Le PSA pris en défaut

25 décembre 2015

Auteurs : A.-S. Gauchez, P.J. Lamy, J.L. Descotes
Référence : Prog Urol, 2015, 16, 25, 1121-1124
Introduction

La généralisation de la prescription du dosage de l’antigène spécifique de la prostate (PSA) et la banalisation des techniques d’analyse sur des systèmes automatisés ne doivent pas faire oublier que les immuno-dosages peuvent être pris en défaut lors de la présence d’anticorps hétérophiles (AH). Ils peuvent être responsables d’une interférence analytique qui peut perturber le résultat du dosage par excès ou par défaut.

Matériel et méthodes

Cette mise au point s’appuie sur des cas cliniques exemplaires, détaille les mécanismes mis en cause lors des interférences et surtout les moyens de remédier à ce problème.

Résultats

Les interférences rapportées et documentées ont conduit à des explorations inutiles, voire des diagnostics erronés.

Conclusion

Devant toute valeur inattendue de PSA au regard de la clinique, il est crucial d’initier un dialogue direct, réel, entre cliniciens et biologistes avant toute intervention thérapeutique.




 




Introduction


Si les cliniciens connaissent le manque de spécificité du PSA pour des valeurs inférieures à 10ng/mL, s'ils savent nuancer l'interprétation de ce chiffre en fonction des différentes situations cliniques, ils sont moins avertis des limites techniques de ce dosage et des erreurs liées à l'approche immuno-analytique de la technique [1].


Le dosage de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) est réalisé actuellement au laboratoire par technique d'immuno-analyse : c'est-à-dire par la reconnaissance de l'antigène (Ag) à doser, ici le PSA, qui est pris en sandwich entre 2 anticorps (Ac) : un Ac de capture et un Ac de révélation. Les différents systèmes de mesure du PSA varient en fonction de la nature des Ac utilisés, du système de détection et du matériel de référence servant à l'étalonnage de la mesure.


Les Ac hétérophiles (AH) désignent des Ac humains présents dans le sang du patient et dirigés contre de multiples Ag. Ils ont la particularité d'être faiblement spécifiques et notamment de pouvoir reconnaître des Ac de différentes espèces. C'est ainsi qu'ils peuvent interagir avec les Ac d'origine animale utilisés dans les immuno-dosages. En se liant aux Ac du système de dosage, ils miment ainsi l'analyte à doser causant une interférence qui fausse le résultat (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Immuno-dosage du PSA et les interférences possibles.





Matériel et méthodes


Une recherche sur les 20 dernières années effectuée dans PubMed avec les mots-clés suivants : artifacts / blood chemical analysis / prostate specific / antigen / immunoassay / adenocarcinoma / prostate neoplasm / antibodies heterophile a permis de sélectionner les cas cliniques ci-après.


Cas cliniques exemplaires


Cette recherche n'a sélectionné que des cas cliniques dont quelques-uns, particulièrement démonstratifs, sont repris ci-dessous (Tableau 1).


Ces interférences ont conduit à des explorations inutiles, des diagnostics initiaux erronés :

dans le 1er cas : on peut suspecter un PSA anormalement bas alors qu'une prostate normale est en place et, peut-être un PSA libre anormalement haut (puisque les anticorps hétérophiles peuvent aussi perturber la mesure de la fraction libre) [2] ;
dans le second cas, l'hyperfixation costale à la scintigraphie osseuse attribuée à un antécédent traumatique aurait pu conduire à une indication de radiothérapie [3] ;
le dernier cas illustre la mise en route d'un traitement médicamenteux qui se révèle injustifié par la suite [4].


Il est à noter que nous ne retrouvons pas dans la littérature de cas cliniques rapportant un taux de PSA post-prostatectomie non mesurable avec une évolution métastatique rapide : témoin d'un faux négatif du PSA (mais en théorie ce type de situation a déjà dû se produire).


Discussion


Le PSA est caractérisé par la présence de 83 sites antigéniques susceptibles d'être reconnus par des anticorps. Chaque industriel construit son propre système de dosage en sélectionnant des couples d'Ac brevetés. Ceci contribue à la variabilité des résultats obtenus et aux sensibilités différentes des dosages vis-à-vis des interférences.


La présence d'AH dans le sérum peut provenir d'une immunisation dite allotypique c'est-à-dire inter-espèce chez des personnes en contact avec des animaux (c'est le cas des animaliers de laboratoire ou des vétérinaires), des patients exposés à des Ac non ou partiellement humanisés (immunothérapie, vectorisation d'agents thérapeutiques par des Ac, etc). On retrouve aussi dans ces Ac l'ensemble des Ac humains anti-animaux dont les plus fréquents sont les Ac anti-souris ou « human anti-mouse antibodies » (HAMA). Les AH peuvent également être retrouvés au cours de dérèglements immunitaires comme les pathologies auto-immunes (facteur rhumatoïde présent dans les polyarthrites rhumatoïdes), ou dans certaines infections comme c'est le cas pour la mononucléose infectieuse.


On peut révéler cette interférence rapidement et facilement au laboratoire en diluant l'échantillon à doser (il n'y aura plus de relation linéaire entre la dilution et le résultat du dosage) ou en utilisant des méthodes d'extraction ou de capture des AH dans des laboratoires spécialisés.


Ces interférences sont connues et peuvent avoir des conséquences importantes :

majoration du taux de PSA :
∘
PSA mesurable post-prostatectomie radicale témoin de la présence d'un foyer métastatique à distance,
∘
valeur de PSA majorée au diagnostic faisant suspecter une tumeur agressive impliquant un sur-traitement ;


minorer le résultat voire normaliser un résultat pathologique :
∘
problème d'interprétation dans le diagnostic précoce,
∘
erreur dans l'évaluation de l'efficacité de la prise en charge thérapeutique.



Conclusion


En 2013, 3 635 652 dosages de PSA (source ameli.fr) ont été réalisés. La présence d'AH est estimée à 0,3 %, chiffre obtenu à partir d'une population de plus de 17 000 patients ayant bénéficié d'un traitement pour cancer de la prostate soient théoriquement 10 900 résultats possiblement entachés d'une interférence en 2013 [5].


Puisque ce type d'interférence est peu prévisible, et afin de limiter au maximum les effets délétères dans la prise en charge du patient, nous proposons en pratique de favoriser le dialogue entre le clinicien et le biologiste.


Dans certains cas, le renouvellement du dosage soit sur un autre prélèvement, soit sa réalisation par une autre technique permet de confirmer une interférence, voire de la caractériser.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Caractéristiques de 3 cas cliniques exemplaires (la liste complète des références bibliographiques retrouvées est disponible auprès des auteurs).
Cas cliniques  Indication prescription du PSA  Valeurs PSA initial  Données cliniques et anatomopathologiques  Valeur du PSA après correction de l'interférence 
[2 Programme dépistage individuel  PSA<0,09ng/mL
FPSA 7,64ng/mL
(Confirmé dans 4 systèmes de mesure différents) 
Absence hypertrophie bénigne de la prostate
Pas d'antécédent de cancer de la prostate connu 
PSA 13,2ng/mL
FPSA 1,34ng/mL 
[3 Suivi 6 semaines post-prostatectomie radicale  PSA 1,75ng/mL
Contrôlé 1,84ng/mL 
Gleason 6 pT2b
Absence d'infiltration de la capsule prostatique
Scintigraphie osseuse : 2 points hyperfixants (antécédent traumatique connu) 
PSA<0,04ng/mL 
[4 Dépistage individuel  PSA élevé  Toucher rectal normal
Absence d'anomalie sur les biopsies de prostate
Absence d'anomalie à l'imagerie (scanner corps entier, IRM prostate)
Mise en place blocage androgénique (acétate de goséréline et bicalutamide) 
PSA normal 




Références



Salomon L., Azria D., Bastide C., Beuzeboc P., Cormier L., Cornud F., et al. Recommandations en onco-urologie 2010 : cancer de la prostate Prog Urol 2010 ;  20 (4) : S217-S251 [inter-ref]
Cavalier E. Aberrant results observed with four-immunoassays for total and free prostate-specific-antigen (PSA) determination: a case-report Clin Chem Lab Med 2012 ;  50 (3) : 583-584
Descotes J.L., Legeais D., Gauchez A.S., Long J.A., Rambeaud J.J. PSA measurement following prostatectomy: an unexpected error Anticancer Res 2007 ;  27 (2) : 1149-1150
Henry N., Sebe P., Cussenot O. Inappropriate treatment of prostate cancer caused by heterophilic antibody interference Nat Clin Pract Urol 2009 ;  6 (3) : 164-167 [cross-ref]
Anderson C.B., Pyle A.L., Woodworth A., Cookson M.S., Smith J.A., Barocas D.A. Spurious elevation of serum PSA after curative treatment for prostate cancer: clinical consequences and the role of heterophilic antibodies Prostate Cancer Prostatic Dis 2012 ;  15 (2) : 182-188 [cross-ref]






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