Le mécanisme de l'angiogénèse tumorale

24 mars 2007

Mots clés : Angiogenese tumorale
Auteurs : Alain RAVAUD
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 1, 144-147, suppl. 1

La angiogénèse tumorale correspond à l'apparition de nouveaux vaisseaux destinés à répondre aux besoins métaboliques de la tumeur. Les mécanismes de l'angiogénèse sont intriqués avec ceux de la vasculogenèse, de la lymphangiogenèse et de la neurogenèse. Cependant contrairement à ce que l'on observe dans ces phénomènes physiologiques, l'angiogénèse tumorale est caractérisé par une organisation et des dimensions vasculaires anarchiques (Figure 1) ainsi qu'une perméabilité vasculaire accrue (Figure 2).

Figure 1 : Aspect normal (à gauche) et anormal (à droite) de la la vascularisation en microscopie électronique à balayage et selon une représentation schématique.
Figure 2 : illustration de la perméabilité vasculaire observé dans les vaisseaux tumoraux, et normaux observé en microscopie électronique à balayage.

L'étape la plus importante du phénomène d'angiogenèse tumorale est le « switch angiogénique». L'angiogenèse est en effet un équilibre entre activation et l'inhibition. La cicatrisation constitue un exemple d'activation physiologique de l'angiogenèse. A un moment de la croissance tumorale, le déséquilibre de ce rapport aboutit à la prolifération des cellules vasculaires, leur migration puis leur agencement en vaisseaux fonctionnels par une stabilisation et un modelage des structures cellulaires.

Les cellules impliquées sont donc non seulement les cellules endothéliales mais aussi les péricytes et les cellules musculaires pour la structuration de plus gros vaisseaux. Les facteurs moléculaires pro- et anti-angiogéniques ont été identifiés [1].

En situation de physiologique de normoxie, la sous unité alpha de la protéine HIF est hydroxylée par les prolines et asparagines hydroxylases. HIF alpha est ainsi complexé par les ubiquitine grâce à la protéine VHL. La formation de ce complexe aboutit à la destruction de HIF alpha par le protéasome. En situation d'hypoxie ou en cas de mutation d'HIF alpha, l'hydroxylation est impossible et les sous unités alpha et beta d'HIF peuvent s'associer. La translocation nucléaire d'HIF alpha + beta permet son interaction avec des promoteurs de gène codant les facteurs pro-angiogéniques tels VEGF ou PDGF (Figure 3).

Figure 3 : Physiologie et physiopathologie de la régulation de la voie de la protéine HIF

Dans les cellules cancéreuses et le stroma tumoral la production de VEGF est régulée par des facteurs environnementaux et des cytokines (hypoxie, EGF, PDGF...) via des voies de signalisations intracellulaires (Src, HIF, Akt...). Ces voies régulent la transcription d'oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs (Ras, PTEN, VHL...) (Figure 4).

Figure 4 : Régulation de la production de VEGF

L'action du VEGF sur la formation de néovaisseaux a été clairement démontrée (Figure 5). Le VEGF agit en se fixant sur ces récepteurs spécifiques VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3. Ces récepteurs sont variablement exprimés par les cellules endothéliales, vasculaires, lymphatiques et les précurseurs myéloïdes (Figure 6). Le VEGFR2, majoritaire sur les cellules endothéliales vasculaires, est fonctionnellement le plus important car il permet la prolifération, l'invasion, la migration la survie et l'activation de ces cellules ainsi que l'augmentation de la perméabilité des vaisseaux. L'action de la thérapie anti-VEGFR2 sur la néovascularisation tumorale est clairement illustrée par les modèles expérimentaux (Figure 7).

Figure 5: Visualisation de l'effet du VEGF sur la prolifération des cellules endothéliale par microscopie optique avec coloration immuno-histochimique par un anticorps anti-CD31 fluorescent.
Figure 6 : Cellules productrice et cellules cible du VEGF.
Figure 7 : Modèle expérimentaux illustrant l'action de la thérapie anti-VEGRF2.

Dans le cas particulier du cancer du rein, la mutation du gène suppresseur de tumeur VHL aboutit à une production de VEGF. L'analyse univariée a impliqué VEGF comme facteur pronostic dans le cancer du rein. Cependant l'analyse multivariée n'a pas confirmé ce résultat. L'échappement à l'inhibition de l'angiogénèse observé en clinique et l'efficacité d'un deuxième anti-angiogénique alors que la cible est identique, fait suspecter l'implication d'autres facteurs (FGF...) ou un mécanisme d'action, différent et non encore déterminé, des anti-angiogéniques.

Le rationnel de l'action des anti-angiogéniques est établi pour les CCR à cellules claires en raison des mutations du gène VHL. Il n'y a pas d'étude publiée sur l'efficacité de des anti-angiogéniques en fonction de l'histologie tumorale. Cependant la mutation de la fumarate hydratase dans les CCR tubulo-papillaires de type 2 aboutie à son inactivation au niveau des mitochondries et entraîne un hypoxie intra-cellulaire et donc une stabilisation du complexe HIF alpha + beta (Figure 8). Cette similitude de la physiopathologie des CCR tubulo-papillaires de type 2 et des CCR à cellules claires, laisse suspecter les raisons d'une efficacité des anti-angiogéniques sur ce type tumoral.

Figure 8 : Inactivation de la fumarate-hydratase au sein des cellules de carcinome tubullo-papillaire et conséquence physiopathologique sur la voie de la protéine HIF.

Au total, il est clairement établi que l'angiogénèse est impliquée dans le développement des cancers. Cette implication est plus ou moins prépondérante selon le type de cancer. Dans le cancer du rein l'angiogénèse est un facteur pronostique et a un rôle validé par les essais thérapeutiques concernant les traitements anti-angiogéniques.

Références

1. Kim WY, Kaelin WG Jr. Molecular pathways in renal cell carcinoma‹rationale for targeted treatment. Semin Oncol. 2006;33:588-95