Le carcinome à cellules claires du rein avant 40 ans : facteurs pronostiques

17 novembre 2002

Mots clés : Carcinome, cellules rénales, prognostic, Survie, âge.
Auteurs : MOUDOUNI S., EN-NIA I., RIOUX-MECMERQ N., BENSALAH K., GUILLE F., LOBEL B., PATARD J.J.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 575-578
But: Etudier dans le carcinome à cellules claires du rein (RCC) survenant avant 40 ans, la valeur pronostique de la taille tumorale, du stade TNM, du grade nucléaire de Führman et de l'expression de la molécule d'adhésion CD44. Matériel et méthodes: 19 patients âgés de moins de 40 ans et opérés d'une néphrectomie totale d'un RCC ont été inclus dans cette étude. Il s'agissait de 12 hommes et de 7 femmes d'âge moyen 30.8 ans. Pour chaque tumeur ont été définis la taille tumorale, le stade TNM 1997, le grade nucléaire de Führman. L'expression de la molécule CD44 dans sa forme standard (CD44H) a été évaluée semi-quantitativement par immunohistochimie sur chaque tumeur. La valeur pronostique des différentes variables a été déterminée par les tests de Mann-Whitney et du chi2. L'étude de la survie a été réalisée par la méthode de Kaplan-Meier.
Résultats : 6 patients (31,5%) sont décédés de leur cancer au cours d'un suivi moyen de 81,4 mois. La taille tumorale était de 9 ± 4.5 cm. Les tumeurs étaient Führman I/II dans 4 cas, Führman III / IV dans 15 cas, T1 /T2 dans 14 cas et T3 / T4 dans 5 cas. L'expression de CD44H était forte (>= 20%) dans 9 cas (47,3%). Les facteurs pronostiques identifiés dans cette étude étaient : la stade (p =0,01), le grade (p =0,04), l'extension veineuse (p=0,001) et la surexpression de la molécule CD44H (p =0,003).
Conclusion : Les facteurs pronostiques des cancers du rein de moins de 40 ans ne semblent pas différents de la forme du sujet plus âgé. Les facteurs pronostiques identifiés dans cette étude doivent être validés par des travaux multicentriques permettant d'analyser des effectifs de plus grande taille.



Le carcinome à cellules rénales représente 90% des tumeurs du rein de l'adulte. Il intéresse préférentiellement l'homme de plus de 60 ans. La définition des facteurs pronostiques reste un enjeu important pour évaluer les traitements de façon reproductible et pour sélectionner les patients qui peuvent en bénéficier.

L'âge est considéré dans la littérature comme un des éléments pronostiques du carcinome à cellule rénale (RCC) avec des meilleurs résultats chez les patients de moins de 60 ans.

L'adénocarcinome du rein est rare chez le sujet jeune. Il représente 3,4% des tumeurs du rein chez l'homme de moins de 40 ans.

L'objectif de cette étude a été d'identifier les facteurs pronostiques influant sur la survie dans ce groupe particulier de tumeurs rénales. Nous avons étudié, la valeur pronostique de la taille tumorale, du stade TNM, du grade nucléaire de Fuhrman, de l'envahissement de la veine rénale et de l'expression de la molécule d'adhésion CD44 sur une série rétrospective de 19 patients de moins de 40 ans.

MATERIELS ET METHODES

Sélection des patients et analyse des tumeurs

Nous avons revu 506 dossiers de patients opérés d'un cancer du rein dans le service de 1988 à 1999. Pour chaque observation était noté : l'âge, le sexe, les circonstances de découverte de la tumeur, le stade TNM, le grade tumoral, l'extension veineuse, lymphatique ou métastatique. Parmi ces patients, ont été sélectionnés ceux de moins de 40 ans au moment du diagnostic. Pour le groupe étudié, une relecture des lames a été pratiquée et un marquage immuno histochimique par un anticorps anti CD44 réalisé. La définition du stade anatomique post-opératoire a utilisé les critères de la 6ème édition 1997 de la classification TNM. Pour chaque tumeur, le grade nucléaire de Fuhrman [7] a été défini comme étant le grade tumorale le plus élevé au sein de la lésion.

Etude immunohistochimique

Pour chaque cas, un bloc tumoral correspondant au grade nucléaire de Fuhrman le plus élevé a été sélectionné et des coupes de 5µm ont été réalisées. L'anticorps anti CD44 de type monoclonal (CD44, RSD systems, Abingdon, Oxon, Grande-Bretagne) a été utilisé à une dilution au 1/1200e. L'immunodétection a été réalisée à l'aide d'un kit utilisant la technique streptavidine-biotine-peroxydase. (Dako LSAB, K680, Dakopatts, Dak, Danemark), le pourcentage de cellules marquées par le CD44 sur 1000 cellules comptées a permis de définir les tumeurs exprimant fortement le CD44 (positivité) et les tumeurs exprimant faiblement le CD44 (<20%).

Analyse statistique

L'étude comparative entre les différents paramètres analysés a été réalisée à l'aide du test non paramétrique de Mann-Whitney et à l'aide du test chi 2 pour les variables qualitatives. Les médianes de survie on été comparées par la méthode de Kaplan-Meier. Les valeurs de p<0.05 ont été considérées comme significatives.

RÉSULTATS

Caractéristiques des tumeurs

19 patients étaient âgés de 40 ans ou moins au moment du diagnostic de la maladie (3,7%). Cette population comportait 12 hommes et 7 femmes d'âge moyen 30,8 ± 10,6 ans. La tumeur avait été révélée par des symptômes dans 9 cas (47%), et était de découverte fortuite dans 10 cas (53%). La majorité des tumeurs opérées étaient intra capsulaires (pT1 et pT2) : 14 cas soit 73,6%. Une majorité de tumeurs étaient de grade élevé (79%). En effet l'évaluation du grade nucléaire retrouvait dans 4 cas un Fuhrman I-II, dans 8 cas un Fuhrman III et dans 7 cas un Fuhrman IV. La taille tumorale moyenne était de 9 ± 4.5 cm (2 à 20.5). Un thrombus veineux (VR+) était noté chez 6 patients (31,5%). Un envahissement ganglionnaire (N+) était noté chez 4 patients (21%). Deux patients étaient d'emblée métastatiques sous forme de métastases osseuses et pulmonaires (10,5%). Neuf patients (47,3%) exprimaient fortement le CD44H (>=20%) avec un marquage à la fois cytoplasmique et membranaire (Figure 1).

Figure 1. Carcinome à cellules rénales avec une forte expression du CD44.

Survie

Quatre patients ont eu une progression tumorale métastatique dans le suivi soit 21%. Avec un recul moyen de 81,4 mois, 9 patients sont décédés durant le suivi (47%). Six patients sont décédés de leur cancer (31,5%) et 3 sont décédés d'une autre cause. Le diamètre moyen de la tumeur rénale des patients décédés était de 13 cm alors qu'il était de 6.8 cm chez les patients vivants (p=0,04). Le stade pathologique local est apparu comme un facteur pronostique discriminant puisque 4 des 5 patients avec un stade local avancé sont décédés de leur cancer ( p=0,01). Le grade élévé, III-IV vs I-II était également lié à la survie dans notre étude (p=0,04). Chez les 6 patients ayant un thrombus veineux, 4 ont développé des métastases et 5 sont décédés de leur cancer. La comparaison des courbes de survie des patients VR+ et VR- a montré une différence significative en faveur des patients VR- (p<0.001) (Figure 2).Ainsi la médiane de survie était de 117+/- 20 mois en l'absence d'embol et de 19+/- 12 mois en cas d'embol néoplasique dans la VR.

Figure 2 : Cancer du rein patients ayant moins de 40 ans. Survie en fonction de l'atteinte de la veine rénale.

Parmi les 9 tumeurs exprimant fortement le CD44H, 6 patients sont décédés de leur cancer (p=0,003). L'extension ganglionnaire et métastatique dans cette étude n'atteignaient pas la significativité statistique, probablement en raison de la taille de l'effectif. LŒensemble de ces résultats est résumé par le Tableau I

Discussion

Le carcinome à cellules rénales (RCC) représente 3% de l'ensemble des tumeurs malignes de l'adulte et se trouve au 3éme rang des cancers urologiques. Il intéresse préférentiellement l'homme de plus de 55 ans avec une augmentation régulière de l'incidence avec l'âge [13]. Cependant le RCC est rare avant l'âge de 40 ans avec une incidence de 3,4 % [2]. Ceci correspond à l'incidence (3,7%) retrouvée dans notre étude. Par ailleurs Riches EW [16] rapporte une incidence de 0,3% dans une étude rétrospective de 1735 dossiers de patients porteurs de tumeur rénale, âgés de moins de 30 ans.

La survie globale de 53% observée dans notre étude est comparable à celle de la série de Boykin [2] qui rapporte des survies à 5 et 10 ans, de 70% et 50% respectivement. Les facteurs pronostiques qui peuvent influencer cette survie ont été largement discutés chez le sujet de plus de 40 ans [7, 11, 16] et comprennent essentiellement le stade, le grade nucléaire, l'envahissement métastatique et l'envahissement ganglionnaire.

L'intérêt pronostique du stade tumoral local a été décrit par de nombreux auteurs [1, 12, 15]. Notre étude confirme ces constatations pour les sujets de moins de 40 ans. En effet à la fois la taille tumorale et le stade T sont liés dans notre étude à la mortalité par cancer. Il est en effet bien établi que, plus les tumeurs sont volumineuses, plus le risque d'envahissement veineux est important et plus le risque de métastases asynchrones est élevé [9]. Le mode de révélation a été aussi souligné par certain auteurs comme facteur pronostique [3, 20]. Notre étude soutient indirectement cette hypothèse en montrant que les tumeurs de plus petite taille ont un pronostic plus favorable.

Notre série confirme les données de la littérature sur la valeur pronostique du grade de Fuhrman [4, 7]. En subdivisant les malades en groupes de grades I-II, III et IV il a été possible de confirmer que les patients jeunes avec des tumeurs de haut grade décédaient d'avantage de leur tumeur (p=0,04). Un tel clivage pronostique a été retrouvé pour Lieber [12] sur une série de 89 patients âgés de 20 à 40 ans.

La fréquence de l'atteinte ganglionnaire a été appréciée de manière variable dans la littérature (8,5% à 17,5%) [10, 11]. Dans notre étude l'atteinte ganglionnaire et métastatique ne ressortent pas comme des facteurs pronostiques probablement en raison de la faiblesse de l'effectif.

A côté de ces facteurs classiques, il ressort de notre étude qu'un facteur pronostique important est la présence ou l'absence d'un thrombus de la veine rénale au moment du diagnostic. La médiane de survie est de 117 ± 20 mois en l'absence de thrombus veineux contre 19±12 en présence de thrombus.

Les tumeurs rénales épithéliales possèdent une biologie particulière et plusieurs études ont tenté d'évaluer la valeur pronostique de nouveaux marqueurs dans le carcinome à cellules rénales, comme les marqueurs de prolifération cellulaire, les mutations de la protéine p 53, l'expression des facteurs de croissance et la densité vasculaire intra tumorale [8]. Mais les résultats de ces différentes études apparaissent discordants et à ce jour, aucun de ces paramètres n'a fait la preuve de son intérêt pronostique.

Le groupe CD44 est représenté par plusieurs isoformes de glycoprotéines transmembranaires exprimés dans divers tissus [6]. Elles dérivent toutes d'un même gène, situé sur le chromosome 11. L'une de leurs principales fonctions est de permettre l'interaction entre la cellule et la matrice extracellulaire. Plusieurs études ont montré que l'expression du CD44H était liée, dans de nombreuses tumeurs, dont le carcinome à cellule rénales, à la progression tumorale et l'apparition de métastases [19].

Dans notre étude l'expression de la molécule d'adhésion CD44 est plus forte chez les patients ayant un mauvais pronostique et sa sur expression est associée à une mortalité accrue. Cependant l'effectif est trop faible pour étudier la valeur pronostique indépendante de ce marqueur comme cela a été montré par Paradis [14] et par notre groupe dans la population générale des RCC [18].

Conclusion

Cette étude a permis de mettre en évidence certains facteurs pronostiques péjoratifs du cancer du rein des sujets de moins de 40 ans. Ceux ci ne semblent pas fondamentalement différents des critères connus chez le sujet plus âgé. Ce sont : le stade et le grade tumoral, l'envahissement veineux et la surexpression de la molécule CD44. Néanmoins l'effectif faible en raison de la rareté de ces tumeurs rend nécessaire la réalisation d'études multicentriques qui permettront de tester le caractère indépendant de ces variables pour prédire la survie.

Références

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