Le grade principal du score 7 de Gleason de la pièce opératoire corrélé à la progression biologique des patients traités par prostatectomie totale

11 juin 2002

Mots clés : prostate, Cancer, PSA, Gleason.
Auteurs : TIGUERT R., RAVERY V., GRIGNON D.J., SAKR W., WOOD Jr. D.P., EDSON PONTES J.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 31-36
Buts: Analyser l'influence du grade principal du score 7 de Gleason de la pièce opératoire corrélé au taux sanguin du PSA sur la survie sans progression biologique des patients traités par prostatectomie radicale.
Matériels et méthodes : 331 patients traités consécutivement par prostatectomie radicale et ayant un score de Gleason 7 sont analysés. Les critères d'exclusion sont l'utilisation de radiothérapie et/ou d'hormonothérapie pré et/ou post-opératoires. Le grade principal (3 ou 4), le stade anatomo-pathologique, le taux sanguin de PSA sont analysés pour la prédiction de la survie sans progression biologique. La durée moyenne de suivi était de 3.5 ans (extrêmes 13.6-72.8 mois). La récidive biologique était définie par un PSA > 0.4 ng/ml.
Résultats : Le grade principal du score 7 de Gleason était de 3 chez 199 (60%) patients et de 4 chez 132 (40%) patients avec un recul moyen de 3.5 ans. Les taux de survie sans progression biologique étaient de 89% et de 72% pour les grades principaux 3 et 4 (p=0.03). Quand le cancer était confiné à la glande les taux étaient de 96 % et de 88 % pour les grades principaux 3 et 4 (p=0.01). Pour un PSA <10 ng/ml, le grade principal 3 a été associé à un meilleur taux de survie sans progression biologique que le grade principal 4 (p=0.0007). En présence d'extension extra-prostatique ou d'un PSA >10 ng/ml il n'existait pas de différence en terme de progression biologique.
Conclusion : Il existait une forte corrélation entre le grade principal du score 7 de Gleason et la durée de survie sans progression biologique. Le grade principal 3 constituait un facteur de meilleur pronostic que le grade principal 4.



Le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancers chez l'homme et constitue la deuxième cause de mortalité par cancer en Amérique du nord [7]. La décision thérapeutique est basée sur les facteurs pronostiques et nécessite la connaissance de l'histoire naturelle du cancer de la prostate, ainsi que les informations sur l'âge du patient, les données de l'examen clinique, le taux sérique du PSA, le résultat des biopsies y compris le score de Gleason.

Parmi les facteurs prédictifs du stade anatomo-pathologique et de la survie sans progression clinique ou biologique, après un traitement à visée curative (chirurgie ou radiothérapie) le grade histologique est reconnu comme l'un des plus importants [3, 5, 6, 11, 16-19].

L'évolution biologique d'un adénocarcinome prostatique avec un score de Gleason situé aux deux extrêmes est prévisible. Seul un petit nombre de patients est diagnostiqué avec un score 2 à 4 de Gleason, et en général ces patients ont un très bon pronostic. Quant à ceux dont le score de Gleason est compris entre 8 et 10, leur pronostic est défavorable [6, 17, 18]. Le pronostic des cancers de prostate avec un score de Gleason situé entre 5 et 7 est moins prévisible. Néanmoins, certaines études font penser que les tumeurs ayant un score de Gleason 5 et 6 se conduisent de la même manière que celles ayant un score inférieur et ont un meilleur pronostique que celles ayant un score de 7 [5, 6, 19]. Les mêmes auteurs considèrent que les cancers prostatiques de score 7 de Gleason sont peu différenciées et les assimilent à ceux de score 8 ou plus [5, 6, 19]. Dans les séries de prostatectomies radicales récentes, le score de Gleason 7 est retrouvé dans 20 à 50% des pièces opératoires étudiées [1, 2, 4, 12, 14, 19]. TEFILLI a démontré que le score Gleason 7 doit être considéré comme une catégorie unique [19]. Nous avons analysé l'influence que peut avoir le grade principal (3 ou 4) du score 7 de Gleason sur la survie sans progression biologique des patients traités par prostatectectomie radicale pour un cancer de prostate cliniquement localisé.

MATERIELS ET METHODES

Entre août 1991 et décembre 1995, 652 patients ont été opérés consécutivement d'une prostatectomie radicale par voie rétro-pubienne avec lymphadénectomie bilatérale ilio-obturatrice pour un cancer cliniquement localisé (T1-T2). Aucun patient n'avait reçu de radiothérapie ou d'hormonothérapie pré-opératoires ou post-opératoires. Un total de 331 (51%) patients avaient un score 7 de Gleason sur la pièce opératoire: 199 (60%) avec un grade principal de 3 et 132 (40%) avec un grade principal de 4.

Le score de Gleason des autres patients traités par prostatectomie radicale pendant la même période était de :

- Score de Gleason < 7 chez 229 (35%) patients

- Score de Gleason > 7 chez 87 (13%) patients.

Etude anatomo-pathologique

Les pièces opératoires ont été analysées de façon uniforme selon notre protocole telle qu'il a été déjà décrite précédemment [13]. La pièce opératoire est immédiatement transférée dans le département d'anatomo-pathologie et la prostate est mesurée et pesée. La surface de la glande est encrée de différentes couleurs : la face antérieure droite en vert; la face antérieure gauche en jaune et enfin la face postérieure ou rectale en noir. Ceci permet d'analyser les marges de résection et d'orienter les coupes. Secondairement, à l'aide d'un bistouri, la pièce est sectionnée en tranches de 3 à 4 mm perpendiculairement à la face postérieure de l'apex et de la base. Les coupes ont été examinées et palpées pour identifier des zones tumorales. Un diagramme préliminaire est effectué par empreinte. Après fixation des coupes dans 10% de solution neutre à base de formol, la lecture des lames est effectuée par l'un des uropathologistes du département.

Le score de Gleason et le grade principal ont été attribués ainsi que le stade pathologique selon la classification TNM [15]. La présence d'invasion extra-prostatique, de métastases ganglionnaires et d'invasion des vésicules séminales ont été notées. Les marges chirurgicales étaient considérées comme positives quand la tumeur était présente au niveau des zones encrées. L'extension extra-prostatique a été définie par la présence de tumeur en dehors de la glande, envahissant les tissus péri-prostatiques. L'envahissement des vésicules séminales a été défini par l'invasion de leur couche musculaire par la tumeur.

Le suivi

Le suivi post-opératoire a été effectué tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois, par un toucher rectal et un dosage sérique du PSA. La récidive biochimique a été définie par un taux sanguin de PSA >0.4 ng/ml (Abbott, Hybritech Tandem).

Analyse statistique

Les tests Chi2 (C2) et t de Student ont été utilisés pour comparer les corrélations entre les grades principaux, le stade clinique, le taux du PSA. La différence a été considérée significative quand p était inférieur à 0.05. Les courbes de survie sans progression en fonction du grade principal ont été réalisées par la méthode de Kaplan- Meier (log rank test).

Résultats

Les caractéristiques des 331 patients selon le grade principal (3 ou 4 ) du score de Gleason sont résumées dans le Tableau I.

Les tumeurs avec un grade principal de 3 étaient plus confinées à la glande que celles avec un grade principal de 4 (p=0.03). Par contre il n'existait pas de différence en terme d'invasion des vésicules séminales et de métastases ganglionnaires.

Le taux de survie sans progression biologique pour les patients ayant un score 7 de Gleason était de 79% pour un suivi moyen de 3.5 ans (extrêmes 13.6-72.8 mois). Les taux de récidive biologique étaient respectivement de 21% (41 sur 199) et de 28% (37 sur 132) pour les grades principaux 3 et 4 de façon respective (p=0.03). (Figure 1).

Figure 1 : Représentation par courbe de Kaplan-Meier de la durée de survie sans progression biologique des grades principaux 3 et 4 des cancers prostatiques avec un score 7 de Gleason.

Quand le taux de PSA pré-opératoire était était < 10 ng/ml ou que la tumeur était confinée à la glande, la durée de survie sans progression biologique était encore meilleure pour les tumeurs de grade principal 3 (p=0.0007, p=0.01 respectivement) (Tableau 1, Figures 2 et 3).

Figure 2 : Représentation par courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression biologique des tumeurs avec un score 7 de Gleason et un grade principal de 3 et de 4 et un taux de PSA < 10.
Figure 3 : Représentation par courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression biologique des grades principaux 3 et 4 quand la tumeur était confinée à la glande.

Il n'existait pas de différence de survie sans progression biologique entre les 2 grades principaux (3 et 4) quand la tumeur s'étendait à la capsule et envahissait les espaces péri-prostatiques, lorsqu'elle envahissait les vésicules séminales et/ou les ganglions lymphatiques et finalement quand les taux sériques de PSA étaient >10ng/ml.

Discussion

La classification des tumeurs malignes a vu le jour en 1926, et depuis, plusieurs systèmes de stadification ont émergé. Le système de Gleason diffère des autres systèmes car il comprend deux componantes majeure et mineure [9]. Le grade histologique de la biopsie prostatique, utilisé seul ou en association avec les autres paramètres pré-opératoires (stade clinique, taux de PSA),est reconnu comme l'un des facteurs prédictifs du stade anatomo-pathologique de la pièce et de la survie sans progression biologique ou clinique du cancer de la prostate [10].

Le score 7 de Gleason était considéré comme témoin d'une tumeur peu différenciée. Pour certains auteurs, il représente une entité unique et bien différenciée des autres catégories 2-6 et 8-10 [5, 19]. Les taux de récidive biologique sont supérieurs à ceux des tumeurs avec un score entre 2 et 4 et inférieurs à ceux des tumeurs avec un score entre 8 et 10, suite à un traitement à visée curative (radiothérapie ou prostatectomie radicale) [5, 6, 19 ].

Dans les séries contemporaines, le score 7 de Gleason représente 25% à 50% des scores de Gleason assignés sur les pièces de prostatectomies radicales. Le grade principal 3 représente jusqu'à 60% des tumeurs avec un Gleason score 7. Ces chiffres sont comparables à ceux que nous avons rapporté dans notre étude [1, 2, 4, 12, 14, 16, 19].

L'introduction du dosage sanguin du PSA en pratique a entraïné une augmentation des stades T1c, des taux sériques de PSA pré-opératoires plus bas, une diminution du taux de métastases lymphonodales, une diminution du volume tumoral et d'effraction capsulaire. Néanmoins le score de Gleason de la pièce de prostatectomie radicale reste inchangé au cours du temps [8].

Dans la littérature, les taux de stade extra-prostatique, les taux de marges chirurgicales positives, les taux d'invasion des vésicules séminales et les taux de métastases ganglionnaires sont plus élevés pour les tumeurs avec un grade principal 4 que pour celles avec un grade principal 3. De même les tumeurs avec un grade principal de 3 sont de petit volume et le taux d'aneuploidie est plus bas par rapport aux tumeurs avec un grade principal 4 [1, 2, 4, 12, 14, 16, 19]. Dans notre étude, les taux d'extension extra-prostatique sont plus élevés pour les tumeurs avec de grade principal 4. La seule explication pourrait être le résultat du petit nombre de patients dans l'étude.

Dans notre série, les tumeurs avec un grade principal de 3 étaient plus confinées à la glande et auraient une meilleure survie sans progression biologique que celles avec un grade principal 4. Par contre ces différences ne sont pas observées en cas d'extension extra-prostatique et/ou d'un taux de PSA >= 10 ng/ml. Les mêmes résultats sont rapportés par d'autres équipes, qui en plus ont constaté qu'en analyse univariée, le grade principal est un facteur prédictif de la survie sans progression biologique [1, 3, 14 ].

Le chiffre 7 peut être obtenu en additionnant 3 + 4 ou 4 + 3. La question est de savoir si les cancers avec un score 7 de Gleason ont une évolution similaire quelque soit le grade principal (3 ou 4). Les tables actuelles utilisées en pratique pour prédire le stade anatomo-pathologique et le pronostic des patients traités par prostatectomie radicale, pas la distinction du score 7 de Gleason selon le grade principal 3 ou 4. Il serait souhaitable de réaliser des tables qui tiendront compte de la différence du score 7 de Gleason selon le grade principal car ces tumeurs ont un stade anatomo-pathologique et une progression biologique dépendants du stade principal. De même il a été rapporté que les tumeurs avec un score 7 de Gleason répondent de façon différente à la radiothérapie externe par rapport aux autres tumeurs de bas grade et de haut grade. Une étude serait souhaitable pour informer le patient des résultats thérapeutiques en fonction du grade principal.

Conclusion

Il existe une forte corrélation entre le grade principal du score 7 de Gleason et la durée de survie sans progression biologique. Le grade principal 3 constitue un facteur de meilleur pronostic que le grade principal 4. La distinction du score 7 de Gleason, selon le grade principal, doit être envisagée pour établir des tables prédictives du stade anatomo-pathologique et du pronostic des patients traités par prostatectomie radicale.

Références

1. Blute M., Lau W., Sebo T., Zincke H. Prognostic factors for survival in patients with pathological Gleason 7 prostate. Is there a difference in outcome between Gleason 3+4 versus 4+3. J. Urol., 2000, 163, 4 Suppl., pp 320, Abst 1423.

2. Chan T.Y., Partin A.W., Walsh P.C., Epstein J.I. Prognostic significance of Gleason 4+3 tumor at radical prostatectomy. J. Urol., 2000, 163, 4 Supp., pp 320, Abst 1422.

3. Cussenot O., Ravery V., Desgrandchamps F., Cochand-Priollet B., Teillac P., Le Duc A. Facteurs pronostiques du cancer de la prostate. Revue de la littérature et perspectives d'avenir. Prog. Urol., 1994, 4, 17-30.

4. Epstein J.I., Pound C.R., Partin A.W., Walsh P.C. Disease progression following radical prostatectomy in men with Gleason score 7 tumor. J. Urol., 1998, 160, 97-101.

5. Fendler J. Ph., Dujardin T., Bringeon G., Adeleine P., Devonec M., Perrin P. Progression après prostatectomie radicale pour cancer de la prostate: critères pronostiques et place du PSA dans la surveillance. Prog. Urol., 1992, 2, 58-65.

6. Green G.A., Hanton A.L., Al-Saleem T., Hanks G.E. A Gleason score 7 predicts a worse outcome for prostate cancer carcinoma patients treated with radiotherapy. Cancer, 1998, 83, 971-976.

7. Landis S.H., Murray T., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics, 1999, CA. Cancer J. Clin., 1999, 49, 8-31.

8. Krongrad A., Lai S., Vidal E.M. The significance of changing trends in prostate cancer incidence and mortality. Semin. Urol. Oncol., 1998, 16, 30-34.

9. Mostofi F.K. Problems of grading carcinoma of prostate. Semin. Oncol., 1976, 3, 161-169.

10. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N.P., Walsh P.C. combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer J.A.M.A., 1997, 277, 1445-1451.

11. Ravery V., Boccon-Gibod L.A., Dauge-Geffroy M.C., Billebaud T., Meulemans A., Toublanc M., Delmas V., Boccon-Gibod L. Place des critères biologiques et anatomo-pathologiques dans l'évaluation pronostique des patients avant et après prostatectomie radicale. Prog. Urol., 1994, 4, 673-682.

12. Ravery V., Toublanc M., Hermieu J.F., Boccon-Gibod L., Boccon-Gibod L. Specimen gleason score 7 with predominant grade 4 adversely impact on outcome after radical prostatectomy. Eur. Urol., 2000, 37, suppl 2., pp 394, Abst 396.

13. Sakr W.A., Grignon D.J., Visscher D.W., Wolman S.R., Crissman J.D. Evaluating the radical prostatectomy specimen, partI J. Urol. Pathol., 1994, 3, 335-363.

14. Sakr W., Tiguert R., Gheiler E.L., Tefilli M.V., Banerjee M., Grignon D.J., Pontes J.E., Wood D.P. Jr. Gleason 7 score prostate cancer: A heterogenous entity? Correlation with pathologic parameters and disease free survival. J. Urol., 1999, 161,4 suppl., pp 243, Abst 936.

15. Schroder F.H., Hermanck P., Denis L., Fair W.R., Gospodarowicz M.K., Pavone-Macaluso M. The TNM classification of prostate cancer. Prostate, suppl., 1992, 4, 129.

16. Stamey T.A., McNeal J.E., Yemoto C.M., Sigal B.M., Johnstone L.M. Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer. J.A.M.A., 1999, 15, 1395-1400.

17. Tefilli M.V., Gheiler E.L.,Tiguert R., Banerjee M., Sakr W., Grignon D.J., Pontes J.E., Wood D.P. Jr. Prognostic indicators in patients with seminal vesicle involvement following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J. Urol., 1998, 160, 802-806.

18. Tefilli M.V., Gheiler E.L.,Tiguert R., Banerjee M., Sakr W., Grignon D.J., Wood D.P. Jr, Pontes J.E. Role of radical prostatectomy in patients with prostate cancer of high Gleason score. Prostate, 1999, 39, 60-66.

19. TEFILLI M.V., GHEILER E.L., TIGUERT R., SAKR W., GRIGNON D.J., BANERJEE M., PONTES J.E., WOOD D.P. Jr. Should Gleason score 7 prostate cancer be considered a unique grade category? Urology, 1999, 53, 372-377.