Le syndrome de Wolfram. A propos de 3 cas

27 février 2002

Mots clés : Wolfram, DIDMOAD, manifestations urinaires.
Auteurs : BENCHEKROUN A, NOUINI Y, IKEN A, IRAQUI M, EL ALJ HA, OULD JDOUD C
Référence : Prog Urol, 2001, 11, 1292-1296
Le syndrome de Wolfram est une affection neurodégénérative autosomique récessive. Le diabète sucré et l'atrophie optique bilatérale juvéniles en sont ses manifestations majeures et sont suffisants pour établir le diagnostic. Les manifestations urinaires doivent être tenues pour parts intégrantes du syndrome car elles sont présentes jusque dans 62% des cas et représentent une des causes majeures de morbidité.
Trois observations permettent de souligner les difficultés thérapeutiques rencontrées. Le traitement, essentiellement symptomatique, est en grande partie, guidé par les données recueillies lors des différentes investigations paracliniques et notamment le bilan urodynamique. Bien que ses causes soit multifactorielles et complexes, il est apparu que l'atteinte urinaire a pu être, au moins temporairement, améliorée par la correction de l'hyperpression vésicale.



Bien que de description ancienne [29], le syndrome de Wolfram, continue de susciter des interrogations. Sa définition même est sujette à discussion. Cette atteinte a en effet été baptisée DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness) par les auteurs anglo-saxons pour souligner l'existence d'un syndrome cardinal regroupant, diabète insipide, diabète sucré, atrophie optique et surdité de perception. Cette appellation a par la suite été critiquée car elle met sur un pied d'égalité des éléments de fréquences très inégales ; d'une part le diabète sucré et l'atrophie optique présents dans respectivement 99% et 98% des cas et d'autre part, la surdité de perception et le diabète insipide beaucoup moins courants (environ 50% des cas) [4, 8, 15]. Par ailleurs cette dénomination tient pour mineures d'autres manifestations telles que les troubles urinaires et neurologiques pourtant présents jusqu'à respectivement 58% et 62% des cas dans certaines séries [3, 10, 13, 25].

Nous rapportons 3 cas de syndrome de Wolfram avec manifestations urinaires, dont deux au sein d'une même fratrie. La prise en charge de ces patients est difficile car cette pathologie est lourde, peu fréquente et les donnés de la littérature peu nombreuses.

Observations

Cas n° 1

Il s'agit d'une jeune patiente âgée de 13 ans, aux parents consanguins (cousins germains) ayant un frère et une soeur plus âgés (15 et 17 ans), indemnes de tout signe clinique ou biologique pouvant évoquer un syndrome de Wolfram, et deux frères jumeaux dont l'un constitue le cas n° 2, l'autre ayant développé un diabète insulino-dépendant mais sans trouble urinaire à l'heure actuelle.

Son histoire clinique remontait à l'âge de 6 ans par la découverte d'un diabète insulino-dépendant, 4 ans plus tard une atrophie optique bilatérale et une surdité de perception étaient diagnostiquées.

Quand elle a été vue en consultation en janvier 2000, elle se plaignait depuis environ une année "d'une énurésie", en fait une miction par regorgement, avec dysurie et impression de vessie toujours pleine après la miction. L'examen clinique retrouvait effectivement un globe vésical, on ne notait pas par contre, de contact lombaire. L'examen neurologique était quant à lui normal. L'examen oculaire retrouvait une atrophie optique bilatérale isolée.

Au point de vue biologique, la fonction rénale était altérée avec urée à 0,58 g/l et créatininémie à 19,7 mg/l et, malgré un traitement par insuline semi-lente, la glycémie était fortement augmentée à 3,7 g/l avec une hémoglobine glyquée à12% (VN : 4 à 9%). L'étude de l'osmolarité urinaire n'a pas révélé pas de diabète insipide. Les urines étaient stériles et on ne notait pas de protéinurie ni de microalbuminurie.

L'échographie a mis en évidence, outre un important résidu post-mictionnel, une urétéro-hydronéphrose (U.H.N.) bilatérale avec une légère réduction de l'index cortical du rein gauche.

Malgré l'insuffisance rénale, une urographie intra veineuse (UIV) (Figure 1) a été réalisée confirmant les données de l'échographie, une uréthro-cystographie rétrograde éliminait un reflux vésico-urétérale.

Figure 1 : UIV - cas n° 1 : urétéro-hydronéphrose bilatérale.

Le bilan urodynamique ne mettait en évidence qu'une hypotonie vésicale isolée.

Après équilibration du diabète, la patiente fut d'abord drainée par sonde vésicale à demeure avec amélioration rapide de la fonction rénale.

Actuellement, elle est soumise à un cathétérisme intermittent depuis 12 mois car sa vidange vésicale spontanée est incomplète. Sa fonction rénale est normale mais il persiste une U.H.N. modérée. Elle présente par ailleurs des infections urinaires à répétitions.

Cas n° 2

Il s'agit d'un enfant de 11 ans, frère du cas n°1. Le jeune patient était suivi pour diabète sucré depuis 5 ans. Une échographie de dépistage a été réalisée en mars 2000, on découvrait alors une U.H.N. bilatérale, modérée au début, qui s'aggrava rapidement.

Il fut alors hospitalisé dans notre formation, sa fonction rénale était normale avec une créatininémie à 11 mg/l, sa glycémie était élevée à 3,02 g/l, ses urines étaient stériles. L'U.I.V. (Figure 2) montrait une importante U.H.N. bilatérale avec vessie de grande capacité et un important résidu post-mictionnel. L'uréthro-cystographie rétrograde ne retrouvait pas de reflux.

Figure 2 : UIV - cas n° 2 : urétéro-hydronéphrose bilatérale avec vessie de grande capacité.

Le bilan urodynamique révélait une vessie atone de grande capacité avec un besoin mictionnel tardif; l'électromyogramme était sans particularité. La sphinctérométrie était normale. La débitmétrie montrait un débit très faible avec un Qmax à 4 ml/s.

L'examen ophtalmologique retrouvait un début de cataracte bilatérale avec des signes d'atrophie optique. L'examen O.R.L. retrouvait une légère surdité de perception. Le patient présentait aussi une hypo-osmolarité urinaire, après restriction hydrique, qui répondit bien au traitement par hormone antidiurétique, témoin d'un diabète insipide. L'examen neurologique était quant à lui normal.

Le patient a été mis sous insuline et desmopressine, il fut décidé, par ailleurs, de le sonder afin de soulager ses voies excrétrices urinaires; il développa après ce geste une infection urinaire avec orchite, qui répondit favorablement au traitement antibiotique, et nous conduisit à mettre en place un cathéter sus-pubien.

Amélioration nette sous drainage urinaire de l'U.H.N., qui amènait à l'ablation de la sonde au 16ème jour, après calcul du résidu post-mictionnel qui était mineur.

Actuellement, avec 11 mois de recul, il n'y a pas de récidive de l'UHN et le résidu post-mictionnel est presque nul.

Cas n°3

Il s'agit d'un patient âgé de 17 ans, dernier d'une fratrie de 4 enfants, dont deux soeurs décédées (à 13 et 22 ans) avec pour chacune une notion de diabète sucré.

Il a été hospitalisé en décembre 1997 après découverte échographique d'une UHN bilatérale. On note dans ses antécédents une "énurésie" secondaire, des brûlures mictionnelles, un syndrome polyuro-polydipsique à la chronologie incertaine (une dizaine d'années).

Ce jeune patient a présenté à l'examen un retard staturo-pondéral (1,48 m pour 42 kg). Il existait une baisse de l'acuité visuelle, remontant à deux ans. Au point de vue biologique, on a noté une urée à 0.68 g/l, une créatinine à 20 mg/l et une glycémie à jeun à 1,55 g/l. L'EBU initiale a trouvé un entérocoque sensible aux antibiotiques usuels. L'U.I.V. a retrouvé l'U.H.N. avec une vessie de lutte, confirmée par l'uréthro-cystographie rétrograde et mictionnelle qui montrait par ailleurs une bonne perméabilité uréthrale et l'absence de reflux vésico-urétéral (Figure 3). Le bilan urodynamique a retrouvé une vessie hypercontractile, sans disynergie vésico-sphinctérienne. Le bilan ophtalmologique a mis en évidence une atrophie optique bilatérale. On n'a pas retrouvé de diabète insipide.

Figure 3 : Cas n¬ƒ 3 : vessie de lutte de type neurologique.

Après mise sous traitement à l'insuline et antibiotique puis sondage urinaire transitoire, on parvint à normaliser sa fonction rénale (créatininémie à 13 mg/l) sans toutefois obtenir une amélioration nette de l'U.H.N. Le malade est ensuite sorti sous traitement anticholinergique.

Le patient a été revu 6 mois plus tard en consultation, il a interrompu de lui-même son traitement. L'UHN est stabilisée mais la fonction rénale était de nouveau altérée avec 0,57 g/l d'urée et 19 mg/l de créatinine.

On décida la réintroduction du traitement anticholinergique avec de nouveau normalisation de la fonction rénale. Le patient fut perdu de vue par la suite.

Discussion

Actuellement si les auteurs s'accordent à redonner son importance à la classique tétrade du DIDMOAD retrouvée dans 53% des cas [3], il est admis que l'association diabète sucré et atrophie optique bilatérale ayant débuté dans l'enfance ou durant l'adolescence suffit pour poser le diagnostic de syndrome de Wolfram [3, 11, 17].

Les troubles neurologiques ont longtemps été sous estimés : ils sont nombreux et variés, notamment à type d'apnée d'origine centrale et de collapsus des voies aériennes supérieures (spasme de la glotte) à l'origine de détresses respiratoires causes de certains décès [25]. L'imagerie par résonance magnétique (I.R.M.) met en évidence des images d'atrophie cérébrale, en particulier pontique et mésencéphalique [25].

Les causes les plus communes de mortalité et de morbidité sont dues aux manifestations neuropsychiatriques et aux complications d'origines urologiques du syndrome (infections, insuffisances rénales) [4, 9, 17]. L'âge moyen du décès est de 30 à 35 ans en moyenne [17].

On s'accorde actuellement à attribuer au syndrome de Wolfram, une origine neurodégénérative [11, 25]. C'est une affection rare : une étude réalisée au Royaume Uni a retrouvé une prévalence de 1/770000 [3].

Ce syndrome peut être familial ou sporadique [14]. Pour les cas familiaux la transmission se fait sur un mode autosomique récessif, le gène du Wolfram étant situé sur le bras court du chromosome 4 [4, 11, 24].

Il a récemment été identifié un gène dénommé 'Wolframin' codant pour une protéine membranaire de différents tissus, incluant le cerveau et le pancréas notamment; ce gène verrait une perte de fonction due à une mutation au niveau de ses deux allèles chez les patients atteints de syndrome de Wolfram [27].

La possibilité d'une délétion au niveau du génome mitochondrial est affirmée par certains auteurs(4) mais pas admise par tous [25]. On a décrit une déficience partielle d'une cytochrome C oxydase par déficit de communication entre le génome nucléaire et mitochondrial (qui serait due à un trouble autosomal récessif mitochondrial) [16].

D'un point de vue chronologique, le diabète sucré apparaît durant la première décade de la vie, suivi de l'atrophie optique [4] Cette séquence est la plus commune mais n'est toutefois pas obligatoire, l'atrophie optique pouvant être inaugurale [5]. L'âge moyen d'apparition du diabète est 6 ans et celui de l'atteinte oculaire 11 ans. Au cours de la deuxième décade se développent le diabète insipide et la surdité de perception. L'atteinte urologique est constatée le plus souvent au début de la troisième décennie [4].

Par sa fréquence, l'atteinte urinaire doit être considérée comme étant l'un des éléments majeurs du syndrome de Wolfram. Dreyer la retrouve dans 46% des cas [10], Barrett dans 58% [3]. Elle revêt le plus souvent la forme d'une vessie rétentioniste, avec fréquemment (78% des cas) une dilatation plus ou moins importante du haut appareil. L'étiologie de cette dilatation, qui fait la gravité de cette atteinte urinaire, est incertaine, elle ne semble pas uniquement imputable à l'hyper débit du diabète insipide, ou à l'hyperpression d'origine vésicale [28]; il pourrait exister une atteinte propre de l'innervation urétérale [28]. Les atteintes du haut appareil urinaire ont néanmoins pu être en partie amélioré chez nos patients par abaissement de l'hyperpression vésicale.

La symptomatologie clinique peut être diverse, faite de polyurie, de rétention urinaire, d'incontinence, d'infections récidivantes voir d'épisode d'insuffisance rénale aigue [2, 3].

L'étiopathogénie des troubles urinaires dans le syndrome de Wolfram reste incomplètement élucidée. Ceux ci ne sont la conséquence, ni de la neuropathie diabétique [22, 23], ni de phénomènes obstructifs, comme cela avait été un moment supposé [22]. Une altération primaire de l'innervation urétérale et vésicale est incriminée [28].

La responsabilité de la polyurie prolongée conséquence du diabète insipide a été longuement discutée, mais bien que cela puisse être un facteur d'aggravation son rôle semble être tout à fait accessoire, en effet les troubles perdurent toujours malgré la correction de l'hyper débit urinaire [18, 21, 22]; l'amélioration spectaculaire après correction des diabètes et sous drainage urinaire de notre cas n° 2 est peut- être due au fait que le contrôle de l'hyper débit urinaire a permis de soulager des voies excrétrices urinaires encore peu touchées par les lésions propres du syndrome de Wolfram.

La présence et la durée des autres manifestations du syndrome ne sont pas corrélées avec l'existence et le type de dysfonction vésicale suggérant son origine primaire [12, 27], neurodégénérative [5, 19, 25, 26].

Les examens urodynamiques ont permis de dégager différents types d'atteintes du bas appareil. A coté des grandes vessies atones classiques [3], il existe des patients associant hypertonie vésicale et un trouble de la réflectivité sphinctérienne (disynergie vésico-sphinctérienne) [1, 28]. On trouve également, comme dans notre cas n° 3, des vessies hypertoniques sans atteinte sphinctérienne [12].

D'un point de vue anatomopathologique, il existe une dénervation progressive de la paroi vésicale avec une perte marquée de fibres sensitives [7].

Il est important de rechercher des malformations urinaires associées, qui peuvent aggraver de manière importante la symptomatologie et l'évolution [6].

A côté de gestes urgents parfois indispensables (néphrostomie, cystostomie, sondage’...¶.), le traitement des complications urinaires est fonction des manifestations retrouvées et des données obtenues lors des bilans urodynamiques.

Dans les situations de grandes vessies atones, le traitement fait appel aux différents procédés de vidange vésicale : sonde à demeure ou auto-sondage intermittent. Malgré les précautions d'asepsie ou de propreté, ce type de traitement est souvent grevé d'un lourd taux d'infections nécessitant la mise en route fréquente de traitements antibiotiques, des résultats satisfaisants peuvent néanmoins être escomptés [3, 20].

L'existence du diabète sucré va bien sûr fragiliser le terrain en facilitant les colonisations bactériennes.

Les vessies hypertoniques avec tonicité sphinctérienne normale répondent bien au traitement anticholinergique.

En cas d'association entre vessie hypertonique et dysynergie sphinctérienne, le traitement est plus délicat.

Une rééducation vésicale peut être tentée, l'association anticholinergiques et myorelaxants peut aussi être proposée. Ce cas de figure reste néanmoins de traitement difficile [12].

En cas d'échec thérapeutique, le traitement peut devenir chirurgical, allant jusqu'aux dérivations urinaires, mais les résultats thérapeutiques sont souvent limités, avec rappelons le, une responsabilité importante de l'atteinte urologique dans l'évolution terminale des patients.

La mise en route chez nos patients de traitements symptomatiques centrés principalement sur l'étage vésical à permis une amélioration clinique et biologique non négligeable. Nous pouvons craindre, au vue des données de la littérature, que cette amélioration ne soit que transitoire. Mais en l'absence de traitement de fond de cette affection toute stabilisation même temporaire est appréciable.

Conclusion

Le syndrome de Wolfram reste une pathologie lourde de traitement difficile avec un pronostic à moyen terme très péjoratif.

Une prise en charge précoce des complications urologiques devrait permettre, si ce n'est de prolonger l'espérance de vie des malades, du moins, d'améliorer la qualité de cette survie.

Des progrès thérapeutiques pourraient peut être résulter d'une meilleure connaissance du déterminisme de cette affection.

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