Le virus ourlien et l'orchite : vers une approche physiopathologique

25 juin 2002

Mots clés : Virus des oreillons, Orchite, testicule, spermatogénèse
Auteurs : MOUCHEL T., LE GOFFIC R., PATARD J-J., SAMSON M.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 124-128
L'orchite ourlienne est une complication redoutée de la parotidite ourlienne (oreillons) chez l'homme pubère. La littérature à ce sujet fait état de connaissances épidémiologiques, cliniques, histologiques et endocriniennes, montrant une grande variabilité de la symptomatologie selon les patients, une altération de la fonction endocrine pouvant persister à long terme et une infertilité séquellaire qui reste exceptionnelle. Par contre, les études portant sur les mécanismes physiopathologiques sont relativement rares, faisant toutefois suspecter une réplication du virus ourlien dans le testicule. S'appuyant sur ces données de la littérature, cet article reprend ou propose diverses hypothèses et éléments de réflexion concernant les différents aspects physiopathologiques de cette maladie et aborde les perspectives de recherche pouvant faire progresser les connaissances actuelles visant ainsi à améliorer la prise en charge thérapeutique des patients mais également à mieux connaitre le virus ourlien et la physiologie testiculaire sur le plan fondamental.



L'orchite ourlienne est une complication connue mais rare de la parotidite ourlienne (oreillons). Si elle ne pose pas de problème majeur de santé publique dans les pays occidentaux du fait de sa rareté, de son habituelle bénignité et de l'existence d'un vaccin efficace, elle persiste cependant dans les pays pauvres et n'est pas éradiquée dans les pays pratiquant une campagne de vaccination. Elle a été peu étudiée d'un point de vue fondamental et ses mécanismes physiopathologiques restent mal connus, tant ceux du tropisme particulier du virus ourlien pour le testicule de l'homme adulte, organe pourtant qualifié d'immuno-tolérant, que ceux de la stérilité séquellaire qui peut en résulter. Après un bref rappel des aspects épidémiologiques, cliniques et histologiques, cet article passe en revue les différentes approches physiopathologiques réalisées jusqu'à présent, ainsi que les voies de recherche envisageables à l'heure actuelle afin d'élucider ces mécanismes.



EPIDEMIOLOGIE

Le virus des oreillons appartient à la famille des Paramyxoviridae, genre paramyxovirus, caractérisée par la présence d'un ARN monocaténaire négatif, d'une nucléocapside hélicoidale, et d'une enveloppe lipidique. La transmission, exclusivement inter-humaine se fait par voie aérienne directe. L'incubation varie de 18 à 21 jours [4], suivie habituellement des signes parotidiens. L'orchite s'observe en moyenne 4 à 10 jours après la parotidite [10, 18, 22 ]. Elle survient dans 2 pour mille de l'ensemble des malades atteints par les oreillons [4], et dans 20 à 30% des cas survenant après la puberté [23], avec une incidence maximale entre 15 et 30 ans [12]. Elle est en effet exceptionnelle chez l'enfant non pubère. De façon un peu surprenante, une étude montre que l'orchite est plus fréquente chez le fumeur [22]. Les formes bilatérales s'observent seulement dans 15 à 30% des cas [12]. L'orchite s'accompagne transitoirement d'une altération quantitative et qualitative du sperme avec oligo-asthéno-tératospermie [5]. Ces éléments se normalisent dans la majorité des cas (2/3 en cas d'atteinte unilatérale, 1/3 en cas d'atteinte bilatérale, [5] bien que peuvent persister à long terme une oligospermie et une baisse de mobilité [16]. A distance, les testicules atteints présentent une atrophie plus ou moins marquée dans 30 à 50% des cas [18]. Seule l'atteinte bilatérale se complique dans 7 à 13% des cas d'hypofertilité [10, 18], associée alors à une atrophie testiculaire et une oligospermie, l'azoospermie restant exceptionnelle. Il faut souligner que les formes asymptomatiques des oreillons sont fréquentes (30 à 40% de l'ensemble des cas) [12] et que dans certains cas, l'orchite peut être la première manifestation, posant alors des problèmes de diagnostic étiologique.

LESIONS HISTOLOGIQUES

De même que la symptomatologie varie selon les patients, les lésions histologiques sont tantôt localisées par foyers au sein d'un parenchyme testiculaire et limitées au tissu interstitiel, tantôt plus diffuses et bilatérales [18, 19]. Ces lésions de type inflammatoire non spécifique sont caractérisées dans les formes mineures par une infiltration lymphocytaire, oedème, et hémorragies, localisées par foyers dans le compartiment interstitiel et épargnant les tubules. Dans les formes plus graves, la réaction inflammatoire est plus diffuse avec infiltration leucocytaire des tubules, associant lymphocytes, polynucléaires neutrophiles, histiocytes et foyers de destruction de l'épithélium germinal [9, 18]. A distance, on observe soit une régénération complète sans séquelles, soit une fibrose interstitielle plus ou moins étendue. Les formes sévères sont marquées par une importante fibrose concentrique péritubulaire associée à une atrophie de l'épithélium germinal et hyalinisation des tubules.

CONSEQUENCES FONCTIONNELLES

La fonction endocrine du testicule est altérée au cours de la phase aiguë de l'orchite, associant une chute de la testostéronémie, une augmentation de la FSH et de la LH et une diminution de la réponse à l'HCG [1]. A distance peut persister une insuffisance gonadique latente avec testostéronémie normale mais gonadotrophines hypophysaires restant élevées [1]. Enfin, AIMAN [2] rapporte trois observations de gynécomastie, baisse de libido avec impuissance et atrophie testiculaire chez des patients ayant présenté une orchite ourlienne. Deux de ces patients ont développé cette symptomatologie plusieurs années après l'orchite. Le bilan hormonal montre une insuffisance gonadique. Les auteurs expliquent la survenue de la gynécomastie par une réduction du rapport testostérone/oestrogènes.

APPROCHES PHYSIOPATHOLOGIQUES

Réplication du virus dans le testicule

Sur le plan physiopathologique, il est admis que le virus gagne les tissus cibles par voie systémique sanguine et lymphatique suite à une première réplication au niveau des voies aériennes. Cependant, l'atteinte testiculaire a fait l'objet de peu d'études. TSURUDOME [24] a montré qu'après inoculation intra-péritonéale du virus chez la souris, on observait une réplication dans le testicule, le foie, la rate et le pancréas, alors qu'après inoculation par voie intra-veineuse, la réplication se localise dans les poumons, les glandes salivaires, le coeur et la rate. Ceci suggère une voie d'infection différente selon les organes et pourrait expliquer la survenue habituellement retardée de l'orchite par rapport à la parotidite. D'autres mécanismes peuvent cependant expliquer ce délai comme l'existence d'une deuxième virémie à la suite d'une réplication intra-parotidienne, ou alors une cinétique différente de réplication virale ou de la réaction inflammatoire selon les tissus.

BJORVATN [8] a retrouvé la présence du virus ourlien par aspiration biopsique testiculaire chez des patients présentant une orchite. D'autres auteurs ont mis en évidence l'existence d'une réplication dans le tissu interstitiel lors de cultures organotypiques de testicules de singe, l'inoculation ayant été pratiquée par injection intra-parenchymateuse avant la mise en culture [7].

Ces données, bien que succinctes et relativement anciennes, posent de nouvelles questions sur le plan fonctionnel entre l'interaction du virus des oreillons et le testicule, renforcent l'intérêt de ce modèle pour l'étude de la relation virus-hôte et ouvrent de nouvelles perspectives de recherche.

Perspectives de recherche

Une première étude globale pourrait être la localisation du virus des oreillons sur des coupes histologiques de testicules affectés par l'orchite ourlienne. La possibilité de disposer d'anticorps dirigés contre le virus des oreillons devrait en effet permettre de caractériser de façon précise les cellules cibles du virus et son lieu de réplication au sein du testicule. Suivant le même objectif, des techniques plus sensibles et plus complexes comme la PCR in situ peuvent s'avérer nécessaires. La culture organotypique de testicule humain, comme ceci a été réalisé sur le singe [7] devrait également permettre d'étudier la réponse cellulaire globale du testicule suite à des infections par le virus des oreillons.

La possibilité de disposer de modèle de cellules testiculaires en culture primaire doit permettre de doser de nombreux paramètres biologiques lors d'infections virales. LEJEUNE [17] a mis au point la culture de cellules de Leydig humaine, de cellules de Sertoli humaine, voire de co-culture de cellules germinales et de cellules somatiques (Figure 1).

Figure 1 : Représentation schématique d'un testicule lors d'une infection par le virus des oreillons par voie systémique ou lymphatique.

Ces outils sont indispensables pour l'étude des mécanismes cellulaires induits par le virus des oreillons auprès de ces cellules hôtes. En effet sur ces cultures primaires, des infections virales peuvent être entreprises puis la mesure des effets biologiques du virus. Il est par exemple possible de mesurer la production de testostérone par la cellule de Leydig sous l'effet du virus des oreillons afin de mettre en évidence si l'effet du virus observé sur la testostéronémie (in vivo) relève d'une altération de la fonction stéroidogène ou de la lyse de ces cellules. De même, il est possible de mesurer un effet apoptotique potentiel du virus des oreillons sur ces cellules. Enfin de nombreuses molécules dont les protéines anti-virales (la famille des protéines Mx, protéine kinase PKR, 2'5'oligoadenylate synthétase), les cytokines et en particulier les chimiokines, molécules responsables de l'attraction leucocytaire sur le site inflammatoire, peuvent être mesurées. A ce titre, les IFN sont souvent produits par les cellules infectées par les virus remplissant à la fois leur rôle activateur de protéines antivirales et d'inducteur de certaines chimiokines. Enfin la connaissance des cellules hôtes passe par la mise en évidence de l'expression de récepteur spécifique qui pour le virus des oreillons n'a pas été précisée. L'hypothèse d'une protéine de surface riche en acide sialique a été avancée sans toutefois être démontrée comme étant le récepteur spécifique du virus des oreillons.

En laboratoire, la technique de culture primaire de cellules isolées de Leydig humaine et infections de celles-ci par le virus des oreillons a été mise en oeuvre. Des résultats préliminaires semblent montrer que les cellules de Leydig sont infectables par le virus des oreillons et que le virus s'y réplique [20]. A la suite de ces infections virales, les cellules de Leydig produisent la chimiokine IP-10 suggérant qu'in vivo ces cellules participent à la mise en place de l'orchite ourlienne. Si ces résultats se confirment, ils permettent d'émettre l'hypothèse d'une réplication du virus des oreillons dans le testicule et en particulier dans la cellule de Leydig qui est présente dans le compartiment interstitiel du testicule, à proximité des capillaires sanguins et lymphatiques et qui constitue donc un hôte facilement accessible à tout agent pathogène. De plus, les perturbations endocrines constatées au cours de l'orchite concordent avec l'atteinte de ce type cellulaire.

LES QUESTIONS EN SUSPENS

Pourquoi une complication post-pubertaire préférentielle?

La survenue de l'orchite essentiellement chez l'homme pubère est d'autant plus paradoxale que les propriétés d'immunotolérance du testicule apparaissent probablement à la puberté. Pourquoi le testicule mature développe-t-il une réaction inflammatoire importante malgré cette propriété ? En effet, la testostérone inhibe la réponse lymphocytaire T et les macrophages testiculaires résidents jouent un rôle immunosuppresseur en exprimant des cytokines pro-inflammatoires à des taux diminués et des cytokines immunorégulatrices comme le GM-CSF [13]. De plus, il existe entre les cellules de Leydig et ces macrophages un contact inter-membranaire intime sous forme de digitations qui se mettent en place à la puberté [15] (Figure 1). Les interactions entre ces deux types cellulaires jouent un rôle majeur dans la maturation du testicule à la puberté, et probablement dans le maintien de cette propriété d'immunotolérance [14]. Cette propriété particulière serait nécessaire pour protéger de réactions auto-immunes les cellules germinales apparues à la puberté, n'ayant donc pas participé à l'éducation thymique et étant donc susceptibles d'exprimer des antigènes non reconnus comme appartenant au Soi. Certains auteurs ont donc tenté d'expliquer la survenue de l'orchite et de l'infertilité séquellaire par un mécanisme auto- immun. Une seule étude sérologique a mis en évidence la présence d'anticorps anti-spermatozoides [3]. Toutefois, ces résultats ne semblent pas reproductibles [22]. Cette hypothèse parait d'autant peu vraisemblable qu'il existe de nombreux cas unilatéraux sans hypofertilité à long terme.

Pourquoi l'hypofertilité?

Les cellules de Leydig proviennent de cellules fibroblastiques qui subissent deux cycles de différenciation: un premier cycle de prolifération et différenciation chez le foetus de 6 mois, suivi d'une involution à la naissance. Chez l'enfant non pubère ne s'observent que des précurseurs d'aspect fibroblastique sans activité stéroidogénique. Un deuxième cycle de prolifération et de différenciation survient à la puberté avec l'apparition de cellules de Leydig matures [21]. Ainsi, nous pouvons émettre l'hypothèse que seule cette forme mature et différenciée constitue un hôte efficace à la réplication du virus des oreillons.

Enfin, il serait intéressant d'étudier la réplication du virus au niveau des tubules et en particulier des cellules germinales, bien que les observations histologiques dans les formes mineures montrent des lésions prédominant dans le compartiment interstitiel. L'hypofertilité séquellaire est probablement d'origine multifactorielle associant une insuffisance endocrine et une fibrose définitive des tubules dans les formes étendues. Au cours de l'orchite, la chute de la testostéronémie s'explique par l'atteinte directe des cellules de Leydig mais également de façon indirecte et transitoire sous l'action des nombreuses cytokines qui influencent la stéroidogénèse [15]. L'augmentation de la température intra-testiculaire est également couramment évoquée. Ces phénomènes sont toutefois réversibles [16]. Les cellules de Leydig sont capables de se multiplier in vitro, ce qui suggère qu'elles peuvent régénérer un certain capital cellulaire indispensable à la production de testostérone. Par ailleurs, il faut souligner que les patients souffrant de parotidite sans orchite ou d'une infection virale banale ne présentent pas d'altération de la stéroidogénèse [1]. L'insuffisance gonadique observée à long terme pourrait s'expliquer par une diminution quantitative prématurée des cellules de Leydig et par une perturbation des interactions paracrines liées à une importante fibrose séquellaire et donc une perte de l'ensemble de l'homéostasie testiculaire.

La destruction de l'épithélium germinal par une réaction inflammatoire extensive observée dans les formes sévères est probablement la cause principale de l'infertilité. Là encore, un mécanisme auto-immun parait peu probable du fait de l'existence de formes unilatérales. Certains évoquent la possibilité d'une nécrose par hyperpression engendrée par la réaction inflammatoire et par le caractère inextensible de l'albuginée [18]. Cette hypothèse est remise en question par l'étude de BASEKIM [6] qui montre une augmentation des flux vasculaires intra-testiculaires avec une baisse des résistances mesurés par écho-doppler. Rappelons que cet examen, d'un intérêt physiopathologique n'a pas d'indication en pratique courante devant cette pathologie. D'ailleurs, la section chirurgicale de l'albuginée à visée de décompression n'est plus retenue dans les indications thérapeutiques.

Au vu de cette approche physiopathologique et des observations histologiques, la sévérité et l'étendue de la réaction inflammatoire, apparaissent comme le facteur pronostique majeur qui conditionne le devenir de la fertilité du patient. On peut donc s'interroger sur les facteurs qui influencent cette réaction inflammatoire. Comme toute infection, la virulence de la souche virale et une prédisposition immunologique individuelle interviennent probablement dans la gravité de la maladie. L'étude de SHULMAN [22] menée dans l'armée israélienne retrouve une influence importante du tabac puisque 47% des fumeurs atteints par les oreillons ont développé une orchite contre 22,4% chez les non-fumeurs. Les auteurs émettent l'hypothèse d'une sensibilité accrue de l'épithélium bronchique à la réplication virale conduisant à une virémie plus importante. De même, l'importance de la réplication virale localement dans le testicule conditionne probablement la sévérité des phénomènes inflammatoires. Suivant ce raisonnement, ERPENBACH [11] a mis en oeuvre un traitement anti-viral par interféron 2B. Les différentes études menées jusqu'à présent chez des patients présentant une orchite ourlienne semblent montrer une efficacité sur la durée de la symptomatologie, sur le taux d'atrophies testiculaires séquellaires et sur le spermocytogramme [11] [16] [25]. Ces résultats méritent d'être confirmés par des études sur de plus grands effectifs. De plus, il serait intéressant d'évaluer l'effet préventif de ce traitement sur la survenue de l'orchite chez des adultes souffrant de parotidite, et en particulier chez les patients à risque comme les fumeurs.

Conclusion

Les connaissances actuelles de l'orchite ourlienne, bien que peu avancées, suggèrent l'existence d'une réplication virale au sein du parenchyme testiculaire. La réaction inflammatoire qu'induit cette réplication jouerait un rôle majeur à court et à long terme aussi bien dans les altérations de la fonction endocrine du testicule que dans les perturbations de la fonction exocrine spermatogénétique. De nombreuses stratégies de recherche se profilent afin d'élucider les mécanismes physiopathologiques de cette complication qui demeure une préoccupation médicale. Ainsi, une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait permettre d'améliorer la prise en charge thérapeutique des patients comme l'usage de traitements anti-viraux, mais également de mieux connaïtre la physiologie testiculaire et la maladie ourlienne plus généralement qui garde une morbidité non négligeable à l'heure actuelle. Enfin, d'un point de vue thérapeutique, il faut souligner l'intérêt du traitement préventif que représente la vaccination qui devrait aboutir dans l'avenir à l'éradication de cette pathologie.



REFERENCES

Références

1. ADAMOPOULOS D.A., LAWRENCE D.M., VASSILOPOULOS P., CONTOYIANNIS P.A., SWYER G.I. Pituitary testicular interrelationships in mumps orchitis and other viral infections. Brit. Med. J., 1978, 1 : 1177-1180.

2. AIMAN J., BRENNER P.F., McDONALD P.C. Androgen and estrogen production in elderly men with gynecomastia and testicular atrophy after mumps orchitis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980, 50: 380-386.

3. ANDRADA J.A., VON DER WALDE F., HOSCHOIAN J.C., COMINI E., MANCINI E. Immunological studies in patients with mumps orchitis. Andrologia, 1977, 3 : 207-215.

4. APPIT. Oreillons. in: Pilly E, ed., APPIT, 2M2 Ed ed., Montmorency, France, 1997, 380- 381.

5. BARTAK V. Sperm count, morphology and motility after unilatéral mumps orchitis. J. Reprod. Fertil., 1973, 32 : 491-494.

6. BASEKIM C.C., KIZILKAYA E., PEKKAFALI Z., BAYKAL K.V., KARSLI A.F. Mumps epididymo-orchitis: sonography and color Doppler sonographic findings. Abdom. Imaging, 2000, 25 : 322-325.

7. BIGAZZI P. L., BARRON A.L., FLANAGAN T.D., ANDRADA J. A., WITEBSKY E. Growth of mumps virus in organ cultures of rhesus testis. J. Infect. Dis., 1968, 118 : 411-421.

8. BJORVATN B. Mumps virus recovered from testicles by fine-needie aspiration biopsy in cases of mumps orchitis. Scand. J. Infect. Dis., 1973, 5 : 3-5.

9. BOSTROM K. Patho-anatomical findings in a case of mumps with pancreatitis, myocarditis, orchitis, epididymitis and seminal vesiculitis. Virchows Arch. A, 1968, 344 : 111-118.

10. CASELLA R., LEIBUNDGUT B., LEHMANN K., GASSER T. C. Mumps orchitis: report of a mini-epidemic. J. Urol., 1997, 158 : 2158-2161.

11. ERPENBACH K. H. J. Systemic treatment with interferon -alpha 2 B: an effective method to prevent sterility after bilateral mumps orchitis. J. Urol., 1991, 146 : 54-56.

12. FLORET D. Mumps. Rev. Prat., 1998, 48 : 437-440.

13. HALES D. Leydig cell-macrophage interactions: an overview. In: Payne AH, Hardy MP & Russsell LD, ed. The Leydig cells. Vienna, IL USA, Cache River Press, 1996, pp. 451-466.

14. HEDGER M. P. Testicular leukocytes: what are they doing? Rev. Reprod., 1997, 2 : 38- 47.

15. HUTSON J. Interactions between testicular macrophages and Leydig cells. J. Androl., 1998, 19 : 394-398.

16. KU J., KIM Y., JEON Y., LEE N. The preventive effect of systemic treatment with interferon-alpha2B for infertility from mumps orchitis. B.J.U. Int., 1999, 84 : 839-842.

17. LEJEUNE H., SANCHEZ P., SAEZ J. M. Enhancement of long-term testosterone secretion and steroidogenic enzyme expression in human Leydig cells by co-culture with human Sertoli cell-enriched preparations. Int. J. Androl., 1998, 21:129-140.

18. MANSON A. L. Mumps orchitis. Urology, 1990, 36 : 355-358.

19. MIKUZ G., DAMJANOV I. Inflammation of the testis, epididymis, peritesticular membranes and scrotum. Pathol. Ann., 1982, 17: 101-128.

20. MOUCHEL T., PATARD J., RUFFAULT A., LE GOFFIC R., JEGOU B., LOBEL B., SAMSON M. : Infection des cellules de Leydig humaines par le virus des oreillons. Prog. Urol., 2000, 10, 40.

21. PAYNE A., O'SHAUGHNESSY P. Structure, function and regulation of steroidogenic enzymes in the Leydig cell. In: Payne AH, Hardy MP & Russell LD, ed. The Leydig cells. Vienna, IL, USA, Cache River Press, 1996, pp.259-286.

22. SHULMAN A., SHOBAT B., GILLIS D., YAVETZ H., HOMONNAI Z. T., PAZ G., GADALIA P. Mumps orchitis among soldiers: frequency, effect on sperm quality, and sperm antibodies. Fertil. Steril., 1992, 57 : 1344-1346.

23. SPECTER S., LANCZ G. Clinical Virology Manual. 2nd edition ed., New York, EIsevier, 1986.

24. TSURUDOME M., YAMADA A., HISHIYAMA M., ITO Y. Replication of mumps virus in mouse: transient replication in lung and potential of systemic infection. Arch. Virol., 1987, 97 : 167-179.

25. YENIYOL C.O., SORGUC S., MINARECI S., AYDER A. R. Role of interferonalpha-2B in prevention of testicular atrophy with unilateral mumps orchitis. Urology, 2000, 55 : 931-933.

Remerciements

Nous tenons à remercier l'INSERM, le Ministère de l'Éducation Nationale de la Recherche et de la Technologie, l'Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), la Ligue nationale contre le cancer et la Région Bretagne qui soutiennent nos travaux.