Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) métastatique au congrès de l'AFU 2011

25 mars 2012

Auteurs : T. Bessede, B. Malavaud, S. Culine, M. Zerbib
Référence : Prog Urol, 2012, 2, 22, 8-12, suppl. 2HS



 


La résistance à la castration


Introduction


On décrit 3 grandes catégories de mécanismes de résistance à la castration : des altérations géniques sont susceptibles de modifier le site de liaison des Récepteurs aux Androgènes (RA), une augmentation de l’activité mitogène cellulaire tumorale peut être supportée par des protéines de signal et des oncogènes, des voies de signalisation alternatives peuvent court-circuiter celles du RA. Ces différentes hypothèses permettent de rendre compte de nombreuses observations biologiques, in vitro et cliniques rapportant des cas de résistance à la castration avec ou sans expression du RA [1]. Cependant celui-ci est le plus souvent sur-exprimé et son rôle apparaît central pour la compréhension de l’acquisition d’une résistance à la castration.


Voie génomique du RA


Les voies cellulaires activées par les androgènes circulants mettent en jeu des signaux qui étaient réduits jusqu’à récemment à un schéma relativement univoque. La testostérone franchit passivement la membrane cytoplasmique et est réduit en déhydrotestostérone (DHT) par la 5-alpha-réductase. La DHT, qui est la forme active de la Testostérone, se lie au RA (récepteur aux androgènes) qui est un complexe cytoplasmique lié au cytosquelette cellulaire. Le couple DHT-Récepteur est transloqué dans le noyau et y joue le rôle de facteur de transcription en se liant en des sites dits d’ARE (Androgen Response Element) et permet la synthèse de protéines qui sont donc dépendantes des androgènes [2]. Le complexe DHT-Récepteur est ensuite dégradé par l’Ubiquitine et des protéasomes de dégradation.


Voies extragénomiques du RA


Si le schéma classique de la réponse aux androgènes est bien connu, la variabilité des interactions du RA en enrichit les voies de signalisation et les mécanismes de résistance. En effet, qu’il soit lié ou non à un androgène, le RA a la faculté d’interagir avec des récepteurs membranaires (par exemple couplés à la glycoprotéine P, dépendants de la Tyrosine Kinase, passant par des cavéoles ou liés à la Tyrosine Kinase). Ces récepteurs membranaires constituent alors des voies de co-activation du RA, potentiellement indépendamment de tout signal androgénique. Ces récepteurs sont donc des co-activateurs du RA et ils utilisent des voies extragénomiques. La voie du RA peut être activée par les ligands variés de récepteurs membranaires (IGF, facteurs de croissance, hormones, cytokines), mais surtout non spécifiques d’un quelconque signal androgénique. Il en résulte que la voie du RA ne nécessite pas forcément d’androgènes circulants pour être activée, à la fois en situation physiologique et en situation tumorale [2].


En 2004, les expériences in vitro de Chen et al. ont mis en évidence que le taux intracellulaire de RA était augmenté en cas de résistance à la castration [3]. Dans cette situation de saturation en RA, plusieurs changements moléculaires tels que la conversion de l’activité antagoniste-agoniste ou l’altération de l’assemblage des co-activateurs sont observés [3]. Ces modifications de signalisation cellulaire concourent au mécanisme de résistance et reposent donc sur le RA.


Modification du RA


Des mutations du RA se produisent au cours de l’acquisition de la résistance à la castration. En modifiant la structure tridimensionnelle du RA, les mutations entraînent des changements à la fois dans les interactions avec le ligand ou des co-activateurs, mais aussi dans la régulation de la transcription ou dans la dégradation du complexe Androgène-RA [4]. C’est également par ces mécanismes de modification du site de liaison du RA que des anti-androgènes peuvent agir comme des agonistes (phénomène de conversion) et expliquer le syndrome de retrait [3], [5]. Des phénomènes de modification conformationnelle ou d’amplification génique diversifient et autonomisent la voie du RA au cours de la résistance à la castration [2]. La présence d’androgènes circulants n’est alors plus une condition exclusive de la croissance tumorale prostatique puisque celle-ci peut être entretenue par des non androgènes (stéroïdes, facteurs de croissance, œstro-progestatifs) ou par des androgènes d’origine intracrine. L’étude des voies de cette synthèse tumorale des androgènes à partir du cholestérol circulant a mis en évidence le rôle de plusieurs protéines et enzymes similaires à celles de la stéroïdogenèse classique [6]. Cette capacité d’auto-suffisance androgénique a été mise en évidence chez des patients en résistance à la castration chez lesquels les taux d’androgènes étaient discordants lors des dosages sériques (effondrement) et tissulaires tumoraux (supérieurs au seuil de castration) [7].


Nouvelle cible thérapeutique


L’androgénogenèse se fait à partir du cholestérol via 3 différentes voies de synthèse qui aboutissent à la synthèse de la DésHydroTestostérone, la forme active des androgènes. Qu’elle passe par la DHEA, la Progestérone ou l’Androsterone, chacune de ces voies fait entre autres intervenir la CYP17 (une des formes du cytochrome P450) comme facteur enzymatique [8]. Quel que soit le lieu de cette synthèse (testiculaire, surrénalienne, tumorale) le blocage de la CYP17 aboutit à l’effondrement de la synthèse d’androgènes en 28 jours [9]. Il faut préciser que CYP17 intervient dans la synthèse des androstéroïdes et des corticostéroïdes mais pas des minéralocorticoïdes. Cependant, le blocage de la voie corticostéroïde exerce un rétrocontrôle positif sur l’ACTH, qui peut sur-activer la voie minéralostéroïde. La prescription d’acétate d’abiratérone doit donc être accompagnée de corticoïdes pour pallier le blocage de la voie corticostéroïde et éviter la rétention sodée et l’hypokaliémie. Des études de phase 1 ont mis en évidence le bénéfice de l’acétate d’abiratérone à la fois chez des patients en échec de docétaxel, mais aussi chez des patients chimio-naïfs [9].


Conclusion


Au total, les mutations et les voies extragénomiques du RA, la sensibilité à des stimulants non androgéniques et la synthèse tumorale d’androgènes sont les voies actuellement identifiées de la résistance à la suppression des androgènes circulants. L’acétate d’abiratérone apporte un blocage de toutes les voies et sites de synthèse des androgènes.



Les options thérapeutiques


Introduction


Devant une résistance à la castration résultant de plusieurs facteurs moléculaires indépendants ou combinés, plusieurs options peuvent apporter une réponse aux différents mécanismes moléculaires en jeu.


Options actuelles


Le CPRC est resté jusqu’à la fin des années 2000 une situation pour laquelle les options thérapeutiques étaient limitées. Elles concernaient essentiellement le stade métastatique, à la fois sur la survie globale et spécifique du cancer de la prostate, mais aussi sur la protection osseuse, qui en est le premier site métastatique. Ainsi, il a été montré, respectivement en 2002 et en 2004, que l’acide zolédronique réduisait les événements osseux et que l’association docétaxel + prednisone permettait un gain de survie [10], [11]. Cependant, il apparaît désormais pertinent de considérer plusieurs entités telles que le CPRC biologique, le CPRC métastatique asymptomatique, le CPRC métastatique symptomatique et le CPRC en progression après docétaxel. Elles représentent autant de situations cliniques concrètes, liées à l’histoire de la maladie métastatique et pour lesquelles les études des années 2010 sont construites et réalisées.


Immunothérapie


Une immunothérapie a été étudiée dans l’indication du CPRC métastatique. Elle repose sur l’activation ex vivo de cellules présentatrices de l’antigène avec une protéine recombinante fusionnée au Granulocyte-Macrophage-CSF. Il s’agit d’une méthode de vaccinothérapie, dont l’administration est intra-veineuse en 3 injections à 15 jours d’intervalle. Avec un gain de survie globale de 4,1 mois chez 512 patients en situation métastatique de CPRC démontré en 2010, l’immunothérapie a un intérêt thérapeutique démontré [12]. Sa place n’a cependant pas encore été clairement précisée car il faut prendre en compte sa haute biotechnicité, son coût (environ 90 000 euros) et le fait que l’AMM n’est pas disponible en France.


Chimiothérapie de deuxième ligne


Une deuxième ligne de chimiothérapie est apparue avec l’étude TROPIC qui a permis l’enregistrement du cabazitaxel chez des patients avec un CPRC métastatique en progression durant ou après un traitement par docétaxel [13]. Le cabazitaxel est également un taxane mais ses propriétés se démarquent du docétaxel par une faible affinité pour les polyglycoprotéines. Elle lui confère d’une part un profil de résistance différent du docétaxel, d’autre part une capacité de passage de la barrière hémato-méningée. Le gain de survie globale a été démontré par rapport à la mitoxantrone et il était de 2,4 mois, au prix de majorations de toxicité sur les diarrhées et les neutropénies.


Nouvelle hormonothérapie


Une étude internationale multicentrique de phase 3 évalué la réponse en survie globale de 1195 patients traités pour un cancer prostatique métastatique en résistance à la castration [14]. Les patients étaient randomisés (2 contre 1) pour recevoir, en association à 10 mg de prednisone, soit 1000 mg d’acétate d’abiratérone par jour par voie orale, soit un placebo. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, les critères secondaires étaient le délai avant progression biologique, la survie sans progression, le taux de réponse PSA, la qualité de vie et la fatigue. Une minorité de patients inclus avaient plus de 75 ans (28 %), un score ECOG à 2 (10 %), une atteinte métastatique hépatique (10 %). Dans 70 % des cas les patients n’avaient reçu qu’une seule ligne de chimiothérapie. Avec un recul de 12,8 mois en analyse intermédiaire [14] et de 20 mois en analyse finale [15], un gain de survie globale de 4 mois a été mis en évidence en intention de traiter, avec un Hazard Ratio à 0,74 (p < 0,0001) (Fig. 1). En analyse stratifiée, le gain de survie était mis en évidence pour toutes les classes d’âge, avec un meilleur gain de survie (6 mois) chez les patients âgés de plus de 75 ans. Seul le sous-groupe des patients en mauvais état général (ECOG 2, 10 % de la population incluse) ne bénéficiait d’un gain de survie significatif. L’analyse des critères secondaires a mis en évidence un taux de réponse PSA de 30 % dans le groupe acétate d’abiratérone (versus 5 % dans le groupe placebo, p < 0,0001), 48 % d’amélioration de la qualité de vie (versus 32 %, p < 0,0001), 58 % de diminution de la fatigue (versus 40 %, p < 0,0001). Les survenues d’événements indésirables étaient similaires dans les 2 groupes, qu’il s’agisse des événements totaux (42 % versus 44 %), ayant conduit à l’arrêt du traitement (21 % versus 24 %) ou au décès (13 % versus 16 %). Cependant, le profil de toxicité connu de l’acétate d’abiratérone étant métabolique et tensionnel, une surveillance spécifique a concerné la rétention sodée (33 % versus 24 %) et l’hypokaliémie (18 % versus 9 %) qui apparaissaient comme gérables. Au total, en association à 10 mg de prednisone, 1 g quotidien d’acétate d’abiratérone est, au prix d’une toxicité gérable, significativement plus efficace qu’un traitement placebo chez des patients en situation de CPRC métastatique en échec d’une première ligne de docétaxel.


L’acétate d’abiratérone en pratique


L’acétate d’abiratérone a reçu en 2011 une Autorisation de Mise sur le Marché en situation d’échec du docétaxel. La prescription initiale est réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie et son renouvellement n’est pas restreint. Le bilan pré-thérapeutique doit vérifier le bon équilibre tensionnel, la kaliémie et la fonction hépatique. La posologie est toujours d’un gramme par jour (4 comprimés de 250 mg en une prise, en dehors des repas), en association à 10 mg/j de prednisone ou prednisolone afin d’éviter le rétrocontrôle positif sur l’ACTH. S’agissant du suivi, il est clinique et biologique :

  • clinique (tension artérielle, œdèmes, tolérance) à 1 mois,
  • biologique (kaliémie et bilan hépatique) bi-mensuel pendant 3 mois, puis mensuel.


Une supplémentation potassique est possible en cas d’hypokaliémie ; une interruption de traitement avec reprise à 500 mg/j doit être discutée en cas de cytolyse à 5N et un arrêt définitif envisagé en cas de cytolyse à 20N. Il n’y pas d’adaptation particulière à la fonction rénale mais il existe des interactions médicamenteuses avec le propanolol, la venlaflaxine, le tramadol et toute molécule faisant intervenir le CYP2D6 ou le CYP3A4 qui doivent faire envisager une adaptation posologique.


Conclusion


La prescription d’acétate d’abiratérone est simple mais doit s’accompagner d’une supplémentation corticostéroïde et d’une surveillance hépatique, kaliémique et tensionnelle.



Le futur dans le CRPC


Plusieurs molécules en développement pourraient trouver une indication dans le CPRC dans les prochaines années.


Radio-pharmaceutique


L’alpharadin est une alpha-particule de Radium-223 qui est dans la même colonne de la table périodique des éléments que le Calcium. Cette particularité lui confère une forte affinité pour le tissu osseux, à l’exclusion des autres tissus environnants, en particulier la moelle osseuse. Ce radio-pharmaceutique intraveineux permet une destruction intra-osseuse des cellules prostatiques métastatiques et a été étudié dans une étude de phase 3 qui a mis en évidence un gain de survie globale de 2,8 mois contre placebo chez des patients en échec ou «unfit» d’un traitement par docétaxel avec métastases osseuse [16]. Il s’agissait donc d’une population avancée dans le stade tumoral pour laquelle ce gain de survie globale a justifié une clôture de l’essai dès son analyse intermédiaire. Le Hazard Ratio était de 0,7 (p < 0,05) et les toxicités rapportées étaient comparables au traitement placebo, y compris pour la toxicité hématologique.


Risque osseux


En situation physiologique, l’inhibition de la voie RANK-RANK Ligand par l’ostéoprotégérine permet de réguler la résorption osseuse par les ostéoclastes. Le dénosumab peut mimer l’action de l’ostéoprotégérine et constitue une voie de préservation osseuse. Deux études de phase 3 ont mis en évidence des résultats favorables pour le dénosumab dans le CPRC. Dans une première étude chez des patients métastatiques osseux, un retard de 3 mois dans l’apparition des événements osseux a été observé par rapport à un traitement par acide zolédronique [17]. Une seconde étude chez des patients non métastatiques mais à haut risque osseux (PSA > 8 ou temps de doublement < 10 mois), la survie sans métastase osseuse a été prolongée de 4,2 mois sous dénosumab par rapport à un placebo [18]. Depuis la mise en évidence récente de ces résultats, la mise sur le marché du dénosumab paraît imminente dans l’indication du CPRC.


Thérapies ciblées


Les thérapies ciblées sont des traitements régulièrement évalués pour le CPRC. Parmi elles, le cabozantinib, qui est un inhibiteur du proto-oncogène MET et du VEGFR2, a fait l’objet d’une étude de phase 2. Celle-ci a mis en évidence chez des patients en progression mesurable selon des critères RECIST que le cabozantinib améliorait les taux de réponse osseuse en scintigraphie et les douleurs, par rapport au placebo. De nombreuses autres molécules faisant partie des thérapies ciblées sont actuellement en cours d’évaluation mais il n’existe aucune donnée de phase 3 concernant cette classe thérapeutique dans le CPRC.


Nouveaux anti-androgènes


L’action du MDV3100 a été assimilée à celle d’une seconde génération d’anti-androgène car son principal effet est d’antagoniser le RA, même s’il est sur-exprimé au cours de la résistance à la castration [19]. L’antagonisation se fait en fait en empêchant la translocation du RA à travers la membrane nucléaire lorsque celui-ci est lié au MDV3100. La liaison avec l’ADN et l’expression des gènes androgéno-régulés est alors inhibée. L’intérêt théorique du MDV3100 est d’avoir une affinité pour le RA plus forte que celle des anti-androgènes classiques et sans activité agoniste associée. L’étude AFFIRM, qui a terminé ses inclusions en octobre 2010, étudie l’effet du MDV3100 chez des patients pré-traités par docétaxel [20].


Conclusion


De nombreuses nouvelles classes thérapeutiques sont à différents stades de leur développement pour le CPRC. Selon les dernières publications et communications de l’année 2011, on peut faire l’hypothèse que dans un futur proche des immunothérapies, des chimiothérapies de deuxième ligne, de nouvelles hormonothérapies, de nouveaux anti-androgènes, des thérapies ciblées et de nouveaux traitements ciblant l’os métastatique vont enrichir les actuelles options thérapeutiques du CPRC.


Références


[1]
Kinoshita H, Shi Y, Sandefur C, Meisner LF, Chang C, Choon A, et al. Methylation of the androgen receptor minimal promoter silences transcription in human prostate cancer. Cancer Res 2000;60(13):3623-30.
[2]
Bennett NC, Gardiner RA, Hooper JD, Johnson DW, Gobe GC. Molecular cell biology of androgen receptor signalling. Int J Biochem Cell Biol 2010;42(6):813-27.
[3]
Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, et al. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004;10(1):33-9.
[4]
Gelmann EP. Molecular biology of the androgen receptor. J Clin Oncol 2002;20(13):3001-15.
[5]
Small EJ, Srinivas S. The antiandrogen withdrawal syndrome. Experience in a large cohort of unselected patients with advanced prostate cancer. Cancer 1995;76(8):1428-34.
[6]
Dillard PR, Lin MF, Khan SA. Androgen-independent prostate cancer cells acquire the complete steroidogenic potential of synthesizing testosterone from cholesterol. Mol Cell Endocrinol 2008;295(1-2):115-20.
[7]
Titus MA, Schell MJ, Lih FB, Tomer KB, Mohler JL. Testosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11(13):4653-7.
[8]
Locke JA, Guns ES, Lubik AA, Adomat HH, Hendy SC, Wood CA, et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2008;68(15):6407-15.
[9]
Ryan CJ, Smith MR, Fong L, Rosenberg JE, Kantoff P, Raynaud F, et al. Phase I clinical trial of the CYP17 inhibitor abiraterone acetate demonstrating clinical activity in patients with castration-resistant prostate cancer who received prior ketoconazole therapy. J Clin Oncol 2010;28(9):1481-8.
Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1458-68.
Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363(5):411-22.
de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376(9747):1147-54.
de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364(21):1995-2005.
Fizazi K, Scher HI, Molina A. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. In: ESMO; 2011; Stockholm; 2011. p. Abstract n°7000.
Parker C, Heinrich D, O’Sullivan JM, Fossa S, Chodacki A, Demkow T, et al. Overall survival benefit of Radium-223 Chloride (Alpharadin) in the treatment of patients with symptomatic bone metastases in castration-resistan prostate cancer (CRPC) : A phase 3 randomised trial (ALSYMPCA). In: ESMO; 2011; Stockholm; 2011.
Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damiao R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377(9768):813-22.
Smith MR, Saad F, Coleman R, Shore N, Fizazi K, Tombal B, et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379(9810):39-46.
Tran C, Ouk S, Clegg NJ, Chen Y, Watson PA, Arora V, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324(5928):787-90.
Petrylak DP. Current clinical trials in castrate-resistant prostate cancer. Curr Urol Rep 2011;12(3):173-9.







© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.