biphosphonates dans le traitement des métastases osseuses du cancer de la prostate

06 mars 2002

Mots clés : prostate, Cancer, Métastases, os, biphosphonate.
Auteurs : PAULE B, CICCO A
Référence : Prog Urol, 2001, 11, 1205-1212
Les métastases osseuses sont habituelles chez les patients avec un cancer de la prostate et sont la cause la plus fréquente de morbidité osseuse. La plupart de ces métastases sont ostéocondensantes, mais il a été montré que la formation anormale d'os ostéoblastique est précédée d'une activité ostéoclastique qui paraït être associée avec la douleur constituant la base rationnelle de l'utilisation des biphosphonates comme traitement palliatif. Dans une étude récente, le zolédronate s'est montré efficace chez les patients avec une destruction osseuse ostéoblastique. C'est la première fois qu'un biphosphonate réduit la morbidité osseuse.



L'os est le site le plus fréquemment affecté par les métastases du cancer de la prostate [35] : 85 à 100% des patients qui meurent d'un cancer de prostate ont des métastases osseuses [75]. Elles sont à l'origine d'une grande morbidité : douleur, fracture, compression médullaire, plus rarement hypercalcémie qui contribuent à diminuer la qualité de vie des patients et à augmenter leur mortalité. Il existe une relation directe entre l'extension des métastases osseuses et la survie des patients [58] La médiane de survie est habituellement de 9 mois.

Le traitement des métastases osseuses du cancer de prostate réfractaires à l'hormonothérapie est palliatif. Récemment le rôle antalgique et antitumoral des biphosphonates (BP) dans le traitement des métastases osseuses du cancer du sein et des lésions ostéolytiques du myélome a été démontré [15, 52]. Dans le cancer de prostate, une plus grande compréhension des mécanismes impliqués dans le développement des métastases osseuses et de l'interdépendance entre cellules tumorales et cellules de la matrice osseuse [48] indique que les BP peuvent jouer un rôle adjuvant dans le traitement de la maladie osseuse métastatique.

Mécanismes cellulaires et moléculaires du développement des métastases ostéocondensantes

Les métastases osseuses du cancer de la prostate sont typiquement ostéocondensantes. L'ostéocondensation résulte d'une augmentation du volume osseux trabéculaire lié à la production d'un os anormal par les ostéoblastes le long des anciennes travées osseuses. L'absence de couplage formation résorption et une augmentation des surfaces et volumes ostéoides sont observées. La formation des métastases osseuses ostéoblastiques a besoin de la sécrétion ou de l'activation de facteurs solubles produits par la matrice osseuse et les cellules tumorales.

Effets des facteurs solubles sécrétés par les cellules tumorales sur les ostéoblastes [24, 37]

Les cellules tumorales sécrètent des facteurs solubles pro-ostéoblastiques qui stimulent la prolifération des ostéoblastes et des cellules tumorales : TGFb (Transforming Growth Factor), FGFs (Fibroblast Growth Factors), BMP (Bone Morphogenetic Proteins: BMP 2, 3, 4 et 6) qui font partie de la famille TNF (Tumor Necrosis Factor), PSA (Prostatic Specific Antigen), urokinase (uPA : urinary Plasminogen Activator), IGFI et II (Insuline Growth Factor) et endothélines I (ET-1) [13]. Par ailleurs, des expériences de coculture montrent que les cellules tumorales prostatiques favorisent la différenciation ostéoblastique [66].

- L'ET-1produite par différentes lignées cellulaires de cancer de prostate est un puissant stimulant de la prolifération ostéoblastique [44]; sa concentration plasmatique est augmentée chez les patients avec un cancer de prostate métastatique. Cette sécrétion est spécifique. Une lignée cellulaire de cancer de prostate à l'origine de métastases osseuses ostéolytiques in vivo ne sécrète pas ET-1. A l'inverse dans les lignées cellulaires de cancer du sein développant des métastases ostéoblastiques in vivo, ET-1 et ET-2 sont sécrétées. L'activité de ET-1 est médiée par son récepteur ETA [78]. Ce récepteur est ainsi une cible potentielle pour traiter les métastases osseuses ostéoblastiques [25] et fait l'objet d'essais thérapeutiques.

- L'urokinase (uPA):

Identifié dans le milieu conditionné de la lignée cellulaire humaine de cancer de prostate PC3, l'uPA est un facteur de croissance des cellules ostéoblastiques. Dans un modèle expérimental in vivo, l'uPA augmente l'activité ostéoblastique et le développement accéléré des métastases osseuses [1]. Le clivage de l'uPA libère de l'ATF (fragment aminoterminal de l'uPA) qui se lie à uPAR (récepteur de uPA) sur les cellules ostéoblastiques et active l'ostéogénèse. L'uPA résiduelle peut activer le facteur de croissance latent TGFb lié à la matrice extracellulaire et stimuler les ostéoblastes [77]. L'uPA contribue à l'ostéolyse. Secrétée par les cellules tumorales, elle se lie à son récepteur (uPAR) sur la membrane des cellules ostéoclastiques et contribue à augmenter l'ostéolyse.

- Le PSA: La concentration sérique de PSA est élevée dans les cancers de prostate métastatiques. Le PSA stimule indirectement la prolifération des ostéoblastes en modulant l'activité de facteurs de croissance. Il active la forme latente de TGFb, dissocie le complexe IGF-IGFBP et dégrade PTH-rP (cf ci dessous).

Effets des facteurs de croissance dérivés de la matrice osseuse extracellulaire

Différents facteurs de croissance ou des cytokines physiologiquement présents dans l'os ou différents produits de la dégradation osseuse (protéines matricielles ou facteurs de croissance libérés de leur protéine de liaison) stimulent la croissance de certaines lignées tumorales contribuant à l'effet thérapeutique des BP. [9, 10, 39, 41, 63].

- IGF

L'IGF est un facteur de croissance des cellules tumorales prostatiques in vitro. Les protéines de liaison de l'IGF (IGFBP1,2) sont synthétisées et secrétées par l'épithélium prostatique [14]. Utilisant un modèle de métastases ostéoblastiques, KOUTSILIERIS [36] a démontré que les IGFBP sont clivées par uPA. IGF ainsi libéré est un puissant stimulant des cellules ostéblastiques du stroma et des cellules tumorales. Les cellules de cancer prostatique PC3 et PAIII ont des récepteurs pour IGF1 et prolifèrent en réponse à IGF1.

- TGFb

Synthétisé sous forme de complexe de haut poids moléculaire, TGFb a été détecté dans les cellules épithéliales prostatiques et celles du stroma [29, 67]. Il régule la structure de la matrice osseuse extracellulaire [5, 26] et l'angiogénèse durant la croissance tumorale. La forme latente est libérée par clivage protéolytique due au PSA [33]. TGFb activé est un puissant stimulant de la croissance des ostéoblastes durant la formation des métastases osseuses [64]. En inhibant le développement des ostéoclastes et en stimulant la croissance des ostéoblastes [31, 47] in vitro, TGFb stimule la croissance des métastases osseuses.

La résorption osseuse ostéoclastique

Dans le cancer de prostate métastatique, les études histomorphométriques ont mis en évidence une ostéolyse systématiquement associée aux métastases osseuses ostéocondensantes [11, 25, 54]. La résorption osseuse ostéoclastique est d'autant plus importante que l'os est massivement envahi par la prolifération tumorale [11, 12]. Elle est non seulement localisée au niveau des métastases osseuses mais aussi à distance de celles-ci [69]. Par ailleurs, l'extension des métastases osseuses du cancer de prostate androgénoindépendant est un facteur pronostique indépendant [58].

Lorsqu'une lignée cellulaire de cancer de prostate androgéno indépendante PC3 est injectée dans la cavité intracardiaque ou le tibia de souris nude athymique, une ostéolyse apparaît due à une augmentation du nombre des ostéoclastes à la surface de l'os. Ces cellules tumorales localisées dans l'os secrètent des cytokines (PTH-rP, IL-1a, IL-1b, IL-6) et le MCSF (Macrophage-Colony-Stimulating-Factor) qui induisent la résorption osseuse ostéoclastique.

Les facteurs ostéoclastiques libérés par les cellules tumorales

- IL-6 (Interleukine 6)

Un certain nombre de tumeurs malignes expriment ou synthétisent de l'IL-6 qui agit comme un facteur de croissance et de différenciation des cellules tumorales [34, 43, 53].Deux études ont montré que la concentration sérique d'IL-6 est élevée dans le sérum de patients présentant un cancer de la prostate métastatique androgénoindépendant. In vitro l'IL-6 agit comme un facteur de croissance autocrine que les cellules tumorales prostatiques soient androgéno-dépendantes ou androgéno-indépendantes [46]. Les effets de l'IL-6 dépendent de la présence de son récepteur exprimé dans 3 lignées cellulaires de cancer de prostate humain, les lignées androgéno dépendantes PC-3 et DU-145 et celles androgéno indépendantes LNCaP. L'IL-6 liée à son récepteur (IL6R) induit l'homodimérisation de gp130 qui est nécessaire à la transduction du signal à l'intérieur de la cellule. Une première voie d'activation passe par différentes thyrosines kinases de la famille des Janus kinases et différents facteurs de transcriptions cytoplasmiques appelés Stat (Signal trasducers and activators of transcription). Ces derniers après phosphorylation et translocation au noyau se lient à l'ADN et régulent la transcription de nouveaux gènes qui contrôlent les processus de différenciation , de prolifération et d'apoptose cellulaire. Une deuxième voie aboutit via Jak2 à stimuler le récepteur EGF (EGF-R ; Epidermal Growth Factor Receptor) puis l'oncoprotéine Ras et la phosphorylation des protéines MAP (Mitogen-Activatd Protein) kinase. A terme, les facteurs de transcription NF-IL-6 et NF-KB seuls ou associés activent en retour la transcription du gène de l'IL-6 qui déclenche la croissance cellulaire. Sur le plan physiologique, l'IL-6 via IL-6R augmente l'ostéoclastogénèse et la résorption osseuse. L'IL-6 induit aussi la différenciation et l'activation des voies de transduction JAK/Stat et MAP kinases dans les cellules ostéoblastiques humaines MG-63 [45] mais l'impact de ce processus sur l'ostéoclastogénèse reste inconnu.

L'IL-6 produite par les cellules tumorales, les cellules stromales et les ostéoblastes favorise en retour la prolifération tumorale,la néoangiogénèse et la régulation du récepteur aux androgènes (RA) exprimé par les métastases. L'IL-6 régule l'activité du RA dans la lignée cellulaire DU-145. L'activation du RA survient chez les patients avec un cancer de prostate hormonorésistant. Le bicalutamide inhibe in vitro l'activation du RA par l'IL-6. IL-6 régule aussi l'ARNm du PSA dans les cellules tumorales LNCaP qui expriment le RA. Nous avons vu plus haut le rôle du PSA dans le développement des métastases ostéocondensantes.L'IL-6 et le récepteur soluble de l'IL-6 d'origine tumorale pourraient modifier la réponse à l'IL-6 de certaines lignées ostéoblastiques humaines.

- Rôle de PTH-rP[57] :

L'expression de PTH-rP ( Parathyroid Hormone related Protein) a été détectée dans les lignées cellulaires humaines de cancer de la prostate in vitro. In vivo, il est détecté par immunofluorescence dans les métastases osseuses. Les cellules tumorales prostatiques secrètent de grande quantité de PTH-rP. Une conséquence très importante de cette sécrétion est l'induction d'une ostéolyse ostéoclastique qui est essentielle pour la progression ultérieure des cellules tumorales dans l'os calcifié.

PTH-rP protège aussi, par un processus paracrin, les cellules tumorales prostatiques des stimulis apoptotiques [20].

In vivo, l'injection intracardiaque des cellules prostatiques tumorales Mat LyLu surexprimant PTH-rP chez le rat Copenhagen provoquent l'apparition de métastases ostéoblastiques et ostéolytiques. L'augmentation de la concentration sérique de PTH-rP s'accompagne d'une hypercalcémie.

- Le PSA:

Le PSA dégrade PTH-rP [16]. L'absence dans les cellules de rat MatLyLu de protéase spécifique comme le PSA qui procède au clivage de PTH-rP réduit la destruction locale de PTH-rP sécrétée par les cellules tumorales. En retour, la PTH-rP est sécrétée intacte en grande quantité dans la circulation provoquant la survenue d'une hypercalcémie. On conçoit que dans les cancers de prostate très indifférenciés ou le PSA est peu augmenté voire normal, celui-ci ne peut dégrader la PTH-rP. La sécrétion de PTH-rP induit une ostéolyse osseuse et est responsable des 2% d'hypercalcémies retrouvées dans ces cancers.

- Le MCS-F:

MCS F (Macrophage Colony Stimulating Factor) est une cytokine produite par les cellules du stroma médullaire qui expriment son récepteur (c-fms). Il régule normalement la différenciation et la prolifération des précurseurs ostéoblastiques. Les cellules tumorales prostatiques expriment le récepteur c-fms. La liaison de MCS F à son récepteur sur le tissu osseux métastatique explique pourquoi les cellules tumorales survivent dans l'os [28]. Les cellules du stroma médullaire expriment aussi le ligand RANK [50] qui interagit avec le récepteur RANK de NF-KB localisé sur les récepteurs ostéoblastiques. Il stimule ainsi la formation des ostéoblastes.

IL-6 et PTH-rP induisent la formation du ligand RANK et par son intermédiaire l'ostéoclastogénèse. Au contraire, l'ET-1 inhibe la résorption ostéoclastique [2)]

- Enfin la cycline D1intervient dans le développement des métastases osseuses [22].

Figure 1 : Interactions entre ostéoclastes, cellules tumorales et ostéoblastes (d'après Yoneda et a.l [79]).

Les biphosphonates (BP)

Structure et activité des différents BP

Tous les BP sont caractérisés par une structure centrale qui permet leur liaison à la matrice osseuse minéralisée et une chaine variable qui détermine leur efficacité, leurs effets secondaires et leur mécanisme d'action. Les BP se lient à l'os minéralisé, entourent les ostéoclastes et agissent en interrompant les processus biochimiques de la résorption osseuse.

Les BP forment deux classes pharmacologiques avec des mécanismes d'action moléculaires différents. Les protéines geranylgeranylées et farnesylées sont importantes pour la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. Les BP (pamidronate, alendronate, ibandronate, zoledronate) exercent leur action antirésorptive en inhibant les enzymes de la voie du mévalonate dans les ostéoclastes, et préviennent la prénylation des protéines GTPase requises pour la fonction des ostéoclastes [40, 70]. Ils provoquent la perte de la fonction ostéoclastique et la mort cellulaire par apoptose. Les autres BP (clodronate, étidronate, tiludronate) n'inhibent pas la prénylation des protéines et ont un mode d'action différent qui implique la formation de métabolites cytotoxiques dans les ostéoclastes ou l'inhibition des protéines thyrosines phosphorylases nécessaires à l'activité de résorption osseuse.

Effets des BP sur les ostéoblastes et les ostéoclastes

- sur les ostéoblastes:

Les BP favorisent la sécrétion par les ostéoblastes d'un facteur qui inhibe l'activité ostéoclastique ou la formation des ostéoclastes in vitro [59]. Ils inhibent la synthèse d'IL-6 par les ostéoblastes et les cellules du stroma médullaire [46, 60].

- sur les ostéoclastes:

Les BP interfèrent avec le recrutement et la différenciation des ostéoclastes; ils inhibent la résorption osseuse via l'inhibition de l'activité ostéoclastique [72]. In vitro et chez la souris ils induisent l'apoptose des ostéoclastes (étidronate, clodronate, pamidronate). Ils inhibent aussi l'adhésion des cellules prostatiques tumorales à la matrice extracellulaire de l'os minéralisé et non minéralisé [7].

Effets sur les cellules tumorales

Des études sur la lignées cellulaires de cancer du sein MCF-7 suggèrent que les BP ont un effet apoptotique direct sur les cellules tumorales [61]. Cet effet est observé dans le MM (BP). Aucune données expérimentales n'est actuellement disponibles dans le cancer de prostate.

Effets sur le micro-environnement osseux

Le pamidronate réduit la production d'IL-6 par le stroma médullaire [51, 60]. Le zolédronate est un puissant inhibiteur de la sécrétion d'IL-6 et de la métalloprotéinase MMP-1 [19]. Il induit l'apoptose des cellules endothéliales in vitro et à des propriétés antiangiogéniques in vivo [76].

Posologie, voie et rythme d'administration (Tableau I)

La bonne tolérance des BP [52] permet leur administration chez le sujet âgé.

Les essais thérapeutiques

- L'étidronate:

Plusieurs études de faibles effectifs ont montré une sédation des douleurs chez les patients traités [8, 62]. Cependant la seule étude prospective randomisée en double insu contre placebo ne montre pas d'efficacité de l'étidronate administrée à la dose de 7,5mg/kg par voie intraveineuse pendant 3 jours suivi d'un traitement d'entretien (400 mg per os)

- Le clodronate:

Une étude histomorphométrique des biopsies osseuses de crête iliaque obtenues de patients avec un cancer de la prostate métastatique traité par clodronate confirme les propriétés inhibitrices de la résorption osseuse de celui-ci [23]. Des études non contrôlées ont montrées une amélioration de la douleur chez les patients métastatiques [4]. Dans un essai randomisé contrôlé, l'administration intraveineuse de 300 mg de clodronate réduit de façon significative la douleur et la consommation d'antalgiques comparé à l'administration de placebo chez 56 patients, avec des métastases osseuses [3].

Chez les patients avec un cancer de la prostate hormonoréfractaire, 4 études prospectives non randomisés ont mis en évidence un effet antalgique du clodronate administré par voie intraveineuse suivi d'un traitement d'entretien par voie orale (Tableau II).

Les taux de réponse antalgique obtenus (37-71%) sont plus importants que ceux obtenus avec un placebo et justifient la mise en place d'essais thérapeutiques randomisés dans le cancer de la prostate métastatique. Dans l'essai de HEINDENREICH [27], la population des patients a un index de Karnofsky bas (45%) qui s'améliore (70%) avec la sédation des douleurs. 45 des 85 patients diminuent leur consommation d'antalgiques.

- Le pamidronate

Plusieurs études ont montré que le pamidronate peut améliorer efficacement la douleur liée à des métastases ostéoblastiques ; une étude a démontré que le pamidronate inhibe la destruction osseuse associée au cancer de prostate [12, 42, 55, 56]. Dans une étude randomisée, VINHOLES [71] a traité 10 patients avec un cancer de prostate par une seule perfusion de pamidronate à la dose de 120 mg ou une perfusion de sérum physiologique. Le bénéfice clinique obtenu par le pamidronate est prévisible à partir des indices biochimiques de résorption osseuse et de leur variation. La douleur est associée au taux de résorption osseuse élevé et son inhibition diminue la douleur.

Les résultats d'un essai multicentrique randomisé en double aveugle comparant pamidronate à un placebo dans le cancer de prostate avec des métastases osseuses symptomatiques n'ont pas encore été publiés.

- Le zolédronate

Le zolédronate est un BP de troisième génération . In vitro , il possède la plus importante activité inhibitrice de la résorption osseuse ostéoclastique parmi les BP. Il est 100 fois plus puissant que le pamidronate [6]. Le zoledronate a fait l'objet d'un essai Phase III multicentrique , randomisé en double aveugle dans le cancer de prostate métastatique dont les résultats ont été communiqués oralement à l'ASCO (San Francisco Mai 2001). 643 patients ont été randomisés : 214 patients ont reçu 4 mg de zolédronate et 208 patients un placebo, les autres patients étant randomisés entre 4 et 8 mg de zolédronate. Le critère principal de jugement porte sur la proportion de patients qui présentent un évènement osseux : fractures pathologiques, compression médullaire, complications des métastases osseuses nécessitant une chirurgie ou une radiothérapie. Le zolédronate induit une réduction relative de 25% de la proportion de patients ayant un événement osseux comparé au placebo (33% versus 44%; p : 0,021) et du taux de morbidité osseuse de 1,5 à 0,8 évènement osseux par an après 15 mois de traitement (p : 0,006). Le zolédronate (4mg) retarde significativement le temps d'apparition d'un premier événement osseux comparé au placebo (p : 0,04), réduit significativement l'incidence de fractures pathologiques (p : 0,009). Par rapport au niveau initial, les scores antalgiques sont plus bas pendant le traitement de zolédronate (4 mg) comparés au placebo. Le zolédronate n'a aucun effet significatif sur le taux de réponse des métastases osseuses, leur progression, le taux sérique du PSA ou la progression globale de la maladie. L'administration de 4 mg de zolédronate en perfusion de 15 minutes est bien tolérée et l'absence de toxicité rénale est comparable à celle observée avec l'administration de 90 mg de pamidronate.

Le zolédronate est le premier bisphosphonate qui diminue la morbidité osseuse des métastases ostéoblastiques du cancer de prostate.

La prévention des métastases osseuses ostéoblastiques

Dans un modèle de cancer du sein de la souris qui développe des métastases ostéoblastiques, l'administration précoce des BP inhibe le développement des métastases osseuses ostéoblastiques alors que leur administration tardive ne les prévient pas [79]. Ces résultats démontrent que l'inhibition précoce de la résorption osseuse ostéoclastique par l'administration de BP bloque ou retarde la survenue des métastases ostéoblastiques.

Une étude de phase III randomisée en double aveugle contre placebo a évalué le zolédronate et un traitement standard à un placebo et un traitement standard chez des patients avec un cancer de la prostate asymptomatique avec une élévation du PSA mais sans signes cliniques ou radiologiques de métastases. L'essai est en cours. Les résultats préliminaires de l'essai MRC Pr05 montrent que le clodronate per os retarde la progression des métastases osseuses symptomatiques [18].

Place des BP parmi les autres traitements

Les BP modulent les cellules et les facteurs paracrins de l'environnement osseux. A l'inverse, la chimiothérapie agit sur les cellules épithéliales tumorales. Dans une étude de Phase III [65], 161 patients avec un cancer de prostate métastatique hormonorésistants ont été traités par mitoxantrone/prednisone ou prednisone. 38% des patients recevant mitoxantrone /prednisone ont une réduction significative de la douleur et/ou de la consommation d'antalgiques comparés à 21% des patients traités par prednisone (p : 0,025). La médiane de la durée de la réponse est significativement plus longue (43 contre 18 semaines; pCONCLUSION

Les BP ont un effet antalgique dans les métastases osseuses du cancer de prostate. Cet effet semble indépendant du caractère lytique ou ostéocondensant des métastases ; les métastases ostéoblastiques répondent aussi bien que les métastases ostéolytiques aux BP. Il existe un lien entre l'importance des douleurs et celle de la résorption osseuse, le taux de réponse subjective étant corrélé à la réponse biochimique des marqueurs de la résorption osseuse obtenue par les BP. L'administration précoce des BP dans le cancer de prostate métastatique améliore la symptomatologie douloureuse et retarde la progression des métastases osseuses. Les résultats d'un essai de phase III démontrent pour la première fois que le zolédronate est le premier BP qui réduit le taux de morbidité osseuse lié aux métastases.

Les BP en agissant sur la composante du stroma osseux peuvent modifier l'histoire naturelle des cancers de la prostate métastatiques hormonorésistants. En association avec la chimiothérapie, le samarium ou le strontium, ils peuvent contribuer à former la base d'une nouvelle stratégie thérapeutique des métastases osseuses.

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