Le traitement non hormonal de la maladie métastatique du cancer de la prostate

25 novembre 2013

Auteurs : P. Mongiat-Artus, I. Brenot-Rossi, P. Beuzeboc, F. Bruyère, G. Karsenty, L. Guy, C. Bastide
Référence : Prog Urol, 2013, 15, 23, 1258-1264

But

Décrire les médicaments utilisés dans le traitement non hormonal de la maladie métastatique du cancer de la prostate.

Matériel

Recherche bibliographique à partir de la base de données bibliographique Medline (National Library of Medicine, outil PubMed), des sites de l’HAS et de l’ANSM. La recherche était centrée sur les caractéristiques, le mode d’action, l’efficacité et les effets secondaires des différentes classes de médicaments concernées.

Résultats

La radiothérapie métabolique bien que sous-utilisée dans cette indication garde une place au début de la maladie. Le chlorure de radium 223 semble devoir occuper une place importante dans les prochaines années. La chimiothérapie, seul recours jusqu’à récemment dans le cancer de la prostate résistant à la castration, doit redéfinir en partie sa place. Le dénosumab apparaît être une alternative très intéressante aux bisphosphonates.

Conclusion

Le traitement non hormonal de la maladie métastatique du cancer de la prostate est en pleine mutation avec l’émergence de nouvelles molécules que l’urologue doit parfaitement connaître.

   
 
 

 

 

La radiothérapie métabolique ou radiothérapie interne vectorisée

 

Molécules

Deux molécules sont aujourd'hui disponibles en France pour une radiothérapie métabolique dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : le chlorure de 89Strontium et le 153Samarium Lexidronam.

 
Chlorure de 89Strontium (Métastron®)

C'est un cation divalent analogue du calcium.

Administration : injection intraveineuse lente unique d'une solution aqueuse, prête à l'emploi de 150MBq (dose recommandée). Cette activité peut cependant être adaptée selon la corpulence des patients (2MBq/kg). Elle doit être réalisée par un médecin qualifié ayant reçu les autorisations par les autorités compétentes pour utiliser des radionucléides dans un service agréé [1

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Toute supplémentation calcique doit être interrompue deux semaines avant le début du traitement.

Coût d'une dose de Métastron® : 1297 euros (150MBq).

SMR non évalué, ASMR non évalué.

 
153Samarium Lexidronam (Quadramet®)

Le 153Samarium Lexidronam est un complexe formé de samarium 153 radioactif et d'un chélateur tétraphosphanate (l'éthylène diamine-tetraméthylène-phosphanate). Il s'agit en fait d'un bisphosphonate marqué.

Administration : solution prête à l'emploi pour injection intraveineuse lente unique de 37MBq/kg. Elle doit être réalisée par un médecin qualifié ayant reçu les autorisations par les autorités compétentes pour utiliser des radionucléides dans un service agréé [1

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Il n'est pas nécessaire d'interrompre un traitement concomitant par bisphosphonates.

Le coût : 1087,69 euros (2 GigaBq).

SMR important, ASMR non évalué.

 
Le chlorure de radium 223

Le chlorure de radium 223 (Alpharadin®, Xofigo®) qui est aujourd'hui recommandée par l'American Urologic Association est en demande d'ATU de cohorte pour la France chez les patients métastatiques osseux résistants à la castration. Ce traitement apporte un bénéfice sur la survie globale. Le chlorure de radium 223 est un mimétique du calcium qui a un tropisme osseux (matrice d'hydroxyapatite). Il s'agit d'un émetteur α. Il délivre une forte énergie avec une pénétration dans les tissus<0,1mm et par conséquent, il présente moins d'effet de myélosuppression [2

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Modes d'action

 
Chlorure de 89Strontium

Le chlorure de 89Strontium (89Sr) s'intègre dans les cristaux d'hydroxyapatite selon l'activité ostéoblastique. Le ratio de fixation lésion ostéoblastique/os normal est de 5. Le 89Sr présente une demi-vie biologique longue dans les lésions ostéoblastiques (supérieure à sa demi-vie physique qui est de 50,5jours), tandis que sa rétention dans l'os sain n'est que de 14jours. Ceci augmente donc l'irradiation dans la métastase osseuse, alors qu'elle reste faible dans la moelle osseuse. L'effet sera d'une durée de 6 mois, avec un délai d'apparition retardée de 10 à 15jours. Le 89Sr est un émetteur β- pur, d'énergie maximale de 1,46Mev. Ces particules β- sont responsables de l'effet thérapeutique. Leur parcours maximal est de 7-8mm dans les tissus et de 3-4mm dans l'os. Il n'y a donc pas d'irradiation de l'entourage [1

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153Samarium Lexidronam

Le 153Samarium Lexidronam se concentre dans l'os selon un rapport de fixation os sain/os tumoral de 5, dans les zones à turn-over élevé. Il peut être administré avec un autre bisphosphonate. La période physique du 153Samarium Lexidronam est courte (46,3heures). Ce radionucléide émet des particules β- d'énergie maximale 810Kev. Il a une pénétration moyenne dans les tissus (0,8 à 3mm).

Ce radionucléide émet également un rayonnement γ (103Kev), qui permet de réaliser une scintigraphie post-thérapeutique et d'objectiver la distribution du radiopharmaceutique ainsi que l'étendue de la maladie.

Le délai d'action est assez rapide (dans la semaine qui suit l'injection) et persiste 3 à 4 mois [1

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Indications

Ces deux molécules ont une indication dans le traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques douloureuses multiples chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration.

Il est nécessaire avant de débuter une radiothérapie métabolique de confirmer la présence de métastases ostéoblastiques (hyperfixantes) par la réalisation d'une scintigraphie osseuse au diphosphonate de 99mTc [1

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La thérapie est efficace dans 70 à 80 % avec une disparition complète des douleurs dans 20 % à 30 % des cas (arrêt total de la prise d'antalgique). Il est nécessaire de démarrer une radiothérapie métabolique précocement (dès l'apparition des douleurs).

Une 2e administration, voire plus, est possible en respectant un délai de 3 mois pour le chlorure de 89Strontium et de 2 mois pour le 153Samarium Lexidronam, en fonction de l'efficacité du 1er traitement, de l'espérance de vie du patient (performans status >50 %) et de la récupération hématopoïétique [6

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Sécurité

 
Précautions de prescription

Un bilan biologique est nécessaire avant de prescrire une radiothérapie métabolique. Il comporte : NFS, plaquettes, ionogramme sanguin, urée sanguine et créatininémie.

Le patient doit avoir reçu une information verbale et écrite. Les mesures de radioprotection doivent avoir été précisées.

Une radiothérapie concomitante n'est pas possible avec le 153Samarium Lexidronam [1

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Les contre-indications à respecter sont la thrombopénie (<100000 plaquettes), la leucopénie (<2000GB), l'insuffisance rénale, le superscan à la scintigraphie osseuse (hyperfixation globale), l'envahissement médullaire et/ou un traitement myélosupresseur.

 
Effets secondaires

Les effets secondaires les plus souvent observés sont : une thrombopénie, une neutropénie et/ou une anémie.

Le patient doit être informé qu'il existe un risque de recrudescence des douleurs dans 10 à 20 % des cas dans les 2 à 4jours qui suivent l'injection (flare phenomena ).

Ces médicaments sont similaires en termes de tolérance et d'efficacité.

 
Radioprotection

Les recommandations internationales concernant l'élimination des déchets radioactifs doivent être respectées [1

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Une élimination urinaire est observée les premières heures après injection (30 % de l'activité injectée pour le 153Samarium Lexidronam, plus faible pour chlorure de 89Strontium). Il faut maintenir un bon état d'hydratation et une diurèse importante. Les urines sont recueillies les 6 premières heures qui suivent l'injection.

Les patients ayant un risque de rétention ou une incontinence doivent être sondés. Des mesures de radioprotection vis-à-vis de l'entourage doivent être respectées les heures qui suivent l'injection, plus particulièrement avec le 153Samarium Lexidronam (émission γ). Une chambre radioprotégée les 6 premières heures pour le 153Samarium Lexidronam est nécessaire.

 

Chimiothérapie du cancer de prostate

 

Molécules

 
Le docétaxel (Taxotere®)

Il est prescrit à la dose de 75mg/m2 chaque 21jours en association avec de la prednisone 10mg/j (5mg×2/j).

SMR important, ASMR niveau III.

Prix : 20mg/1mL : 70 euros.

Le docetaxel hebdomadaire à la dose de 35mg/m2 n'a pas montré d'amélioration en survie globale dans l'étude TAX 327.

 
Le cabazitaxel (Jevtana®)

Le cabazitaxel (Jevtana®) est prescrit à la dose de 25mg/m2 en perfusion d'une heure tous les 21jours, également en association avec la prednisone 10mg/j. Au regard du risque élevé de survenue d'événements indésirables sévères, constaté avec une posologie de cabazitaxel à 25mg/m2 et dans l'attente des résultats d'une étude de non-infériorité avec une dose de 20mg/m2, la posologie optimale du cabazitaxel reste à définir.

SMR important, ASMR niveau III.

Prix non encore déterminé.

 
La mitoxantrone (Novantrone®)

La mitoxantrone (Novantrone®) est prescrite à la dose de 12 à 14mg/m2 chaque 21jours en association à une corticothérapie (prednisone ou hydrocortisone).

SMR non évalué, ASMR non évalué.

Prix : 20mg/10mL : 230 euros.

 
L'étoposide (Celltop®)

L'étoposide (Etoposide®, Celltop®) peut s'utiliser en perfusion à la dose de 100mg/m2 j1j2j3/21jours ou sous forme orale (comprimés de 25, 50 ou 100mg), à la dose de 75 à 100mg/j sur 10 à 15jours tous les 21jours.

SMR non évalué, ASMR non évalué.

Prix : 10 euros le comprimé de 50mg (Celltop®). Prix solution injectable : non règlementé.

 
Le cisplatine (Cisplatyl®)

Le cisplatine (Cisplatyl®) sera utilisé à la dose de 70 à 100mg/m2 chaque 21jours avec un protocole d'hyperhydratation si la fonction rénale est correcte (clairance rénale≥60mL/min).

SMR non évalué, ASMR non évalué.

Prix : 50mg/50mL : 3 euros.

 

Modes d'action

 
Le docetaxel

Le docetaxel est un taxane analogue semi-synthétique qui a la propriété de se lier aux micro-tubules (constituants du cytosquelette cellulaire et du fuseau mitotique). La liaison des taxanes à la tubuline entraîne une inhibition de la dépolymérisation du fuseau mitotique et un arrêt de la mitose.

 
Le cabazitaxel

Le cabazitaxel est également un taxane semi-synthétique, extrait des aiguilles d'une variété d'if. Il inhibe également la dépolymérisation des micro-tubules et interrompt la division cellulaire.

 
La mitoxantrone

La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique appartenant à la famille des anthracène-diones de synthèse. C'est un inhibiteur de la topo-isomérase de type II. Il interrompt la synthèse et la réparation de l'ADN aussi bien chez les cellules saines que chez les cellules cancéreuses. Il agit via son action intercalante.

 
L'étoposide

L'étoposide est un inhibiteur de la topo-isomérase 2.

 
Les sels de platine

Les sels de platine sont des agents alkylants. Ils forment des liaisons covalentes avec les nucléotides de la chaîne ADN et inhibent ainsi la réplication. Cependant, le mécanisme d'action cytotoxique du cisplatine n'est pas complètement élucidé.

 

Indications

L'indication de la chimiothérapie est limitée aux cancers prostatiques métastatiques résistants à la castration.

Il n'y a plus aujourd'hui de réelles indications pour la mitoxantrone dans le cancer de la prostate résistant à la castration.

Le docetaxel à la dose de 75mg/m2 tous les 21jours, associé à prednisone 10mg/j, représente le traitement standard dans le cancer de la prostate résistant à la castration [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Son indication n'est pas discutable dans les formes métastatiques symptomatiques.

Cependant, il n'existe pas de preuve pour justifier de débuter précocement le docetaxel chez les patients asymptomatiques. Chez ces patients, le début du traitement sera discuté au cas par cas.

Il n'y a pas d'indication pour le docetaxel chez les patients non métastatiques résistants à la castration en dehors d'essais thérapeutiques.

Un schéma hebdomadaire peut être envisagé chez des patients incapables de recevoir un schéma optimal du fait de leur âge avancé, de leur état général ou de pathologies associées. Une évaluation gériatrique est recommandée chez les patients âgés, présentant des co-morbidités.

Une méta-analyse a mis en évidence que l'addition d'estramustine à un inhibiteur de microtubules améliorait le temps jusqu'à progression et la survie au prix d'une augmentation du risque thromboembolique, justifiant ainsi une prévention par antivitamine K ou HBPM [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette association n'est pas retenue comme une recommandation.

Le cabazitaxel est devenu la chimiothérapie standard de deuxième ligne après docetaxel à la suite des résultats de l'essai TROPIC [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Suite à l'avis de l'HAS, il fait partie de la réserve hospitalière. Ce médicament nécessite une surveillance particulière pendant le traitement. Sa prescription est réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Une deuxième ligne de docetaxel peut être discutée chez les patients ayant répondu à une première ligne [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une reprise du docetaxel chez les patients ayant présenté une bonne réponse initiale et présentant un intervalle libre de plusieurs mois permet d'obtenir une réponse biologique chez plus de la moitié des patients pour une durée médiane de réponse d'environ six mois.

Les tumeurs de prostate métastatiques résistantes à la castration à composante neuroendocrine n'ont toujours pas trouvé de chimiothérapie très efficace que ce soit l'étoposide ou les sels de platine [15

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Sécurité

 
Pour le docetaxel

Dans l'étude TAX327, il a été décrit 32 % de neutropénie de grade 3 ou 4 ; 3 % de neutropénie fébrile et 4,5 % d'anémie de grade 3. Les autres toxicités sont représentées par : une onycholyse, une alopécie, une neuropathie périphérique, des réactions allergiques et une toxidermie.

 
Pour le cabazitaxel

L'effet secondaire principal est la neutropénie. Les diarrhées sont également fréquentes et peuvent être potentiellement graves. Par rapport au docetaxel, l'alopécie n'est pas systématique, il n'y a pas d'onycholyse, ni de neurotoxicité. Dans l'étude TROPIC, les événements indésirables de grade≥3 sont survenus chez 57,4 % des patients dans le groupe cabazitaxel. Un arrêt du traitement pour événements indésirables a été nécessaire chez 18,3 % des patients. Les événements indésirables de grade≥3 les plus fréquents étaient : la neutropénie (21,3 %), les diarrhées (6,2 %) et l'asthénie (4,6 %). Quelques cas décès toxique ont été rapportés [13

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La mitoxantrone

La mitoxantrone a essentiellement une toxicité hématologique avec un risque leucémogène.

 
L'étoposide

L'étoposide est responsable d'alopécie et de toxicité hématologique.

 
Le cisplatine

Le cisplatine a une toxicité essentiellement rénale et neurologique (périphérique), nécessitant un contrôle systématique de la fonction rénale.

 

Les bisphosphonates

 

Les molécules

DCINom commercialDosage (mg)PosologieGaléniqueSMRASMRPrix annuel (euros)Acide zolédroniqueZometa®4IV lente (15min), mensuelleSDImportantIII4872Clodronate disodiqueClastoban®400PO : 1600mg/j en deux prisesCPImportantV2744800Pamidronate de sodiumOstepam®90IV (2heures), mensuelleSDImportantV2844DCI : dénomination commune internationale ; SD : solution à diluer pour perfusion ; PO : per os ; IV : intraveineuse ; CP : comprimé.

 

Mode d'action

Les bisphosphonates sont des analogues synthétiques du pyrophosphate, composant de la matrice osseuse. Ils sont incorporés dans la matrice osseuse où ils ont la particularité de se lier aux cristaux d'hydroxyapatite, diminuant la possibilité pour les ostéoclastes de les résorber. Ils ont aussi la capacité d'inhiber directement l'activité des ostéoclastes et de leurs précurseurs. Ils inhibent aussi, indirectement par leurs effets sur les ostéoblastes, la différentiation et l'activation des ostéoclastes. Ils ont enfin la capacité d'induire l'apoptose et d'inhiber l'expression de RANK-Ligand dans les cellules d‘adénocarcinome de prostate.

La diminution du remodelage osseux par diminution de la résorption osseuse s'accompagne ultérieurement d'une diminution de la formation osseuse. Les bisphosphonates rendent positive la balance calcique, augmentent la masse osseuse et diminuent la fragilité osseuse [16

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Indications

 
Traitement de l'ostéoporose liée à la castration

Il n'y a pas de recommandation spécifique pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'ostéopénie chez les hommes castrés (osteoporose_synthese.pdf).

 
Prévention des complications osseuses chez les patients avec une maladie métastatique osseuse

L'indication princeps des bisphosphonates dans la maladie métastatique osseuse réside dans la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans le domaine de l'urologie, cette indication est représentée essentiellement par le cancer de la prostate au stade de résistance à la castration. La réduction de la survenue d'un évènement osseux est de 11 %.

 

Sécurité

 
Précautions de prescription

Avant de prescrire des bisphosphonates et après le début du traitement, plusieurs mesures d'accompagnement sont nécessaires :

corriger un déficit en vitamine D et en calcium (doser calcium sanguin, protidémie et vitamine D) ;
normaliser les apports alimentaires en calcium et vitamine D (éventuelle supplémentation) ;
évaluer l'état buccodentaire par une consultation auprès d'un spécialiste et réalisation d'un panoramique dentaire, éducation du patient sur la surveillance de son état bucco-dentaire et sur l'identification précoce d'une cellulite ;
insister auprès du patient sur certains mesures hygiénodiététiques : activité physique régulière spécifique (contractions isométriques), arrêt du tabac et de l'alcool.

Tous les bisphophonates sont contre-indiqués en cas d'insuffisance rénale (clairance<35mL/min) ou d'hypocalcemie.

Une surveillance biologique de la fonction rénale et clinique de l'état bucco-dentaire est recommandée.

 
Effets secondaires

Les principaux effets secondaires communs aux bisphosphonates sont : les céphalées (5 %), les douleurs musculo-squelettiques (8 %), les troubles digestifs, les réactions cutanées, l'altération de la fonction rénale (surtout avec l'acide zolédronique). L'ostéonécrose mandibulaire bien que rare représente une complication sévère.

La fracture fémorale atypique est très rare et survient après une prise prolongée sur plusieurs années.

Les bisphosphonates par voie parentérale peuvent être responsables d'un syndrome pseudogrippal avec hyperthermie (jusqu'à 17 %) dans les jours qui suivent l'injection.

 

Anticorps anti-RANK-Ligand

 

Molécules

Une seule molécule est disponible, c'est le dénosumab (Xgeva®). Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 qui a pour cible le système RANK/RANK-Ligand.

La posologie recommandée est de 120mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée pour une durée indéterminée. Prix traitement annuel : 4219,20 euros.

SMR important, ASMR niveau IV.

 

Mode d'action

Le RANK-Ligand se lie à son récepteur transmembranaire (RANK) présent sur les cellules souches hématopoïétiques, les monocytes et les ostéoclastes. La liaison récepteur-ligand induit une cascade signalétique qui régule l'activation, la différentiation et la prolifération cellulaire.

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre RANK-Ligand pour lequel il a une très forte affinité. À l'opposé des bisphosphonates, le dénosumab ne s'accumule pas dans l'os et il a une longue demi-vie (supérieure à 30jours). En se liant à RANK-Ligand, il s'oppose donc à la liaison RANK-Ligand/RANK, ce qui supprime l'activité ostéoclastique de façon rapide et profonde. Il en résulte une diminution de la résorption osseuse et une augmentation de la densité osseuse [18

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Indications

La prescription de dénosumab est réservée aux spécialistes en oncologie ou en rhumatologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Le dénosumab a pour l'heure une seule indication dans le cancer de la prostate. En effet, il n'y a pas de recommandation spécifique pour le traitement de l'ostéoporose chez l'homme castré.

Son indication princeps concerne la prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses. Le dénosumab retarde de manière significative la survenue du premier événement osseux (fracture pathologique, compression médullaire, chirurgie orthopédique, radiothérapie osseuse) de 3,6 mois par rapport à l'acide zolédronique, avec une tolérance identique [19

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Sécurité

 
Précautions de prescription

Avant de prescrire le dénosumab et après le début du traitement, plusieurs mesures d'accompagnement sont nécessaires :

rechercher une hypocalcémie qui représente une contre-indication ;
réaliser une supplémentation systématique en vitamine D (minimum 400UI) et en calcium (miminum de 500mg), excepté chez les patients ayant une hypercalcémie ;
évaluer l'état buccodentaire par une consultation auprès d'un spécialiste et réalisation d'un panoramique dentaire ;
insister auprès du patient sur certains mesures hygiénodiétetiques : activité physique régulière spécifique (contractions isométriques), arrêt du tabac et de l'alcool ;
éducation du patient sur la surveillance de son état buccodentaire et sur l'identification précoce d'une cellulite ;
surveillance biologique (vitamine D, calcémie et phosphatémie) est requise ainsi qu'une surveillance clinique de l'état buccodentaire tous les 4 mois.

 
Effets secondaires

Les effets secondaires les plus souvent observés sont : l'hypocalcémie (en cas de non-substitution), l'hypophosphatémie, les infections (tissus sous-cutané) (0,9-0,4 %), la dyspnée (<10 %), la diarrhée (>10 %), l'hyperhidrose (<10 %), l'ostéonécrose mandibulaire (1,8 % avec une incidence cumulée de 1,1 % la première année et de 4,1 % par la suite).

 

Déclaration d'intérêts

Les auteurs n'ont pas transmis de déclaration de conflits d'intérêts.

   

 



DCI  Nom commercial  Dosage (mg)  Posologie  Galénique  SMR  ASMR  Prix annuel (euros) 
Acide zolédronique  Zometa®  IV lente (15min), mensuelle  SD  Important  III  4872 
Clodronate disodique  Clastoban®  400  PO : 1600mg/j en deux prises  CP  Important  2744 
800 
Pamidronate de sodium  Ostepam®  90  IV (2heures), mensuelle  SD  Important  2844 

 

Légende :
DCI : dénomination commune internationale ; SD : solution à diluer pour perfusion ; PO : per os ; IV : intraveineuse ; CP : comprimé.
 
 
 

Références

 

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