Le bicalutamide 150 mg dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé : des résultats à la pratique : Place du bicalutamide 150 mg dans le traitement du cancer de la prostate : 3ème analyse du programme EPC (Early Prostate Cancer)

11 juillet 2007

Mots clés : Early Prostate Cancer, bicalutamide 150 mg, locally advanced prostate cancer, adjuvant treatment, overall survival, progression free survival.
Auteurs : Richard-Olivier Fourcade, Pierre Richaud, Patrick Coloby, Bernard Malavaud pour le groupe des investigateurs français du programme EPC
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 4, 891-899, suppl. 1
But :Le programme EPC (Early Prostate Cancer) a été conçu pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'une hormonothérapie par le bicalutamide à la dose de 150 mg en situation adjuvante (à une prostatectomie totale ou à une radiothérapie) ou en traitement seul chez des patients présentant un cancer de la prostate non métastasé. Matériel :8113 patients au stade localisé (T1-T2, N0, M0) ou localement avancé (T1-T2, N+ ou T3-T4, Nx, M0) ont été inclus dans trois grandes études internationales randomisées comparant un traitement par le bicalutamide 150 mg (n = 4052) à un placebo (n = 4061). Les objectifs primaires de ce programme sont la progression clinique objective (déterminée par scintigraphie osseuse, scanner, échographie ou IRM) et la survie globale. La tolérance et la progression biologique sont des objectifs secondaires. Résultats :A 7,4 ans de suivi médian, tous stades, toutes attitudes thérapeutiques, toutes études confondues, le bicalutamide 150 mg réduit significativement le risque de progression de 21 % (HR : 0,79 ; IC 95 % : 0,73-0,85 ; p < 0,001). En analyse de sous-groupes, il n'y a pas de bénéfice à un traitement par bicalutamide 150 mg au stade localisé. Au stade localement avancé, le bicalutamide 150 mg en adjuvant à la radiothérapie externe réduit significativement le risque de décès de 35% (HR : 0,65 ; IC95% : 0,44-0,95 ; p = 0,03). En adjuvant à la prostatectomie radicale, il réduit significativement le risque de progression clinique de 25% (HR : 0,75 ; IC95% : 0,61-0,91 ; p = 0,004). Les effets secondaires les plus fréquemment retrouvés (gynécomasties et/ou les douleurs mammaires : 73,6 % et 68,8 %) sont en rapport avec l'activité pharmacologique du bicalutamide. Conclusion :La 3ème analyse du programme EPC à 7,4 ans de suivi médian met en évidence un bénéfice significatif en survie globale en adjuvant à la radiothérapie et en survie sans progression clinique en adjuvant à la prostatectomie radicale au stade localement avancé. Sur la base de ces résultats et d'une revue exhaustive de la littérature, trois avis d'experts explicitent les aspects pratiques de la prise en charge.

L'incidence du cancer de la prostate en France en 2002 était de 29 400 cas [1].

La découverte puis l'utilisation de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) permettant le diagnostic à un stade précoce de la maladie ont transformé le visage de cette pathologie [2].

D'une maladie de l'homme âgé souvent découverte à un stade métastatique incurable, le cancer de la prostate est en effet devenu, depuis l'introduction du dosage du PSA, une maladie de l'homme de la soixantaine, de stade plus précoce au diagnostic fréquemment curable par les traitements actuels [2,3].

Une meilleure définition des caractéristiques évolutives des tumeurs en fonction de multiples paramètres (stade clinique, PSA, grade de Gleason) permet de déterminer, dans cette maladie très hétérogène, des groupes de tumeurs de pronostics différents [2] débouchant sur une personnalisation des choix thérapeutiques.

D'une façon générale, la prostatectomie totale, la radiothérapie, l'hormonothérapie ou la surveillance attentive représentent les différentes modalités thérapeutiques recommandées pour traiter le cancer de la prostate non métastatique sans toutefois qu'une approche thérapeutique optimale soit clairement établie, que ces traitements soient utilisés individuellement ou de manière combinée [4].

Si la monothérapie par prostatectomie totale ou radiothérapie est le traitement standard dans le cancer localisé, chez les patients atteints d'un cancer localement avancé de la prostate et donc exposés à un plus grand risque de progression, une hormonothérapie adjuvante par analogue de la LH-RH est fréquemment utilisée [5-9].

Cette pratique repose sur un ensemble cohérent de résultats issus d'études randomisées démontrant que l'utilisation d'un analogue de la LH-RH (goséréline) en adjuvant à la radiothérapie externe [5-8] ou à la prostatectomie totale [9] accroît la survie globale de ces patients.

Cependant l'utilisation au long cours d'un analogue de la LH-RH entraîne des effets indésirables tels que diminution de la libido et des fonctions sexuelles, fatigue, perte de masse osseuse voire troubles des fonctions cognitives [10-13]. Des alternatives thérapeutiques sont donc souhaitables.

Parmi les candidats potentiels, le bicalutamide, molécule appartenant à la famille des anti-androgènes non stéroïdiens [14], mérite d'être évalué.

En effet, il possède une spécificité vis-à-vis des récepteurs androgéniques [14] et son efficacité clinique est validée dans le cancer de la prostate métastasé [14].

De plus, des études randomisées ont démontré que le bicalutamide à la dose de 150 mg, était aussi efficace qu'un analogue de la LH-RH en termes de survie globale et de survie sans progression chez des patients atteints d'un cancer localement avancé de la prostate [15, 16].

Il a aussi été démontré que la réduction médiane du taux de PSA à 3 mois, obtenue grâce au bicalutamide 150 mg, était comparable à celle due à la castration [17].

Enfin, le profil de tolérance du bicalutamide 150 mg est différent de celui d'un analogue de la LH-RH [15,16]. Il est notamment caractérisé par un moindre retentissement sur la qualité de vie [15,16].

Le bicalutamide 150 mg était dès lors éligible pour constituer une nouvelle option thérapeutique d'hormonothérapie adjuvante en alternative à la castration.

Le programme Early Prostate Cancer (EPC) a donc été mis en place pour vérifier son efficacité et sa tolérance chez les patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique [18]. Au-delà de l'intérêt que pouvait présenter le médicament, le rationnel du programme Early Prostate Cancer (EPC) est fondé sur deux constats et un besoin : un diagnostic posé de plus en plus précocement chez des patients de plus en plus jeunes [19], et l'existence d'un taux de rechute non négligeable après traitement à visée curative (prostatectomie radicale ou radiothérapie) [20,21]. Il apparaît donc nécessaire d'améliorer les résultats carcinologiques chez les patients à haut risque de progression traités par prostatectomie totale ou radiothérapie.

C'est donc dans ce contexte et pour répondre à ce besoin que le programme EPC a été conçu [4,18,22,23].

MATERIEL ET METHODES [4,18,22,23]

Ce programme international comprend trois essais randomisés en double aveugle versus placebo, se déroulant en Amérique du Nord (étude 023, n = 3 292), en Europe, Afrique du Sud, Australie et Mexique (étude 024, n = 3 603) et en Scandinavie (étude 025, n = 1 218). Il n'existe que des variations minimes quant aux critères d'inclusion et d'exclusion suivant les essais ceci permettant leur analyse individuelle ou combinée. Ces variations ont été dues à la diversité de prise en charge des cancers de la prostate à travers le monde, faisant ainsi du Programme EPC un véritable essai mondial, diminuant ainsi les biais de sélection inhérents aux études nationales ou mono-continentales. Patients

Les patients atteints de cancer de prostate non métastatique (M0) (n = 8 113) étaient randomisés soit dans le groupe bicalutamide 150 mg, soit dans le groupe placebo, après que le traitement initial (prostatectomie totale, radiothérapie, ou surveillance attentive) ait été choisi par l'investigateur. Le stade T était exprimé en fonction de la clinique (stade cT). En revanche, chez les patients traités par prostatectomie totale, il était déterminé en fonction du stade histopathologique (stade pT). Le grade tumoral était établi au moyen du système de l'Organisation Mondiale de la Santé, le score de Gleason étant déterminé par l'examen des pièces chirurgicales ou, à défaut, des carottes biopsiques. Il n'y a pas eu de recours à un référent pathologiste unique. En revanche, les dosages de PSA ont été effectués par un seul laboratoire pour chaque essai, et les scintigraphies osseuses ont été revues de manière centralisée. Critères de jugement

Les critères de jugement principaux étaient le délai jusqu'à progression clinique objective documentée et la survie globale. L'appréciation de la progression clinique objective documentée impliquait :

- la réalisation, chez les patients asymptomatiques, d'une scintigraphie osseuse toutes les 48 semaines après la randomisation,

- la confirmation par imagerie ou anatomopathologie de la survenue d'une progression clinique,

- le décès avant progression quel qu'en soit la cause.

Les modifications isolées du PSA n'étaient pas considérées comme preuves d'une progression objective.

Les critères de jugement secondaires étaient le délai jusqu'à l'échec thérapeutique, le délai jusqu'à progression du PSA et la tolérance.

Les données relatives aux événements indésirables ont été compilées en fonction du traitement reçu. Les patients étaient interrogés à chaque visite quant à la survenue de gynécomasties ou de mastodynies, tandis que les autres événements étaient signalés par le patient en réponse à l'interrogation globale de l'investigateur. Analyse statistique

Le programme a été conçu de façon à avoir la puissance nécessaire pour mettre en évidence, lors d'une analyse combinée, une réduction de 15 % du taux de progression (soit un risque relatif [RR] de 0,85) avec le bicalutamide comparativement au placebo (puissance : 90 %, significativité bilatérale : 5 %). La mesure que nous avons utilisée pour exprimer les résultats de cette étude est le Hazard Ratio ou HR. Il exprime, en comparant les résultats obtenus par les patients traités par bicalutamide à ceux recevant du placebo, le risque de survenue d'un événement. Si le HR est < 1 pour la variable considérée (ici, la progression clinique objective de la maladie), le facteur étudié (ici, le bicalutamide) est protecteur et le sera d'autant plus que le résultat est proche de 0. L'expression 1-HR représente, en pourcentage, la diminution du risque de survenue de l'événement.

Le délai jusqu'à la survenue d'un événement a été analysé à l'aide d'un modèle de régression proportionnel des risques de Cox, les covariables étant l'essai, le traitement assigné par randomisation, le traitement à visée curative de première intention, la valeur initiale du PSA, le grade et le stade de la tumeur.

Toutes les analyses ont été faites en « intention de traiter ».

Une analyse de sous-groupes, bien qu'il n'y ait pas eu de stratification au départ, nous est apparue légitime. En effet elle a été effectuée en fonction de trois facteurs pronostiques généralement acceptés (la valeur initiale du PSA, le score de Gleason selon les groupes de l'OMS et le stade [T1-T2 contre T3-T4]) de la maladie ainsi qu'en fonction des trois modalités de prise en charge initiale [prostatectomie totale, radiothérapie, surveillance attentive].

Résultats

Au total, 8113 patients ont été recrutés et randomisés après décision quant à leur prise en charge (prostatectomie totale, radiothérapie ou surveillance attentive) à raison de 4052 dans le groupe bicalutamide 150 mg et 4061 dans le groupe placebo [18, 22-24].

Les groupes thérapeutiques étaient globalement équilibrés à l'entrée dans l'étude (Tableau 1) [22-24].

La répartition entre les groupes T1/T2 et T3/T4 est la suivante: 67% et 33% dans le groupe bicalutamide 150 mg, 68% et 32% dans le groupe placebo [4,18,22-24].

L'analyse de la population étude par étude montre que l'étude 023 (USA-Canada) inclut des malades de meilleur pronostic (patients plus jeunes, à PSA moins élevé, sans N+, mais avec un grand nombre de tumeurs peu différenciées, recevant tous un traitement à visée curative et 2 ans de traitement adjuvant) alors que l'étude 025 (Scandinavie) inclut des malades de médiocre pronostic (patients plus âgés, à PSA élevé, avec des tumeurs bien différenciées traités dans 80% des cas par abstention/surveillance et traités jusqu'à progression dans ce cas) [24]. L'étude 024 (étude européenne) est quant à elle plus représentative de la prise en charge en France [24]. L'analyse commune de ces patients est donc bien représentative de la population mondiale de patients atteints de cancer de la prostate. Le suivi médian a été de 7,4 ans [18].

La durée maximale de suivi a été de 9,4 ans.

Les patients sont répartis comme suit (Figure 1) : 5426 patients au stade localisé (2734 traités initialement par prostatectomie radicale, 1065 traités initialement par radiothérapie externe et 1627 en abstention/surveillance), et 2681 au stade localement avancé (1719 traités par initialement prostatectomie radicale, 305 traités initialement par radiothérapie et 657 en abstention/surveillance) [4,18,22-24].

Figure 1 : Répartition des patients selon le stade par attitude thérapeutique [4,18,22-24]
Tableau 1 : Caractéristiques des patients [18,22-24]

EfficacitéTous stades, toutes attitudes thérapeutiques, toutes études confondues [18,24]

Tous stades, toutes attitudes thérapeutiques, toutes études confondues (n = 8113) (Tableau 2), le bicalutamide 150 mg améliore significativement la survie sans progression par rapport au placebo et réduit le risque de progression clinique de 21% (taux de progression clinique, groupe placebo : 30,7%; groupe bicalutamide 150 mg : 27,4% ; HR = 0,79 ; IC95%: 0,73-0,85 ; p < 0,001) (Tableau 2).

Ce bénéfice clinique est confirmé pour les études européenne (024) et scandinave (025) avec une réduction du risque de progression clinique de respectivement 22% et 35% (étude 024, taux de progression clinique : groupe placebo : 36,1%; groupe bicalutamide 150 mg : 31,4% ; HR = 0,78 ; IC95%: 0,70-0,88; p < 0,001 ; étude 025, taux de progression clinique: groupe placebo : 56,3% ; groupe bicalutamide 150 mg : 48,3% ; HR = 0,65 ; IC95% : 0,55-0,76 ; p < 0,001) (Tableau 2).

Du fait des populations recrutées et des pratiques nord-américaines, ces résultats ne sont pas retrouvés dans l'étude 023. C'est pourquoi cette étude ne sera pas discutée dans cet article.

A 7,4 ans de suivi médian, tous stades, toutes attitudes thérapeutiques, toutes études confondues (n = 8113), il n'est pas retrouvé de bénéfice significatif en survie globale (taux de décès : groupe placebo : 22,9% ; bicalutamide 150 mg : 22,8% ; HR = 0,99 (IC 95% : 0,91-1,09 ; p = 0,89) quelle que soit l'étude (Tableau 2).

Tableau 2 : Programme EPC : résultats globaux et au stade localement avancé [18,24]

Stade localisé

Les patients inclus dans l'étude au stade localisé n'ont, à ce jour, pas bénéficié du traitement par le bicalutamide 150, aucune différence significative n'ayant pu être mise en évidence avec le placebo, que ce soit en termes de survie sans progression ou de survie globale [18].

Stade localement avancé en fonction de l'attitude thérapeutique [18,24]

L'analyse en fonction du stade et de l'attitude thérapeutique initiale montre que le bicalutamide 150 mg améliore significativement la survie sans progression au stade localement avancé et réduit respectivement le risque de progression clinique de 31% et de 40% tant dans le groupe recevant un traitement adjuvant au traitement curatif (n = 2024) ou que dans le groupe en abstention surveillance (n = 657) (taux de progression clinique : groupe traitement curatif seul : 30,0 %; groupe traitement curatif + bicalutamide 150 mg : 23,7% ; HR = 0,69; IC 95% : 0,58-0,82 ; p < 0,001 ; taux de progression clinique : groupe placebo : 68,9 % ; groupe bicalutamide 150 mg : 57,6% ; HR = 0,60 ; IC 95% : 0,49-0,73 ; p < 0,001) [1, 24] (Tableau 2). Stade localement avancé en adjuvant à la prostatectomie et à la radiothérapie

Les caractéristiques des patients atteints de cancer localement avancé de la prostate et traités par prostatectomie totale ou radiothérapie apparaissent notablement différentes (Tableau 3) [24].

Ainsi, les patients traités par radiothérapie sont plus âgés et ont un pronostic plus péjoratif que les patients traités par prostatectomie. Ces différences confirment bien que le programme EPC vise à montrer l'effet du bicalutamide 150 mg ­ avec des groupes comparables entre médicament et placebo ­ mais ne permet en aucune façon de comparer les traitements à visée curative entre eux.

Cette analyse des patients ayant un cancer au stade localement avancé, en fonction de l'attitude thérapeutique initiale et compte tenu des caractéristiques différentes des patients traités initialement par radiothérapie ou prostatectomie radicale (Tableau 3) [24], montre que (Figures 2a et 2b) [18, 24] :

• Le bicalutamide 150 mg en adjuvant à la radiothérapie externe (n = 305) améliore significativement la survie sans progression par rapport à la radiothérapie externe seule et réduit le risque de progression clinique de 44% (taux de progression clinique : groupe radiothérapie externe seule: 59,7% ; groupe radiothérapie externe + bicalutamide 150 mg : 41,0 % ; HR = 0,56 ; IC95% : 0,40-0,78 ; p < 0,001).

Ce résultat se traduit par une amélioration significative de la survie globale de 12% avec une réduction du risque de décès de 35% (taux de décès : groupe radiothérapie externe seule : 42,4% ; groupe radiothérapie externe + bicalutamide 150 mg : 30,4% ; HR = 0,65 ; IC95% : 0,44-0,95 ; p = 0,03).

Cette amélioration de 12% de la survie dans le groupe radiothérapie externe + bicalutamide 150 mg par rapport au groupe radiothérapie externe seule, (soit un décès évité pour 8 patients traités) est notamment due à la diminution du taux de décès par cancer de la prostate (groupe bicalutamide 150 mg : 16,1% ; groupe placebo : 24,3%).

• Le bicalutamide 150 mg en adjuvant à la prostatectomie totale (n = 1719 patients pT3) améliore significativement la survie sans progression clinique par rapport à la prostatectomie radicale seule et réduit le risque de progression clinique de 25% (taux de progression clinique : groupe prostatectomie radicale seule : 25,1 %; groupe prostatectomie radicale + bicalutamide 150 mg : 20,6 % ; HR = 0,75; IC95% : 0,61-0,91 ; p = 0,004).

Dans cette population de patients plus jeunes et de meilleur pronostic, la durée médiane de suivi est encore trop courte pour pouvoir démontrer l'existence d'une amélioration de la survie globale (taux de décès : groupe placebo : 14,4%; bicalutamide 150 mg : 15,7% ; HR : 1,09 ; IC95% : 0,85-1,39 ; p = 0,51) [18].

Figure2a. Survie sans progression [18,24]
Figure2b . Survie globale [18,24]
Tableau 3 . Caractéristiques des patients au stade localement avancé [24]

En fonction des facteurs de risque

Enfin, l'analyse en fonction des facteurs de risque montre que le bénéfice en survie sans progression est d'autant plus important que les patients présentent des facteurs de mauvais pronostic, que le traitement premier ait été la radiothérapie ou la prostatectomie radicale [18,24] (Figures 3 et 4).

Figure 3 . EPC 3ème analyse : survie sans progression : résultats en adjuvant à la prostatectomie totale à 7,4 ans de suivi médian [18,24]
Figure 4 : EPC 3ème analyse : survie sans progression : résultats en adjuvant à la radiothérapie externe à 7,4 ans de suivi médian [18,24]

Tolérance

Les effets secondaires retrouvés dans le groupe bicalutamide 150 mg sont en rapport avec l'activité pharmacologique de la molécule (73,6% de gynécomasties et 68,8% de douleurs mammaires d'intensité légère à modérée dans plus de 90% des cas) (Tableau 4) [18].

À 7,4 ans de suivi, le taux de décès est de 22,8 % de décès dans le groupe bicalutamide 150 mg versus 22,9 % dans le groupe placebo (p = ns). La cause la plus fréquente de décès dans les deux groupes est le cancer de la prostate avec un taux de mortalité spécifique plus faible dans le groupe bicalutamide 150 mg que dans le groupe placebo (respectivement 257/4022 soit 6,4% vs 302/4031 soit 7,5%) [18]. On comprend bien que malgré ce long suivi, l'étude apparaisse encore immature en matière de survie globale.

Les autres causes de décès (infarctus du myocarde, cancer gastro-intestinal, cancer du poumon, accident vasculaire cérébral, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, pneumonie, cause inconnue) restent inférieures ou égales à 2% dans les deux groupes [18].

Tableau 4 : Effets indésirables du bicalutamide 150 mg [18]

Discussion

Le programme EPC représente la plus grande étude mondiale en matière de traitement du cancer de la prostate. Le grand nombre de patients recrutés, la diffusion mondiale de ce recrutement, et le critère d'inclusion de cancer M0 retenu peuvent faire apparaître la population comme inhomogène. En fait, elle présente l'avantage d'être représentative de la population mondiale de la maladie et de la diversité de ses modes de prise en charge, permettant ainsi à chacun de trouver des groupes de patients conformes à ceux de sa pratique quotidienne. De plus l'hétérogénéité n'est qu'apparente, les patients de l'étude étant également répartis entre traitement actif et placebo quel que soit le critère retenu. Certes, l'absence de centralisation de l'anatomo-pathologie peut paraître critiquable. Elle apparaissait comme difficilement réalisable en pratique sur un tel nombre de patients. En outre, une revue récente d'une étude n'ayant pas bénéficié d'une telle centralisation a montré que, si des erreurs avaient pu être commises, elles affectaient également les deux bras de l'étude et ne remettaient aucunement ses résultats en cause [25].

Le résultat le plus important apporté par la 3ème analyse du programme EPC est la constatation du fait que le bicalutamide 150 mg en adjuvant à la radiothérapie réduit significativement de 35% le risque de décès chez des patients atteints de cancer localement avancé de la prostate.

Certes, le groupe de patients au cancer localement avancé et traité par radiothérapie est le plus petit groupe de patients de cette grande étude. Il est toutefois suffisamment nombreux, (n = 305) et montre suffisamment d'évènements pour que les résultats soient considérés comme solides et matures. De plus, l'amélioration de la survie globale s'accompagne d'une diminution du risque de décès par cancer de la prostate et d'une amélioration significative de la survie sans progression clinique [18].

L'amplitude de l'amélioration de la survie globale obtenue dans cette situation est comparable à celle retrouvée dans l'étude RTOG 85-31 dans le groupe radiothérapie + goséréline par rapport au groupe radiothérapie seule (p = 0,001) [7].

On peut dès lors considérer le bicalutamide 150 mg comme une option acceptable en matière d'hormonothérapie adjuvante au stade localement avancé, par rapport au standard représenté par la goséréline, notamment chez des patients jeunes récusant la castration ou présentant une mauvaise tolérance à un analogue de la LH-RH.

En ce qui concerne les patients pT3 opérés, la survie sans progression clinique est significativement meilleure dans le groupe prostatectomie radicale+bicalutamide 150 mg que dans le groupe prostatectomie seule. En revanche, la durée de suivi de ces patients, atteints d'une maladie beaucoup moins grave que ceux traités par radiothérapie externe, est manifestement encore trop courte pour voir apparaître un bénéfice en survie globale avec un nombre très insuffisant d'évènements pour entraîner une différence significative [18].

Enfin les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont les gynécomasties et les douleurs mammaires [18]. Celles-ci peuvent l'objet d'une prise en charge adaptée que ce soit en préventif ou en curatif [26-31].

Conclusion

En conclusion, la 3ème analyse du programme EPC, effectuée à 7,4 ans de suivi médian, met en évidence un bénéfice significatif en matière de survie globale au stade localement avancé en adjuvant à la radiothérapie ainsi que la conservation du bénéfice en matière de temps sans progression dans tous les groupes, en particulier dans les groupes à risque, au stade localement avancé [18].

La durée de suivi est insuffisante pour conclure chez les patients à faible risque.

Enfin, sur la base de ces résultats et d'une revue exhaustive de la littérature, trois avis d'experts complémentaires explicitent les aspects pratiques de la prise en charge.