Le carcinome à cellules rénales du sujet de moins de 40 ans

25 février 2012

Auteurs : T.P. Ghoneim, A. Ouzzane, X. Leroy, L. Lemaitre, N. Berthon, J.-C. Fantoni, A. Villers, L. Zini
Référence : Prog Urol, 2012, 2, 22, 93-99




 




Introduction


Le carcinome à cellules rénales (CCR) est le plus fréquent des cancers du parenchyme rénal et représente 3 % à 6 % de tous les cancers de l’adulte [1]. Son incidence mondiale en 2006 était de 209 000 cas et 102 000 décès [2] et celle-ci croît annuellement de 2 à 3 % [3]. C’est une pathologie survenant le plus souvent entre la sixième et septième décade (âge médian=60ans) [4]. Cependant, 3,4 % à 11,6 % des cas, selon les études, surviennent chez des patients plus jeunes (moins de 40ans) en dehors des cas particuliers de maladies héréditaires tel que le syndrome de Von Hippel-Lindau ou de Birt-Hogg Dube [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]. Les descriptions cliniques, anatomopathologiques et pronostiques des séries rapportées dans la littérature ne sont pas concordantes. Par exemple, l’âge est considéré comme un facteur pronostique pour certains auteurs ; pour d’autres seules les caractéristiques anatomopathologiques péjoratives constituent un facteur pronostique. De plus, une nouvelle entité clinicopathologique de CCR, « le CCR à translocation » décrit récemment et introduit en 2004 dans la classification OMS des tumeurs rénales, semble concerner particulièrement l’adulte jeune [12].


L’objectif de notre étude était de décrire une série de patients âgés de moins de 40ans ayant une masse rénale et d’analyser les données cliniques, anatomopathologiques et de survie en comparaison avec une cohorte de sujets ayant une masse rénale à l’âge médian de survenue du CCR (âgés entre 58 et 62ans).


Patients et méthodes


De janvier 2000 à juillet 2009, 770 patients consécutifs ont été pris en charge pour masse rénale suspecte de malignité dans notre centre. Les données cliniques, pathologiques et de survie étaient saisies dans une base de données. Les patients âgés de moins de 40ans représentaient 7 % des patients inclus dans la base de données (55 sur 770). Neuf patients avec un syndrome de Von Hippel-Lindau et deux patients opérés d’une lésion bénigne (deux néphromes kystiques) ont été exclus de l’analyse.


Les caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et de survie des patients de ce groupe (44 patients) ont été comparées à ceux d’un groupe de patients âgés de 58 à 62ans, pris en charge dans notre centre au cours de la même période (n =108). Aucun patient de ce groupe n’avait de syndrome génétique prédisposant et deux patients avaient des lésions bénignes (un kyste remanié et un oncocytome) qui ont été exclus de l’étude.


Le seuil de 40ans était choisi arbitrairement par analogie avec les études précédentes sur le cancer du rein du sujet jeune. La fourchette d’âge du groupe témoin était définie ainsi, pour plusieurs raisons :

c’est l’âge médian de survenue du CCR dans de nombreuses études récentes [8, 9, 11] ;
les patients d’âge intermédiaire, de 41 à 57ans, n’étaient pas inclus pour éviter de masquer des différences potentielles de biologie tumorale entre patients jeunes et plus âgés ;
les patients de plus de 62ans, n’étaient pas inclus, afin d’éviter que les comorbidités ne biaisent l’évaluation de l’histoire naturelle du CCR chez ces patients.


L’âge au diagnostic, le caractère symptomatique ou non de la lésion, sa latéralité et multifocalité (définie radiologiquement et confirmée histologiquement), la taille de la lésion (calculée par le diamètre maximal en imagerie), le type de néphrectomie, le type histologique, le stade tumoral, le grade de Fuhrman, le statut aux dernières nouvelles et la durée de survie étaient enregistrés dans la base de données pour chacun des patients.


L’histoire naturelle et le pronostic étant similaires pour les grades de Fuhrman 3 et 4, ceux-ci ont été regroupés en une seule catégorie pour l’analyse statistique [13]. De même, les cancers localisés (pT1-pT2) et les cancers localement avancés (pT3-pT4) ont été regroupés en deux groupes distincts.


L’incidence du CCR à translocation était évaluée par l’immunomarquage de TFE3 et TFEB systématique des pièces opératoires pour tous les patients âges de moins de 40ans. Le marquage immuno-histochimique était fait par la méthode du complexe avitine-biotine. L’extraction des antigènes par vapeur pressurisée était réalisée dans du tampon Tris-EDTA buffer (pH 8) pendant trois minutes. Les sections étaient incubées avec l’anticorps primaire anti-TFE3 (1 sur 300) (Santa Cruz Biotechnology, San Diego, États-Unis) et anti-TFEB (1 sur 400) (Santa Cruz, États-Unis). Les tumeurs étaient considérées positives pour TFE3 si elles démontraient une immunoréactivité nucléaire visualisable à faible grossissement (×40) (Figure 1). Des groupes témoins appropriés externes (sarcome alvéolaire des parties molles) et des contrôles internes (tubules rénaux normaux) étaient utilisés. Chez les patients de plus de 40ans, l’immunomarquage n’était effectué qu’en cas d’aspect morphologique inhabituel et/ou de doute.


Figure 1
Figure 1. 

Immunomarquage nucléaire à l’anti-corps anti TFE3.




Les tests t de Student et le test du Khi2 étaient utilisés respectivement pour les comparaisons des moyennes et des proportions. La probabilité de survie spécifique, pour chaque groupe, était calculée selon la méthode de Kaplan-Meier. La comparaison des taux de survie entre les différents groupes était réalisée avec le test de Log-Rank.


Une analyse univariée était réalisée pour évaluer et quantifier l’effet de facteurs pronostiques sur la survie spécifique du CCR. Les co-variables évaluées étaient : genre, groupe d’âge, taille de la lésion tumorale, stade pT, type histologique (CCR conventionnels ; tubulopapillaires/chromophobes ; CCR à translocation), grade de Fuhrman. Seuls les facteurs dont le p est inférieur à 0,1 étaient introduits dans une analyse multivariée selon la régression de Cox. Tous les tests étaient bilatéraux, avec un seuil de significativité établi à 0,05. L’analyse statistique était réalisée à l’aide du logiciel SPSS, version 17.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).


Résultats


Caractéristiques clinicopathologiques


Cinquante-cinq patients âgés de moins de 40ans ont été pris en charge entre janvier 2000 et juillet 2009 pour une masse rénale suspecte de malignité. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 32±6ans (extrêmes 17–40ans). Le sex-ratio homme/femme était de 0,91. Les patients étaient symptomatiques au moment du diagnostic dans 45 % des cas. La lésion était unilatérale dans 91 % des cas. Au total, 44 patients sans syndrome familial prédisposant à l’apparition d’une tumeur rénale et ayant un CCR confirmé ont été inclus dans le groupe des patients de moins de 40ans. Dans le groupe des sujets âgés de 58 à 62ans, 106 patients étaient inclus dans le groupe des patients âgés de 58 à 62ans. Les Tableau 1, Tableau 2 récapitulent les caractéristiques cliniques et anatomopathologiques de chaque groupe.


Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre les deux groupes concernant la taille tumorale, le sex-ratio, le mode de présentation clinique (symptomatique ou non) et la multifocalité des lésions tumorales.


Sur le plan anatomopathologique, les patients âgés de 58 à 62ans avaient significativement plus de CCR à cellules claires que les patients qui ont 40ans ou moins (82 % versus 59 %, p <0,001). Dans le groupe âgé de moins de 40ans, le CCR à translocation représentait 23 % des formes histologiques. Les deux groupes étaient comparables concernant le stade pT, l’envahissement ganglionnaire ou métastatique, ainsi que pour le grade de Fuhrman.


Analyse de survie


Au suivi moyen de 33,6±28 mois, sept patients du groupe inférieur ou égal à 40ans sont décédés de leur maladie et un patient est décédé d’une autre cause. Dans le groupe 58–62ans, le nombre de décès spécifiques et non spécifiques étaient de 17 et sept, respectivement.


La survie spécifique à 12, 24, 36 et 60 mois était de 95 %, 83 %, 80 % et 80 % pour les patients de moins de 40ans et 87 %, 84 % et 80 % et 76 %, respectivement pour les patients de 58 à 62ans. Aucune différence significative n’était observée entre les deux groupes (p =0,58) (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Courbe de Kaplan-Meier montrant la survie spécifique liée au cancer chez les patients âgés de 40 ans ou moins (n =44) versus les patients de 58 à 62ans (n =106).




En analyse univariée, la taille tumorale, le stade pathologique, le grade de Fuhrman et l’envahissement ganglionnaire étaient significativement associés au risque de décès spécifique (Tableau 3).


En analyse multivariée, seul le grade cytonucléaire de Fuhrman était un facteur pronostique indépendant associé au risque de décès spécifique (p =0,01) (Tableau 3).


Discussion


Dans notre base de données, 7 % de tous les patients pris en charge pour masse rénale suspecte avaient moins de 40ans. Ce taux était similaire à d’autres études menées dans d’autres centres (de 4,4 % à 10,5 %) [6, 8, 10, 11, 14]. Le CCR avec translocation TFE3 représentait 23 % des cancers des patients âgés de 40 ans ou moins alors qu’aucun patient de la cohorte 58–62ans n’avait cette entité anatomopathologique (p <0,001). Les autres caractéristiques cliniques et pathologiques étaient comparables entre les patients de 40ans ou moins et ceux de 58–62ans (p =0,58). En analyse multivariée, le seul facteur pronostique indépendant de survie spécifique était le grade cytonucléaire de Fuhrman.


La plupart des études étaient plutôt en faveur du caractère symptomatique des tumeurs chez les patients plus jeunes et la surreprésentation féminine dans cette catégorie [7, 9, 10]. Cela s’explique par le fait que les examens d’imagerie permettant la découverte fortuite d’une lésion, à un stade non symptomatique, sont réalisés plus fréquemment chez les patients âgés. Dans notre étude, ces tendances étaient constatées mais, non statistiquement significative.


De plus, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes de patients concernant la multifocalité ou la bilatéralité des lésions. Cependant, une étude récente d’un registre de population nationale suédois (n =28 000 cas de CCR) révélait que le risque de tumeur bilatérale, synchrone ou métachrone était 17 fois plus important chez les patients âgés de 40 ans ou moins [15]. Cela implique une surveillance plus rapprochée du parenchyme rénal restant des patients jeunes traités pour cancer rénal. Cette notion souligne aussi l’importance d’une chirurgie la plus conservatrice possible chez le patient jeune, soumis à risque élevé de récidiver dans le parenchyme rénal restant homo- ou controlatéral.


Les CCR à cellules claires étaient significativement plus fréquents chez les patients de 58–62ans par rapport aux patients de 40ans ou moins (82 % versus 59 %, p <0,001). La plupart des auteurs s’accordaient sur cette notion ; soit par une part plus importante de CCR tubulopapillaires chez les jeunes [6] ou plus de CCR chromophobes [5, 9, 10, 14]. Cependant, aucune de ces études ne faisaient état de la recherche de la translocation TFE3 ou TFEB. Dans notre série, la différence était principalement expliquée par le taux important de CCR à translocation dans le groupe de sujets jeunes (23 % versus 0 % dans le groupe âgé). Nous sommes, à notre connaissance, une des premières équipes à prendre en compte cette nouvelle entité dans une série de CCR avec comparaison à une cohorte de référence. Le sous-type de CCR à translocation a été décrit plus récemment et incorporé à la classification des CCR en 2004 par l’OMS. Plus fréquemment décrit chez l’enfant (30 à 70 % des CCR chez l’enfant [15]), il se définit par différentes translocations impliquant le locus du gène TFE3  situé sur le bras court du chromosome X en Xp11.2 ou celui de TFEB situe sur le bras court du chromosome 6 en 6p21. Il est probable que la prévalence de ces tumeurs soit sous-estimée. En effet, histologiquement ces tumeurs ont un aspect morphologique très proche des CCR à cellules claires ou tubulopapillaires. L’impact pronostique des CCR à translocation n’a pas encore été clairement établi ; cependant, il semblerait que cette lésion soit agressive chez l’adulte [18, 16, 17]. Par ailleurs, plusieurs études ont montré une relative efficacité des traitements anti angiogéniques chez les patients atteints d’un RCC à translocation, avec néanmoins un nombre limité de patients [19, 20].


La survie spécifique était comparable entre les patients jeunes et plus âgés dans notre série.


Cette notion ne fait pas l’unanimité parmi les auteurs. Pour Sanchez-Ortiz et al., le CCR était plus agressif chez le patient âgé [8] ; de même pour Verhoest, Jeong et Taccoen [6, 10]. Mais Siemer, Gillet, Thompson n’ont pas mis en évidence de différence entre leurs deux cohortes (<40ans et >40ans) [9, 11, 14]. Le seul facteur pronostique indépendant de survie spécifique dans notre série était le grade de Fuhrman. Les facteurs reconnus tels le stade pT, l’envahissement ganglionnaire ou métastatique ne ressortaient pas probablement en raison de l’effectif de notre étude et du nombre limité d’événements (24 décès spécifiques). L’impact pronostique de l’âge sur la survie dans le CCR reste à définir dans des séries plus importantes à travers des études prospectives.


Notre étude comporte certaines limites. Il s’agit d’une étude rétrospective avec un effectif de patients jeunes relativement faible et un suivi limité. Notre centre est un centre de référence régional et de recours, la cohorte d’étude n’est probablement pas représentative de l’ensemble de la population de patients atteints d’un CCR, notamment en raison de la prise en charge des patients atteints d’un CCR évolué dans un centre de recours. De plus, la recherche de l’anticorps anti-TFE3 ou anti-TFEB n’était pas systématique dans le groupe de patients âgés de 58 à 62ans, ce qui peut expliquer en partie la différence de proportion de carcinomes à translocation observée entre les deux groupes.


Conclusion


Les CCR étaient rares chez les patients de moins de 40ans (7 %) et 23 % étaient des CCR à translocation. Les caractéristiques cliniques et pathologiques étaient comparables (p >0,05) dans les deux groupes hormis pour le type histologique (56 % de CCR à cellules claires pour le groupe âgé de moins de 40ans versus 82 % pour le groupe âgé de 58 à 62ans, p <0,001). L’âge et l’existence d’un CCR à translocation n’apparaissaient pas dans notre étude comme facteurs pronostiques de survie spécifique. Le diagnostic du CCR à translocation reste difficile en routine car la confusion avec un CCR à cellules claires ou tubulopapillaires est possible. Seule la recherche systématique de la translocation par immuno-histochimie spécifique chez les patients âgés de 40 ans ou moins permettra d’évaluer l’incidence réelle de cette entité et d’étudier son impact pronostique, au mieux dans des larges séries prospectives multicentriques.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques cliniques des patients de moins de 40ans par rapport aux patients du groupe témoin âgés de 58 à 62ans.
Groupe  40 ans  58–62ans  Valeur de p  
Effectif   44  106  – 
Âge moyen ± écart-type (extrêmes)   32±6
(15–40) 
60±1,4
(58–62) 
– 
Sex-ratio (homme/femme)   0,9 (21/23)  1,7 (67/39)  0,08 
Circonstances de diagnostic        
Asymptomatique  20 (45 %)  69 (65 %)  0,30 
Tumeur        
Multifocalité  1 (1 %)  4 (3,5 %)  0,10 
Bilatéralité  1 (1 %)  5 (5 %)  0,8 
Néphrectomie        
Partielle  20 (45 %)  69 (65 %)  – 
Élargie  24 (55 %)  37 (35 %)   
Taille tumorale (cm)±écart-type (extrêmes)   7,1± 5,3
(1,6–27) 
6,1± 3,4
(0,1–21) 
0,11 





Tableau 2 - Caractéristiques pathologiques.
Groupe  40 ans  58–62ans  Valeur de p  
Effectif   44  106  – 
 
Type histologique        
RCC cellules claires  26 (59 %)  87 (82 %)  – 
RCC tubulopapillaire  3 (7 %)  9 (8 %)  – 
RCC chromophobe  3 (7 %)  7 (7 %)  – 
RCC à translocation  10 (23 %)  – 
Autres  2 (4 %)  3 (3 %)  – 
 
Grade de Fuhrman       
Non gradé  5 (12 %)  0,38  
1+ 16 (36 %)  54 (51 %)   
3+ 23 (52 %)  52 (49 %)   
 
Stade pT        
pT1  25 (57 %)  59 (56 %)  0,49  
pT2  9 (20 %)  15 (14 %)   
pT3+pT4  10 (23 %)  32 (30 %)   
 
Envahissement ganglionnaire   5 (11 %)  7 (6 %)  0,33  
 
M1 : patient métastatique  5 (11 %)  14 (12 %)  0,9 





Tableau 3 - Analyse univariée et multivariée, selon le modèle de Cox, des facteurs prédictifs du risque de décès spécifique après chirurgie pour cancer du rein (24 événements).
  RR (IC95 % du RR) ; valeur de p  
Covariables  Analyse univariée  Analyse multivariée 
Genre      
Homme  1 (Référent)  – 
Femme  1,88 (0,82–4,3) ; 0,1   – 
     
Âge      
58–62ans  1 (Référent)  – 
≤40ans  0,99 (0,4–2,4) ; 0,9   – 
     
Type histologique      
Conventionnel  1 (Référent)   
TP ou Chromophobes  1,4 (0,44–2,5) ; 0,9    
TFE3  0,99 (0,4–3,4) ; 0,9    
     
Taille de la lésion   1,22 (1,11–1,34) ; <0,001   1,1 (0,97–1,2) ; 0,11  
     
Stade pathologique      
pT1-pT2  1 (Référent)  1 (Référent) 
pT3-pT4  4,94 (2,13–11,4) ; <0,0001   0,9 (0,5-1,5) ; 0,7  
     
Grade de Fuhrman      
1–2  1 (Référent)  1 (Référent) 
3–4  11,46 (2,7–49) ; 0,001   6,7 (1,4–32,2) ; 0,01  
Envahissement ganglionnaire (N+ 2,6 (1,6–4,1) ; <0,001   1,6 (0,97–2,9) ; 0,06  



Légende :
RR : risque relatif ; IC95 % : intervalle de confiance à 95 %.


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