Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) comprendre les mécanismes et les implications dans la prise en charge

25 mai 2013

Auteurs : T. Bessede, D'après les communications de B. Malavaud, F. Staerman, S. Culine
Référence : Prog Urol, 2013, 3, 23, 6-11, suppl. 3HS



 


Introduction


L’hormono-dépendance du cancer de la prostate est un concept décisif qui a été démontré par Huggins dès 1941 (lui valant le prix Nobel en 1966) et qui est toujours à la base du traitement des formes métastatiques. Ce sont des observations préliminaires chez le chien, corrélant le volume prostatique avec une éventuelle castration, qui l’ont incité à tester l’effet d’une orchidectomie ou d’une supplémentation androgénique chez des patients ayant un cancer prostatique métastatique. Ces interventions ont confirmé le caractère hormono-dépendant du cancer prostatique il y a donc plus de 70 ans, initiant ainsi avec le stilbestrol le premier des traitements médicaux d’un cancer. L’hormonothérapie reste aujourd’hui incontournable pour traiter un cancer prostatique métastatique mais la résistance à la castration met en jeu des voies moléculaires multiples, et donc plusieurs options thérapeutiques.



Voies de résistance à la castration


Introduction


Les voies de résistance à la castration répondent à la physiologie du signal androgénique et l’on peut décrire trois voies de résistance : des altérations géniques sont susceptibles de modifier le site de liaison des récepteurs aux androgènes (RA), la mise en jeu de corépresseurs ou co-activateurs tels que des protéines de signal ou des oncogènes peut en modifier l’activité. Des voies de signalisation alternatives peuvent court-circuiter celles du RA. Ces différentes voies montrent qu’il existe des situations de résistance à la castration avec ou sans surexpression du RA, même si le rôle de ce récepteur est dans tous les cas décisif pour comprendre cette situation clinique et les traitements qui en résultent.


Physiologie du RA


La classique voie des androgènes circulants commence par un franchissement libre et passif de la membrane cytoplasmique par la testostérone qui est alors réduite en déhydrotestostérone (DHT) par l’une ou l’autre des deux formes principales de la 5-alpha-réductase. La DHT, qui est la forme active de la testostérone, se lie au RA qui est un complexe cytoplasmique solidaire du cytosquelette cellulaire. La DHT (ou tout autre ligand) peut se lier au Ligand Binding Domain du RA et provoquer la libération d’une protéine de choc thermique. La forme du RA est ainsi remodelée et le récepteur activé se libère du cytosquelette pour réaliser une translocation nucléaire. Dans le noyau cellulaire, il y a dimérisation des RA homologues qui recrutent des co-activateurs et « écartent » des co-répresseurs, et se lient à l’ADN en des sites dits d’ARE (Androgen Response Element) pour jouer un rôle de facteur de transcription et permettre la synthèse de protéines qui sont donc dépendantes des androgènes [1]. Il existe donc dans cette cascade moléculaire plusieurs sites de régulation de l’androgéno-synthèse : la conformation tridimensionnelle du RA, la liaison à l’ADN, la présence de co-activateurs ou de corépresseurs nucléaires.


Autres activations de la voie du RA


En plus de cette voie classique, dite génomique, de la réponse aux androgènes, des données plus récentes ont permis d’identifier des voies non génomiques qui reposent sur la variabilité des interactions du RA. Elles enrichissent les voies de signalisation et les mécanismes de résistance. Qu’il soit lié ou non à un androgène, le RA a la faculté d’interagir avec des récepteurs membranaires (par exemple couplés à la glycoprotéine P, dépendants de la tyrosine kinase, passant par des cavéoles ou liés à la tyrosine kinase). Ces récepteurs membranaires constituent alors des voies de co-activation du RA, potentiellement indépendantes de tout signal androgénique classique. Les co-activateurs de la voie du RA peuvent être des ligands variés de récepteurs membranaires (IGF, facteurs de croissance, hormones, cytokines), mais surtout non spécifiques d’un quelconque signal androgénique. Il en résulte que la voie du RA ne nécessite pas forcément la présence d’androgènes circulants pour être activée, à la fois en situation physiologique et en situation tumorale [1].


En 2004, les expériences in vitro de Chen et al. ont mis en évidence que le taux intracellulaire de RA était augmenté en l’absence d’androgène, ce qui traduit une adaptation cellulaire à la privation androgénique et une voie d’échappement à la castration [2]. Cette modulation cellulaire peut se faire soit par amplification, soit par mutation du RA. En modifiant la structure tridimensionnelle du RA, les mutations entraînent des changements à la fois dans les interactions avec le ligand ou des co-activateurs, mais aussi dans la régulation de la transcription ou dans la dégradation du complexe androgène-RA [3]. C’est également par ces mécanismes de modification du site de liaison du RA que des anti-androgènes peuvent agir comme des agonistes et expliquer le syndrome de retrait [2], [4]. Des phénomènes de modification conformationnelle ou d’amplification génique diversifient et autonomisent la voie du RA au cours de la résistance à la castration [1]. La présence d’androgènes circulants n’est alors plus une condition exclusive de la croissance tumorale prostatique puisque celle-ci peut être entretenue par des non androgènes (stéroïdes, facteurs de croissance, œstro-progestatifs) ou par des androgènes d’origine intracrine.


Synthèse tumorale d’androgènes


L’étude des voies de cette synthèse tumorale des androgènes à partir du cholestérol circulant a mis en évidence le rôle de plusieurs protéines et enzymes de la stéroïdogenèse [5]. Parmi elles, le CYP17 (une des formes du cytochrome P450) est une enzyme qui joue un rôle à toutes les étapes et tous les sites de sécrétion d’androgènes, que ce soit dans les « voies majeures » (cellule de Leydig) ou dans les « voies mineures » (surrénale). L’androgénogenèse se fait à partir du cholestérol via trois voies de synthèse qui aboutissent à la synthèse de la DHT, la forme active des androgènes. Le CYP17 confère ainsi à la cellule tumorale la capacité de produire des androgènes à partir du cholestérol. Cette capacité d’autosuffisance androgénique a été mise en évidence chez des patients en résistance à la castration chez lesquels les taux d’androgènes étaient discordants lors des dosages sériques (effondrement) et tissulaires tumoraux (supérieurs au seuil de castration) [6]. Qu’elle passe par la DHEA, la progestérone ou l’androstérone, et quel qu’en soit le lieu (testiculaire, surrénalienne, tumorale), cette synthèse androgénique est diminuée par inhibition pharmacologique du CYP17 [7], [8].


Conclusion


Les mutations du récepteur et leurs conséquences sur l’affinité et ses fonctions génomiques, la possibilité d’activation de voies extragénomiques et leur modulation par des voies de signalisation non hormonales, ainsi que la synthèse intracrine d’androgènes à partir du cholestérol illustrent la diversité des voies de résistance à la réduction des androgènes circulants.



Réponses actuelles à la résistance à la castration


Introduction


La résistance à la castration d’un cancer de la prostate métastatique est désormais susceptible d’être traitée par de nouvelles molécules et le rôle de l’urologue à cette phase de la maladie est amené à être recentré. Aux chimiothérapies conventionnelles s’ajoutent ou pourraient s’ajouter de nouvelles hormonothérapies, de nouveaux anti-androgènes, des immunothérapies, des thérapies ciblées ou des radiothérapies métaboliques qui sont autant d’options répondant aux différents mécanismes moléculaires en jeu. L’efficacité du docétaxel en première ligne de CPRC a été démontrée en 2004 avec un gain en survie globale de 2,4 mois, une réduction des douleurs chez un tiers des patients et une réponse biologique chez 15 % des patients [9]. Cependant avec 50 % de patients non répondeurs et des réponses jugées courtes (0 % de survie sans progression à trois ans) d’autres molécules ont été testées, à la fois en situation d’échappement au docétaxel et pour des CPRC chimio-naïfs.


Échappement au docétaxel


Cabazitaxel


Un autre taxane, le cabazitaxel, a été évalué en deuxième ligne après échec du docétaxel, en 2010 [10]. Sa faible affinité pour les polyglycoprotéines lui confère d’une part un profil de résistance différent du docétaxel, d’autre part une capacité de passage de la barrière hémato-méningée. C’est à nouveau un gain de survie globale de 2,4 mois qui a été mis en évidence. Il faut préciser que ces deux chimiothérapies (docétaxel, cabazitaxel) exposent à des toxicités hématologiques (respectivement 32 % et 82 % de neutropénies grade 3 ou 4), digestives.


Acétate d’abiratérone


L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes, prodrogue de l’abiratérone qui est un inhibiteur sélectif et irréversible du CYP17, enzyme impliquée dans la synthèse de la testostérone au niveau des testicules, des glandes surrénales, ainsi qu’au niveau des cellules tumorales prostatiques.


Une étude internationale multicentrique de phase 3 a évalué en 2011 la réponse en survie globale de patients traités pour un CPRC métastatique en progression pendant ou après chimiothérapie par docétaxel et a justifié une AMM dans cette indication [11]. Le critère principal d’évaluation était la survie globale, les critères secondaires étaient le délai avant progression biologique, la survie sans progression, le taux de réponse PSA, la qualité de vie et la fatigue. Une minorité de patients inclus avaient plus de 75 ans (28 %), un score ECOG à 2 (10 %), une atteinte métastatique hépatique (10 %). Dans 70 % des cas les patients n’avaient reçu qu’une seule ligne de chimiothérapie. Avec un recul de 12,8 mois en analyse intermédiaire [11] et de 20 mois en analyse finale [12], un gain de survie globale de 4,6 mois a été mis en évidence en intention de traiter, avec un hazard ratio à 0,74 (p < 0,0001) (Fig. 1). En analyse stratifiée, le gain de survie était mis en évidence pour toutes les classes d’âge, avec un meilleur gain de survie (six mois) chez les patients âgés de plus de 75 ans. Seul le sous-groupe des patients en mauvais état général (ECOG 2, 10 % de la population incluse) ne bénéficiait pas d’un gain de survie significatif. L’analyse des critères secondaires a mis en évidence un taux de réponse PSA de 30 % dans le groupe acétate d’abiratérone (versus 5 % dans le groupe contrôle recevant seulement le protocole, p < 0,0001), 48 % d’amélioration de la qualité de vie (versus 32 %, p < 0,0001), 58 % de diminution de la fatigue (versus 40 %, p < 0,0001). Les survenues d’événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes, qu’il s’agisse des événements totaux (42 % versus 44 %), ayant conduit à l’arrêt du traitement (21 % versus 24 %) ou au décès (13 % versus 16 %). Cependant, le profil de toxicité connu de l’acétate d’abiratérone étant métabolique et tensionnel, une surveillance spécifique a concerné la rétention sodée (33 % versus 24 %) et l’hypokaliémie (18 % versus 9 %) qui apparaissaient comme gérables. Au total, en association à 10 mg de prednisone, 1 g quotidien d’acétate d’abiratérone est, au prix d’une toxicité gérable, significativement plus efficace qu’un traitement corticoïde chez des patients en situation de CPRC métastatique en échec d’une première ligne de docétaxel. Sur un plan pratique, la prescription initiale reste limitée aux spécialistes en oncologie ou médecins compétents en cancérologie et le coût mensuel est de 3 300 euros.


Enzalutamide


L’enzalutamide (MDV3100) est assimilé à un nouvel anti-androgène, de troisième génération, et a pour principal effet d’antagoniser le RA, même s’il est surexprimé au cours de la résistance à la castration [13]. L’antagonisation se fait en empêchant la translocation du RA à travers la membrane nucléaire lorsque celui-ci est lié au MDV3100. L’intérêt théorique du MDV3100 est d’avoir une affinité pour le RA plus forte que celle des anti-androgènes classiques et sans activité agoniste associée. Dans une étude de phase 3 également contre placebo chez des patients en échec de docétaxel pour CPRC, un gain de survie globale de 4,8 mois a été mis en évidence, avec un hazard ratio à 0,63 (p < 0,001) (Fig. 2). Le profil de toxicité était similaire à celui d’anti-androgènes classiques, avec notamment 20 % de bouffées de chaleur.


Ortéronel


Avec un mécanisme d’action similaire à celui de l’acétate d’abiratérone, le TAK-700 (ortéronel) bloque la synthèse des androgènes en ciblant l’activité 17,20-lyase du CYP17, épargnant ainsi les voies de la corticostérone et de l’aldostérone. Une étude de phase 3 contre placebo est en cours pour évaluer l’effet de l’orteronel pour le CPRC en échec de docetaxel et les résultats sont attendus en septembre 2013.


CPRC avant chimiothérapie


Acétate d’abiratérone


C’est pour l’acétate d’abiratérone inhibiteur de la biosynthèse des androgènes via une inhibition du CYP17 que l’évaluation en situation de CPRC sans chimiothérapie préalable est la plus avancée avec l’analyse intermédiaire d’une étude de phase 3 mettant en évidence un gain de survie globale sur une analyse intermédiaire (hazard ratio à 0,75, p = 0,0097) (Fig. 3) et un gain de survie sans progression radiologique (rPFS) (hazard ratio à 0,53, p < 0,0001) (Fig. 4) [14]. Dans cette analyse, la médiane de survie globale dans le groupe acétate d’abiratérone n’était pas atteinte et le gain de survie n’était pas encore quantifiable. La médiane de rPFS était de 16,5 mois pour le groupe acétate d’abiratérone et de 8,3 mois pour le groupe contrôle. Le bénéfice était confirmé sur les critères secondaires un retard à l’utilisation des opiacés, à l’introduction d’une chimiothérapie et à la détérioration de l’état général. Dans cette indication, l’acétate d’abiratérone est donc proposé chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques chez lesquels la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée. Le profil de toxicité était similaire à celui de l’étude en situation d’échappement à la chimiothérapie.


Alpharadin


Dans une étude de phase 3, l’alpharadin a été évaluée contre placebo chez des patients avec métastases osseuses et en situation d’échec ou de contre indication à un traitement par docétaxel [15](Fig. 5). Il faut préciser qu’il s’agit d’une particule radium-223 qui est dans la même colonne de la table périodique des éléments que le calcium et que cette particularité lui confère une forte affinité pour le tissu osseux, à l’exclusion des autres tissus environnants, en particulier la moelle osseuse. Il s’agit d’un émetteur alpha de faible pénétration tissulaire ce qui contribue à l’effet d’épargne médullaire. L’administration de ce radio-pharmaceutique est intraveineuse et répétée et permet une destruction intra-osseuse des cellules prostatiques métastatiques. Un gain de survie globale de 2,8 mois a justifié une clôture de l’essai dès son analyse intermédiaire. Le hazard ratio était de 0,7 (p < 0,05) et les toxicités rapportées étaient comparables au traitement placebo, y compris pour la toxicité hématologique, ce qui était important dans cette population avancée dans le stade tumoral.


Place de l’urologue


L’émergence de nombreuses nouvelles molécules ne doit pas occulter le fait que les populations relevant de ces indications sont volontiers âgées et fragilisées dans un contexte d’échec d’une chimiothérapie. À cet égard, une prise en compte des contraintes liées à chaque nouveau traitement doit être mise en balance avec les bénéfices démontrés. La poursuite d’un suivi alterné au cours de la chimiothérapie permet à l’urologue d’assurer une continuité du parcours de soins et de contribuer à la décision thérapeutique en cas d’échappement. Certaines molécules ont des effets secondaires similaires aux hormonothérapies et peuvent être pris en charge de manière optimale par l’urologue. Il faut enfin s’attendre à un avancement dans la maladie de l’indication de ces nouveaux traitements du CPRC, en particulier à un stade chimio-naïf.


Conclusion


Plusieurs entités émergent, telles que le CPRC biologique, le CPRC métastatique asymptomatique, le CPRC métastatique symptomatique et le CPRC en progression après docétaxel. Elles représentent autant de situations cliniques concrètes, liées à l’histoire de la maladie métastatique et pour lesquelles les études des années 2010 sont construites et réalisées. L’arrivée de nombreuses nouvelles molécules dans ces différentes indications va exiger de la part des urologues une grande rigueur dans le diagnostic, les prescriptions et le suivi du CPRC ainsi qu’une grande implication dans les études cliniques.



Mise en œuvre des nouvelles thérapies du CPRC


Il convient actuellement de distinguer les deux situations cliniques les plus fréquentes de résistance à la castration : après chimiothérapie et avant chimiothérapie. En décrivant l’enchaînement le plus classique des traitements et des événements cliniques qui amènent à faire discuter la mise en route de nouvelles thérapies de la résistance à la castration, on peut à la fois identifier des éléments de la décision thérapeutique et cibler les points les plus concrets de la prescription et de la surveillance.


Après chimiothérapie


Pour illustrer cette situation fréquente, on peut considérer l’évolution d’un patient présentant un adénocarcinome prostatique d’emblée métastatique osseux. En se replaçant dans le contexte de la fin des années 2000, ce patient aura le plus souvent reçu une suppression androgénique complète et un traitement préventif des événements osseux. Après un certain délai de sensibilité, une résistance à la castration est évoquée à la ré-ascension du PSA malgré effondrement de la testostéronémie, et confirmée par l’absence de réponse biologique après retrait de l’anti-androgène (absence de « syndrome de retrait »). L’hormonothérapie est maintenue et une chimiothérapie par docétaxel instaurée, mais une évolution osseuse défavorable fait envisager un traitement de seconde ligne. Dans cette situation, le cabazitaxel et l’acétate d’abiratérone ont chacun démontré leur intérêt.


Il n’existe pour l’heure pas d’élément prédictif de réponse et le choix reste du ressort d’une RCP. Néanmoins, certains éléments péjoratifs comme le Gleason élevé au diagnostic, la brièveté de la sensibilité à la castration, le nadir élevé du PSA ou la résistance primaire au docétaxel sont évoqués dans des études rétrospectives pour privilégier une seconde ligne de chimiothérapie par cabazitaxel. Qu’il s’agisse du cabazitaxel ou de l’acétate d’abiratérone, il convient de poursuivre l’hormonothérapie et le traitement préventif osseux. Compte-tenu de l’action de l’acétate d’abiratérone sur la voie des minéralo-corticoïdes, un bilan tensionnel pré- et per-thérapeutique est la règle, ainsi qu’une surveillance mensuelle des transaminases (tous les 15 jours les trois premiers mois) et de la kaliémie tous les 15 jours. Des adaptations de doses sont prévues en cas de cytolyse modérée (ALAT > 5N), un arrêt définitif doit être envisagé en cas de cytolyse sévère (ALAT > 20N). Les interactions médicamenteuses concernent les substrats du CYP2D6 (en particulier des bétabloquants et des antalgiques) et, de manière plus classique, les inhibiteurs et inducteurs enzymatiques du CYP3A4.


Options actuelles et à venir


Les principales discussions actuelles concernent le choix d’une thérapie du CPRC en situation d’échec de chimiothérapie. N’ayant pas encore été comparés les uns aux autres, la place respective et les critères de choix entre cabazitaxel, acétate d’abiratérone ou enzalutamide ne sont pas clairement définis à l’heure actuelle. Dans un avenir très proche, l’arrivée de l’acétate d’abiratérone en situation de CPRC préchimiothérapie posera la question de la séquence thérapeutique à privilégier. Pour répondre au défi qu’est la définition de priorités thérapeutiques, il est probable qu’un affinement des profils moléculaires tumoraux soit nécessaire. Par exemple, l’identification ou non d’une dépendance tumorale au CYP17 pourrait permettre de justifier des choix thérapeutiques sur cette voie ou de privilégier au contraire une chimiothérapie. L’arrivée de plusieurs nouvelles chimiothérapies et de plusieurs nouvelles hormonothérapies fait au final espérer une adaptation individuelle de la séquence thérapeutique en fonction de critères prédictifs qui restent entièrement à définir pour le CPRC. Dans tous les cas, le maintien de la suppression androgénique et des traitements de prévention osseuse restent la règle au cours du CPRC.


Conclusion


La séquence thérapeutique pour la prise en charge du CPRC est en pleine évolution avec l’arrivée de plusieurs nouvelles molécules efficaces. La connaissance des modes d’action, des mécanismes moléculaires en jeu et surtout du profil tumoral est à la base de la décision thérapeutique. Tolérance et modalités de prescription et de surveillance vont aussi entrer en ligne de compte lors de ce choix et une adaptation individuelle de la séquence thérapeutique devrait idéalement être recherchée dans les prochaines années.



Liens d’intérêts


T. Bessede : Interventions ponctuelles : activités de conseil (Sanofi).


B. Malavaud : Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Janssen-Cilag). Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Janssen-Cilag). Versements substantiels au budget d’une institution dont vous êtes responsable (Janssen-Cilag).


S. Culine : Essais cliniques en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Amgen, Janssen-Cilag). Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Merck, Pierre Fabre, Sanofi). Interventions ponctuelles : activités de conseil et conférences : invitations en qualité d’intervenant (Astellas, Bayer, Ferring, Ipsen, Janssen-Cilag, Pfizer, Sanofi).


F. Staerman : Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Janssen-Cilag). Conférences : invitations en qualité d’auditeur – frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise (Ipsen).


Références


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