Le statut initial ou secondaire des tumeurs de vessie T1G3 a-t-il un impact pronostique ?

21 avril 2006

Mots clés : Vessie, Tumeur de vessie, carcinome à cellules transitionnelles, Cancer, T1G3, pronostic.
Auteurs : OUAKI F., IRANI J., PIRES C., BRETON X., LEVILLAIN P., DORE B
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 40-44
Objectif de l'étude :Nous avons évalué dans cette étude rétrospective le caractère pronostique du statut initial ou secondaire des tumeurs de vessie classées pT1G3.
Matériels et méthodes : Entre 1990 et 2000, 93 patients ont présenté une tumeur de vessie classée T1G3. Soixante quinze patients -dont 54 T1G3 initiaux et 21 T1 G3 secondaires-, sans passé de tumeur infiltrante, ont été inclus dans l'étude. Soixante douze pour cent ont été traités par instillations de BCG. Aucun patient n'a bénéficié de traitement d'entretien. Le suivi médian était de 53 mois (2 à 265).
Résultats : En analyse univariée, une différence significative de survie globale a été constatée en faveur des tumeurs T1G3 secondaires comparée à celle des tumeurs T1G3 initiales (p < 0.003) alors qu'il n'y avait pas de différence quant à la récidive, la progression et la survie spécifique.
En analyse multivariée, cette différence n'était plus significative. En contrepartie, le traitement par BCG et le tabagisme étaient associés de façon significative aux risques de décès global et spécifique. Le BCG était également associé au risque de progression.
Conclusion : La différence de survie globale en fonction du statut initial ou secondaire des tumeurs T1G3 n'était pas significative lorsque les autres facteurs pronostiques étaient pris en considération. Par contre, les patients porteurs d'une tumeur T1G3 secondaire ont eu une meilleure survie globale.



Le cancer de la vessie (carcinome à cellules transitionnelles dans 90% des cas) est le 2ème cancer urologique après celui de la prostate. Quatrième cancer chez l'homme et 8ème chez la femme, il représentait 3% des décès par cancer en France en l'an 2000 [4, 12]. Les tumeurs dites superficielles de vessie (pTa, pT1 et pTis) constituent environ 70% des atteintes initiales dont 30% de tumeurs envahissant la lamina propria (pT1) [3]. Plus précisément, les tumeurs pT1 de grade 3 (T1G3) d'emblée représentent 10 % de l'ensemble des tumeurs superficielles.

Les caractéristiques biologiques et le potentiel de malignité du carcinome transitionnel de vessie sont variables. Environ 70% des tumeurs superficielles vont récidiver et 20% vont progresser vers des tumeurs qui envahissent le muscle vésical [12]. C'est le cas dans près de la moitié des tumeurs T1G3 [3]. Cette évolution défavorable de tumeurs initialement superficielles devrait être détectée le plus rapidement possible. Les facteurs pronostiques connus de progression des tumeurs classées T1G3 sont encore insuffisants. De ce fait, il existe un risque de sur-traiter (risque de cystectomie "abusive") ou de sous-traiter (risque d'évolution métastatique et de décès).

L'influence pronostique du caractère initial ou secondaire du stade T1G3 a été peu étudiée. Dans la plupart des séries publiées, les tumeurs de stade T1G3 ne sont pas différenciées selon cette caractéristique.

L'objet de ce travail, est d'évaluer dans quelle mesure les risques de récidive, de progression et de survie sont influencés par le caractère initial ou secondaire du stade T1 G3.

Matériel et méthodes

Entre 1990 et 2000, 93 patients consécutifs ont été traités dans notre centre pour carcinome transitionnel de vessie classé T1 G3. Six patients avaient été réséqués initialement dans un autre centre. Nous avons exclus 18 patients traités par radio-chimiothérapie pour une tumeur infiltrant initialement le muscle et qui ont récidivé sous forme de tumeur T1 G3. Les 75 patients restants représentent la population étudiée. Le statut de 73 patients était disponible en janvier 2004 au moment de la saisie des données ce qui a nécessité pour les patients qui n'étaient plus suivis dans notre centre des enquêtes auprès des urologues correspondants, des médecins traitants et dans certains cas, de la famille des patients. Deux patients ont été perdus de vue avec un suivi de 29 et 94 mois respectivement. Les patients fumeurs ou ex-fumeurs ont été classés dans un groupe unique par opposition aux non-fumeurs. Le caractère rétrospectif de l'étude ne permettait pas de détailler la durée et la dose de l'intoxication tabagique.

La date d'entrée dans l'étude correspond à la date de la première résection transurètrale de vessie (RTUV) pour le calcul de l'âge alors que les comparaisons entre les deux groupes (T1G3 initial et secondaire) en ce qui concerne la récidive, la progression et le décès ont été faites à partir du diagnostic de T1G3. La récidive de la maladie a été définie par la présence d'une tumeur, au cours du suivi, d'un grade et/ou stade inférieur ou égal. La progression de la maladie était définie par l'infiltration du muscle vésical (pT2 ou plus) ou l'apparition de métastases ganglionnaires ou viscérales.

L'analyse anatomopathologique des prélèvements a été faite dans le même service de cytologie et d'anatomopathologie (même responsable de service durant la durée de l'étude). La classification TNM de 1997 a été utilisée pour exprimer le stade et celle de l'OMS de 1973 pour exprimer le grade.

Les instillations adjuvantes endovésicales ont consisté en du BCG (81 mg d'Immucyst® par instillation) ou de l'amétycine (40 mg de Mitomycine C® par instillation). Le nombre d'instillation par cures a évolué passant de 12 à 6. Ce changement a été observé sur les années 1995-1996. Aucun patient inclus dans l'étude n'a eu de traitement d'entretien par BCG ou d'instillation postopératoire immédiate d'amétycine.

En l'absence de récidive, les patients avaient une cystoscopie de contrôle tous les 3 à 4 mois la 1ère année, puis une fois par an. Un échantillon d'urine était prélevé en même temps que la cystoscopie pour cytologie urinaire. Une urographie intraveineuse en compression à la recherche d'une tumeur du haut appareil urinaire était effectuée dans le bilan initial de la tumeur de vessie puis en cas de récidive tous les 2 ans dans la plupart des cas.

Les résultats des valeurs continues ont été exprimés en médiane et extrêmes. Les courbes de survie ont été construites selon la technique de Kaplan-Meier et le test du Logrank a servi à les comparer. Les analyses multivariées de survie ont été faites selon le modèle de Cox.

Résultats

Caractéristiques générales

Sur les 75 patients de l'étude, 54 -soit 72%- étaient classés T1G3 d'emblée alors que 21 étaient classés T1G3 lors d'une récidive (T1G3 secondaires). Les caractéristiques de la population en fonction du caractère initial ou secondaire de la tumeur sont reportées Tableau I. Le recul global moyen de l'étude a été de 53,7 mois soit environ 4,5 années. Un total de 54 patients (72% de la population) a eu des instillations endovésicales, dont 51 patients avec du BCG. Les patients n'ayant pas eu de BCG correspondent essentiellement aux patients les plus anciens de la série. Sur les 15 patients traités par cystectomie, 8 sont décédés (dont 7 en raison de l'évolution de leur cancer vésical) et 7 sont en rémission. Parmi les 7 décès spécifiques, le stade diagnostiqué lors de la résection était sous-estimé par rapport au stade de la pièce 5 fois. A l'inverse, parmi les patients en rémission, le stade diagnostiqué par la résection était identique à celui donné par l'analyse de la pièce. Cinq patients ont été traités par radio-chimiothérapie et non par chirurgie totale du fait d'un état général très altéré.

Récidive

La médiane du temps jusqu'à la récidive était de 15.9 mois. Parmi les patients classés T1G3 d'emblée, 42.5% ont récidivé, soit 31 patients sur 54. Parmi les T1G3 secondaires, 10 ont récidivé, soit 47.5 %. La différence n'était pas significative entre les T1G3 initiaux et secondaires en ce qui concerne la récidive (Figure 1). Elle ne l'était pas non plus entre les patients qui avaient eu ou non du BCG.

Figure 1 : Survie sans récidive à partir du stade T1G3. Pas de différence significative entre les groupes T1G3 initial et T1G3 secondaire. (p = 0.66)

Progression

La médiane du temps jusqu'à la progression de la maladie était de 14.3 mois. Vingt huit patients sur 75 ont progressé soit un taux de 37%. Vingt-trois de ces 28 patients sont décédés de la maladie. Le taux de progression pour les T1G3 initiaux et secondaires étaient proches, soient 39% et 33% respectivement. Aucune différence significative de survie sans progression n'a été observée entre ces deux groupes (Figure 2). Le risque de progression était significativement supérieur chez les patients non traités par BCG (67%) comparés à ceux traités par BCG (26%).

Figure 2 : Survie sans progression : pas de différence significative entre les groupes T1G3 initial et T1G3 secondaire (p = 0.21)

Décès

Quarante-six patients sur 75 sont décédés, soit 61% des patients de l'étude. La survie globale étaient significativement en faveur du groupe T1G3 secondaire (p<0,03) comparée à celle du groupe T1G3 initial (Figure 3). La probabilité de survie à 5 ans selon les courbes de Kaplan-Meier était de 76% et de 51% respectivement. Le décès a été attribué à la tumeur urothéliale dans 32% des cas -soit 24 patients. Aucune différence de survie spécifique n'a été observée entre T1G3 primitifs et secondaires (p = 0.16).

Figure 3 : Survie globale : la différence est significative (p < 0.03) en faveur du groupe T1G3 secondaire comparé au groupe T1G3 initial.

Analyses multivariées

La présence de CIS et le caractère unique de la tumeur n'étaient pas significativement associés à la récidive ni à la survie (p>0,15 dans tous les cas) dans les analyses univariées et n'ont donc pas été inclus dans le modèle de Cox utilisé pour l'analyse multivariée. Cette dernière a pris en compte simultanément l'âge , le traitement par BCG et la catégorie fumeur en plus de la répartition T1G3 initial ou non : le BCG était indépendamment associé aux risques de progression, de décès global et de décès spécifique. Le tabac était un facteur de risque indépendant de décès spécifique et global. Par contre l'âge et le caractère T1G3 initial n'étaient pas des facteurs de risque indépendants. Le tableau II rapporte les risques relatifs de décès global en analyse multivariée.

Discussion

Nécessité de mieux cerner le pronostic des T1G3

L'évolution clinique des tumeurs de vessie classées T1G3 est difficile à prévoir. Les séries publiées montrent une disparité dans la gravité de l'évolution, disparité probablement due à de multiples facteurs parmi lesquels on peut citer :

- la variabilité dans l'évaluation du stade et du grade tumoral de la part des cliniciens et des pathologistes

- la prise en charge thérapeutique différente en fonction des praticiens et des écoles

- la durée du suivi des patients avant publication

Cette disparité associée au caractère rétrospectif de la majorité des séries publiées explique en partie notre connaissance imparfaite des facteurs pronostiques. Ces derniers sont cependant indispensables pour poser l'indication thérapeutique la plus adaptée, c'est-à-dire éviter le sur-traitement (cystectomie inutile) ou le sous-traitement (conduisant à l'évolution vers un stade envahissant le muscle vésical, potentiellement métastasique et létal).

Le caractère initial ou non de la tumeur T1G3

Justification de l'étude

Dans le cadre de la recherche de facteurs pronostiques significatifs, nous avons évalué dans ce travail le pronostic des tumeurs de vessie T1G3 selon qu'elles soient classées T1G3 d'emblée ou après progression à partir d'un stade et/ou d'un grade moins grave(s). En effet, nous avons fait l'hypothèse que sur le plan biologique, le génie évolutif d'une tumeur superficielle d'emblée de haut stade et/ou grade est différent de celui d'une tumeur qui évolue avec le temps vers ce statut. L'étude de Schrier et coll. est en faveur de cette hypothèse, les auteurs ayant montré que les tumeurs invasives T2 d'emblée avaient un meilleur pronostic que les tumeurs d'abord superficielles, ayant évolué secondairement vers l'invasion du muscle vésical [13]. Comparaison avec la littérature

Nous n'avons retrouvé qu'une seule étude dans la littérature évaluant ce facteur pronostique potentiel. Il s'agit de l'étude rétrospective de Kwak [8]. Les caractéristiques de cette étude et de la nôtre sont résumées dans le Tableau III. De façon étonnante, les résultats sont à bien des égards différents des nôtres : alors que nous ne trouvons pas de différence significative entre les groupes quant au risque de récidive et de progression, Kwak conclue à une survie sans récidive, une survie sans progression et une survie spécifique statistiquement plus élevées dans le groupe T1G3 secondaire. Cependant, il convient de relever 2 éléments qui ne sont pas cohérents avec les données de la littérature :

- en analyse multivariée, le seul caractère associé au risque de récidive était le statut T1G3 initial alors que le BCG n'était pas associé à ce risque,

- aucune des 14 tumeurs T1G3 secondaires n'a récidivé alors même que ces tumeurs étaient plus souvent multifocales que celles du groupe T1G3 d'emblée. Dans notre étude, les patients du groupe T1G3 secondaire présentaient une survie globale plus longue que celle des patients du groupe T1G3 d'emblée. Cette différence en analyse univariée ne persistait pas après analyse multivariée qui prenait en compte l'âge, le tabagisme et le traitement adjuvant par BCG.

Les points faibles de l'étude

Ces résultats parfois opposés entre les 2 études sont probablement témoins des biais importants que peut induire une méthodologie rétrospective :

- les patients qui n'ont pas eu de BCG sont les plus anciens de l'étude (donc suivi plus long) ou ceux dont l'état général précaire a fait contre-indiquer le traitement adjuvant. Ceci pourrait expliquer l'effet très impressionnant du BCG sur la survie, et sa forte interférence dans l'analyse multivariée.

- l'absence d'évaluation systématique de l'état général des patients sur une échelle validée qui dans ce contexte pourrait être plus importante que l'âge.

- l'absence de protocole bien défini sur la durée de l'étude qui a vraisemblablement été responsable de sous-estimations du stade pathologique. Par exemple, la majorité des patients n'ont pas eu de cystoscopie de contrôle systématique associée à une résection complémentaire de la cicatrice. Or un contrôle avant traitement d'une tumeur superficielle à haut risque peut dans plus de 20% des cas modifier le diagnostic initial [11].

- L'attribution du caractère "spécifique" à un décès reste sujet à caution.

Autres facteurs modifiant le pronostic

Le BCG

Nous avons constaté une importante différence en terme de progression, de survie spécifique et de survie globale en faveur des patients traités par BCG. Certains biais potentiels pouvant amplifier cette efficacité sont discutés au-dessus. En effet, l'efficacité du BCG dans notre étude dépasse celle, -contradictoire par ailleurs-, retrouvée dans la littérature [2, 5, 9]. La métaanalyse de Sylvester montre une efficacité significative du BCG sur la progression uniquement lorsqu'un traitement d'entretien est appliqué [14]. Par contre, il n'y a pas de preuve actuellement dans la littérature quant au bénéfice sur la survie globale ou spécifique. CIS

Dans notre étude, nous n'avons recensé que 8 cas sur 75 (11%) de CIS associé aux tumeurs papillaires. Les données de la littérature retrouvent des taux allant de 13 à 20% [10]. Certains ont montré que le CIS associé à une tumeur pT1 augmentait le risque de récidive et de progression [1]. Nous n'avons pas constaté d'influence significative du CIS. Caractère unique ou multiple des tumeurs

L'impact pronostique du caractère unifocal ou multifocal des tumeurs superficielles de vessie est controversé. Notre étude ne retrouve pas de différence en terme de récidive, de progression et de survie entre les patients ayant une tumeur unique et ceux ayant une tumeur multiple. Notons l'étude de Hurle et coll qui évaluant les facteurs pronostiques de tumeurs T1G3 n'avaient pas retenu le caractère multiple des localisations tumorales comme facteur pronostique indépendant [7]. Cystectomie précoce

Différentes études ont montré l'intérêt de la cystectomie précoce -en cas d'échec de la résection endoscopique associée au traitement adjuvant par BCG- dans l'amélioration de la survie [6, 7]. Dans notre étude, sur les 7 décès classés comme "spécifiques" survenus après cystectomie, l'analyse de la pièce a montré qu'il s'agissait d'un stade pT2 minimum dans 5 cas. A contrario, sur les 7 patients en rémission après cystectomie, l'analyse de la pièce a montré qu'il s'agissait bien d'un stade pT1G3 dans 6 cas.

Conclusion

Le caractère initial ou secondaire des tumeurs de vessie T1G3 n'était pas un facteur pronostique de récidive ou de progression dans notre étude. La survie globale était meilleure dans le groupe "T1G3 secondaire" en analyse univariée. Il ne s'agissait pas cependant d'un facteur pronostique indépendant.

Ces résultats s'opposent à la seule autre étude ayant évalué ce problème dans des conditions méthodologiques similaires, mettant l'accent sur l'importance d'une étude prospective pour trancher cette controverse.

Références

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