L’âge avancé est-il un facteur de mauvais pronostic pour les patients atteints de tumeur de vessie infiltrant le muscle et traités par cystectomie ?

25 mars 2018

Auteurs : Y. Dehayni, M. Tetou, Y. Khdach, A. Janane, M. Alami, A. Ameur
Référence : Prog Urol, 2018, 3, 28, 166-172
Introduction

La tumeur de la vessie est une maladie du sujet âgé, cependant nous assistons à une atteinte de plus en plus croissante des sujets jeunes, du fait certainement d’une influence des facteurs d’environnement et d’une modification des habitudes de vie. L’objectif de notre travail est d’évaluer l’impact de l’âge sur la survie globale et la survie sans récidive, chez une population de patients atteints de TVIM et ayant subi une cystectomie totale.

Méthodes

Sur une durée de 15 ans, de janvier 2000 à janvier 2015, 345 patients ayant une tumeur infiltrant le muscle vésical ont été traités par cystoprostatectomie totale. Les patients ont été répartis en deux groupes : le groupe 1 comportait des patients âgés de moins de 65 ans, le groupe 2 comportait des patients âgés de 65 ans et plus.

Résultats

Nous avons réparti nos patients en deux groupes : Patients âgés de moins de 65 ans=150 cas (groupe1), Patients âgés de 65 ans et plus=195 cas (groupe2). La survie globale à 3 ans chez les 2 groupes était 88 % et 64 % respectivement, et la survie sans récidive 66 % et 28 %. Lorsque l’âge est analysé comme une variable catégorique, il a été associé à une hydronéphrose (p =0,001), un stade pathologique avancé (p =0,034), haut grade (p =0,026), envahissement ganglionnaire (p =0,011) et présence d’emboles vasculaires (p =0,008). L’analyse multivariée selon le modèle de Cox a montré que les facteurs pronostiques de survie étaient l’hydronéphrose et le stade pathologique (p =0,012 et 0,035 respectivement). L’âge avancé est associé de façon significative à un stade avancé de la maladie et à un faible taux de survie globale.

Conclusion

Un âge supérieur à 65 ans est souvent associé à une hydronéphrose, à un stade pathologique avancé, et à la présence d’emboles vasculaires sur les pièces de cystectomie. Ces facteurs peuvent expliquer le devenir oncologique des TVIM, mais seul le profil moléculaire de la tumeur permettra d’instaurer un traitement approprié en utilisant les thérapies moléculaires ciblées.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


La cystectomie totale associée à un curage ganglionnaire pelvien étendu, et précédée d'une chimiothérapie néoadjuvante, est actuellement le traitement de référence des tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM). Cependant, les résultats de survie ont peu changé ces dernières décennies [1]. Malgré un traitement curatif agressif, le taux de récidives tumorales et/ou de progressions métastatiques reste significatif : la survie sans récidive à 5 ans est de 61,9 à 70,6 % selon les recommandations AFU et EAU de 2016 [2, 3].


Ces récidives seraient dues à des micro-métastases présentes avant la cystectomie, indécelables parmi un bilan d'extension standard de routine (TDM thoraco-abdomino-pelvienne). Un traitement chirurgical en combinaison avec la chimiothérapie néoadjuvante ou postopératoire donnera de meilleurs résultats qu'une chirurgie radicale seule [4, 5].


L'objectif de notre travail est d'évaluer l'impact de l'âge sur la survie globale et la survie sans récidive, chez une population de patients atteints de TVIM et ayant subi une cystectomie totale.


Matériel et méthodes


Nous nous sommes penchés de manière rétrospective sur nos archives, dans le service d'urologie de l'HMIMV de Rabat, pour réaliser une étude monocentrique établie sur une période de 15 ans (2000-2015).


Inspiré des recommandations pluridisciplinaires de l'association marocaine d'oncologie, de gériatrie et d'urologie, nous avons retenu l'âge de 65 ans pour subdiviser nos malades en deux groupes. En effet à partir de cet âge et comparés au quadragénaire et quinquagénaire, le taux de tares et morbidités concomitantes (cardio-pulmonaire, hépatiques et neurologiques) est trois à quatre fois plus importants chez la tranche 65 à 80 ans.


Une méthodologie statistique rigoureuse a permis la collecte des données et des paramètres étudier des différents dossiers cliniques grâce à une fiche d'exploitation incluant l'imagerie radiologique et des comptes rendus histologiques standardisés selon les directives de l'association française de pathologie. Les courbes de Kaplan-Meier ont permis l'évaluation de l'impact de l'âge sur la survie globale et la survie sans progression en analyse univariée. Tandis qu'en analyse multivarié, l'utilisation du modèle de Cox a permis l'analyse des différents intervenants dans le devenir oncologique des TVIM.


La saisie des résultats, l'évaluation des diffères indices statistiques, les cohortes ont étaient réalisés à l'aide du logiciel SPSS version 10. Les résultats sont considérés statistiquement significatifs pour un p <0,05. Concernant l'évaluation du statut postopératoire, nous nous sommes basés sur la classification intermittente de Clavien-Dindo de 2009, pour apprécier le taux de complications post-cystectomie à court et à moyen termes.


Résultats


Les détails des paramètres cliniques et paracliniques de nos malades seront illustrés rétrospectivement et successivement dans les tableaux et figures ci-dessous.


Nous avons répertorié l'indication d'une cystectomie totale chez 345 patients. Cette indication était due soit à une tumeur infiltrant le muscle, diagnostiquée par une RTUV préalable, soit à une résistance aux instillations de BCG. L'acte chirurgical correspondait à une cystoprostatectomie totale chez l'homme ou à une pelvectomie antérieure chez la femme emportant l'utérus et les ovaires, associé toujours à un curage ganglionnaire pelvien étendu, incluant les régions obturatrices, iliaques externes, iliaques internes et iliaques primitives distales en remontant jusqu'au croisement des uretères.


Nos patients ont été divisés en deux groupes : le premier groupe comportait 150 patients (132 hommes et 18 femmes) de moins de 65 ans, tandis que le deuxième groupe comprenait 195 patients (180 hommes et 15 femmes) de plus de 65 ans.


Lors du diagnostic initial, l'hématurie macroscopique était le maître symptôme tandis que la dysurie a était retrouvée chez 47 % des patients. La classification de la société américaine d'anesthésistes (ASA), donnant idée sur l'état de santé préopératoire des patients, a permit de démontrer l'existence d'un risque anesthésique significative chez le deuxième groupe, ce dernier est pourvoyeur de morbidité et mortalité postopératoire accrue.


L'hydronéphrose d'au moins un seul rein a été constatée chez 207 patients (60 %) lors du bilan d'extension. L'analyse de Kaplan-Meier a montré une différence significative entre les 2 groupes en termes de délai entre la résection et la cystectomie supérieur à 3 mois (p =0,0223). La présence d'adénopathie au bilan d'extension ne présente pas de différence significative entre les deux groupes (Tableau 1).


Pour 255 patients (73,92 %), l'indication de la cystectomie a été une TVIM, classée au moins T2 dans la classification TNM 2002. L'indication de cystectomie totale retenue pour 90 patients (26,08 %) a été une tumeur de vessie de haut risque avec l'impossibilité de la contrôler par le traitement endoscopique.


Sur les pièces opératoires, Le groupe des patients âgés a présenté de façon plus importante un stade pT4 et un haut grade 3. L'atteinte ganglionnaire a intéressé 66 patients (19,1 %) avec une hausse significative du nombre des ganglions atteints pour le deuxième groupe. La présence d'emboles vasculaires a été retrouvée chez 60 patients (17,3 %) avec une élévation significative dans le deuxième groupe (Tableau 2).


Une complication médicale et/ou chirurgicale est survenue, chez 72 patients représentant ainsi 23,76 % de notre population traitée chirurgicalement, avec une présence importante et significative de complications chez le deuxième groupe. La durée de suivi moyen était de 37,68 mois avec des extrêmes de 1 à 60 mois (médiane de 42,5 mois) pour le premier groupe. Tandis que pour le deuxième groupe, la durée moyenne de suivi était de 23,76 mois avec des extrêmes allant de 1 à 42 mois (médiane 20 mois). Une chimiothérapie adjuvante a été prescrite chez 132 patients, alors que la radiothérapie a était instauré chez 39 patients sans différence significative entre les deux groupes pour tous les traitements adjuvants post-cystectomie (Tableau 2).


L'évolution métastatique a été observée chez 69 patients (20 %), avec un délai moyen de 8,16 mois (extrêmes de 2 à 15 mois), La localisation de ces métastases était par ordre de fréquence : hépatique, osseuse puis pulmonaire. Les patients ont été traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie en fonction des cas (Tableau 2).


L'évaluation de la survie globale à 3 ans a montré un taux de 88 % et 64 % dans le groupe 1 (<6 ans) et 2 (≥65 ans) respectivement, avec une différence significative (test de Logrank=0,0003) (Figure 1). Tandis que le taux de survie sans récidive à 3 ans a été respectivement de 66 % et 28 % pour le groupe 1 (<65 ans) et 2 (≥65 ans), avec une différence significative (test de Logrank=0,0005) (Figure 2).


Figure 1
Figure 1. 

Représente le taux de survie globale dans les deux groupes en fonction du temps (mois) selon Kaplan-Meier.




Figure 2
Figure 2. 

Reproduit le taux de survie sans récidive, dans les deux groupes en fonction du temps (mois) selon Kaplan-Meier.




La comparaison des différents facteurs prédictifs de survie entre les deux groupes, selon le test de Logrank, a permit de démontrer que la présence d'hydronéphrose, l'existence d'un stade pathologique pT avancé, un envahissement de la graisse périvésicale ainsi que la présence d'emboles vasculaire sur les pièces de cystectomie est corrélée à une meilleur survie pour le groupe des patients de moins de 65 ans.


En analyse univariée selon les courbes de Kaplan-Meier, l'âge était un facteur pronostique significatif de survie avec valeur de p =0,001 (Hazard ratio : 0,219 ; IC 95 % : 0,143-0,591), et donc une meilleure survie pour les personnes âgées de moins de 65 ans. Tandis qu'en analyse multivariée selon le modèle de Cox, les facteurs pronostiques significatifs de survie globale étaient la présence d'hydronéphrose (p =0,012) et le stade pathologique (p =0,035). L'âge n'était pas un facteur pronostique significatif lors de l'analyse multivariée selon le modèle Cox (Tableau 3).


Discussion


Les tumeurs de vessie représentent une pathologie fréquente et atteignent classiquement le sujet âgé entre 40 et 78 ans [6]. L'augmentation de l'exposition à des substances cancérogènes et la diminution de la capacité de réparer le matériel génétique ont été proposés comme causes de cette fréquence [7].


Les tumeurs peuvent néanmoins concerner le sujet jeune [8]. Les caractéristiques et le profil évolutif de ces tumeurs sont encore mal connus et les avis partagés : pour certains, ces lésions sont de bon pronostic (tumeur superficielle bien différenciée peu récidivante) [9], pour d'autres l'évolution reste similaire aux sujets plus âgés [10]. Récemment, le stade pathologique de la tumeur ainsi que la présence d'adénopathie positifs au curage ganglionnaire ont été retenus comme les facteurs pronostiques les plus importants [11]. Cependant, même avec un stade pathologique similaire de la maladie l'évolution est différente en fonction des cas. Cette différence a incité le comité scientifique à chercher d'autres facteurs susceptibles d'affecter le pronostic de cette pathologie.


Bien que des données ont suggéré que l'âge peut être indépendamment associé à des résultats pathologiques avancés et à un faible taux de survie globale, la valeur pronostique de l'âge reste un sujet controversé. Dans les séries de la littérature, la valeur limite d'âge n'est pas totalement établie. Des auteurs tels que Gamé ou Farnham ont considéré que les patients âgés étaient ceux de plus de 75 ans [12, 13], tandis que Figueroa a considéré comme ceux âgés de plus de 70 ans [14].


Dans notre contexte, l'utilisation d'une valeur limite de 65 ans est due à deux raisons : l'espérance de vie médiane dans la population générale de notre pays, et la présence d'une comorbidité accrue, responsable souvent de complications postopératoires, chez les patients présentant un âge supérieur à 65 ans. En examinant l'association de l'âge du patient aux résultats pathologiques et à la survie globale et sans récidive, les résultats de notre étude ont démontré que non seulement l'âge≥65 ans était un facteur de mauvais pronostic de survie globale par rapport aux personnes âgées de moins de 65 ans, mais il est aussi significativement associé à l'hydronéphrose (p =0,001), stade et grade pathologiques avancés (p =0,034 et p =0,026), l'envahissement ganglionnaire (p =0,011) et à la présence d'emboles vasculaires (p =0,008).


Dans la série de Neilsen et al. [15] qui comportait 888 patients, on a montré que l'âge avancé (>60 ans) était indépendamment associé à un stade pathologique avancé de la tumeur, les mêmes résultats ont été constatés par Serra et al. [7] qui dans une série de 402 patients ont montré que les patients âgés de plus de 75 ans présentent de façon plus importante des stades pathologiques avancés de tumeur de la vessie par rapport aux plus jeunes (p =0,0096). Il en est de même pour Resorlu et al. [6] et Clark et al. [10] qui ont révélé qu'un âge avancé (>70 ans) est associé à un stade pathologique avancé.


Les données concernant les comorbidités des patients ont été analysées en se référant à l'American Society of Anesthesiologists (ASA) score, permettant ainsi de déduire l'état de santé de ces patients avant la chirurgie. Une différence significative entre les deux groupes a témoigné de l'existence de comorbidité importante chez le deuxième groupe. Cette augmentation de l'ASA score a permis aussi d'expliquer la durée élevée entre la résection et le traitement radicale chez les patients de plus de 65 ans.


Un délai élevé après l'indication de la cystectomie totale est responsable de l'évolution de la maladie souvent associé à une hydronéphrose, et à un envahissement ganglionnaire avec stade pathologique avancé sur les pièces de cystectomies. Ces facteurs indépendants de survie, retrouvés en analyse multivariée, expliquent que l'âge indépendamment des comorbidités n'est pas un facteur de mauvais pronostic en lui-même, mais son association avec d'autres comorbidités peut constituer un mauvais pronostic de survie chez les patients atteints de TVIM.


Cela a été reporté par la revue systématique publiée par V. Fonteyne, préconisant ainsi le recours à une évaluation gériatrique approfondie afin d'éviter à la fois un sous-traitement ou un sur-traitement pouvant entraîner une diminution de la qualité de vie de ces patients [20]. Cependant les recommandations en onco-urologie du CCAFU 2016-2018, suggèrent la réalisation d'un score G8 et la demande d'une évaluation onco-gériatrique si celui-ci≤14, en cas de TVIM de plus de 75 ans (Grade C) [2].


En ce qui concerne la survie, la plupart des études antérieures analysant les résultats des patients atteints de cancer de la vessie ont utilisé la survie globale [16] plutôt que la survie spécifique comme critère d'évaluation, ce qui semble raisonnable si la mortalité observée chez ces patients peut être largement attribuée à leur cancer de la vessie plutôt que d'autres affections sous-jacentes.


La survie globale à 5 ans après cystectomie chez les patients de plus de 75 ans varie entre 47 % et 68 %, et la survie spécifique varie entre 62 et 84 % [8]. L'influence de l'âge sur la survie n'est pas élucidée, dans plusieurs études la survie globale et sans récidive après la cystectomie est faible chez les personnes âgées par rapport à leurs homologues plus jeunes [12], alors que d'autres études n'ont montré aucune association entre le jeune âge et un meilleur taux de survie [8].


Dans notre série, l'évaluation de la survie globale à 5 ans a montré une différence significative entre les patients âgés de 65 ans ou plus et ceux plus jeunes avec un taux de 64 % et 88 % respectivement (test de Logrank=0,0003), ainsi que la survie sans récidive à 3 ans qui a été respectivement de 28 % et 66 % pour les deux groupes (test de Logrank=0,0005). Les mêmes résultats étaient rapportés par Resorlu et al. [6] qui dans une étude rétrospective de 241 patients ont montré une augmentation significative de la mortalité spécifique au cancer avec l'âge, les patients âgés de 70 ans ou plus ont présenté un faible taux de survie à 5 ans (28,1 %) par rapport à celui des patients plus jeunes (44,9 %) (test de Logrank<0,001). Dans l'analyse univariée Resorlu et al., l'âge était un facteur prédictif de survie en plus de l'hydronéphrose et de l'envahissement ganglionnaire. Cette même étude a discuté le fait que la réticence des urologues à exposer les sujets âgés à une chirurgie aussi lourde comme la cystectomie radicale a pour conséquence un retard de prise en charge, ce qui peut expliquer cette disparité de survie entre les différentes tranches d'âge.


Un autre travail de Nielsen et al. [15] a montré un taux de survie à 5 ans chez les sujets de plus de 65 ans de 71,8 %, et de 78,8 % pour les sujets de moins de 60 ans, réalisant ainsi une différence statistiquement significative lors du test Logrank (p =0,0331). Il a aussi rapporté que l'âge était un facteur pronostique de survie dans l'analyse univariée et multivariée en plus du stade pathologique, de l'envahissement ganglionnaire et de la présence d'emboles vasculaires. En revanche plusieurs autres études n'ont pas trouvé que l'âge a un impact sur la survie, comme la série de Serra [7], Hara [17] et Ghoneim [8] qui n'ont objectivé aucune influence de l'âge sur la survie.


La relative fragilité et la charge accrue des maladies concomitantes chez les personnes âgées offre une explication potentiellement évidente pour les disparités dans les pratiques entre les patients âgés et jeunes. Bien que Snyder et al. [18] n'ont pas trouvé une association significative entre la comorbidité et la sélection des patients qui auraient une cystectomie radicale, leur analyse peut-être faiblement sensible, puisqu'ils codaient la comorbidité comme variable binaire. Dans notre étude, nous n'avons pas de données suffisantes pour examiner rigoureusement l'impact des maladies concomitantes dans notre cohorte. Plusieurs séries relativement petites n'ont pas réussi à démontrer un lien entre l'âge, l'American Society of Anesthesiologists (ASA), et les résultats cliniques après la cystectomie radicale [19].


À travers ce travail nous avons essayé de répondre à notre question de départ, cependant notre étude garde certaines limites, tout d'abord il s'agit d'une étude rétrospective avec un faible effectif ce qui limite la puissance de ses résultats, le traitement n'était pas le même pour tous nos patients en plus un suivi au long terme est nécessaire pour une meilleure analyse de survie. Une étude prospective avec un plus grand nombre de patients est nécessaire pour examiner l'impact de l'âge sur la biologie moléculaire de la tumeur, sur l'évolution de la tumeur et sur les différents facteurs pronostiques connus des TIMV.


Conclusion


Un âge supérieur à 65 ans est souvent associé à une hydronéphrose, à un stade pathologique avancé, et à la présence d'emboles vasculaires sur les pièces de cystectomie. Ces facteurs peuvent expliquer le devenir oncologique des TVIM, mais seul le profil moléculaire de la tumeur permettra d'instaurer un traitement approprié en utilisant les thérapies moléculaires ciblées.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Illustre les caractéristiques cliniques, paracliniques et histologiques de notre cohorte avant cystectomie totale.
  Groupe 1  Groupe 2  Valeur de p  
Nombre total de patients   150 (43 %)  195 (57 %) 
 
Sexe        
Hommes  132 (88 %)  180 (92,3 %) 
Femmes  18 (12 %)  15 (7,7 %) 
 
Sex-ratio M/F   7,3  12   
 
ASA moyenne   1,1 (±0,30)  1,66 (±0,77)  <0,0001 
 
Tabagisme   114 (76 %)  114 (58,5 %)  0,037 
 
Hématurie   141 (94 %)  189 (96,9 %)  0,376 
 
Hydronéphrose   63 (42 %)  144 (73,8 %)  0,001 
 
Adénopathies   24 (16 %)  33 (16,92 %)  0,525 
 
Délai        
≤3 mois  75 (80,6 %)  90 (76,9 %)  0,0223 
>3 mois  18 (19,4 %)  27 (23,1 %)   
 
Stade T        
Ta  15 (10 %)  3 (1,6 %)  0,057 
T1  27 (18 %)  42 (21,9 %)  0,393 
T2  105 (70 %)  128 (65,6 %)  0,386 
T3  18 (9,4 %) 
T4  3 (2 %)  4 (1,8 %)  0,687 
 
Grade        
1+ 84 (56 %)  93 (47,7 %)  0,173 
66 (44 %)  102 (52,3 %)  0,218 
 
Emboles vasculaires   18 (12 %)  36 (18,46 %)  0,362 





Tableau 2 - Représente les résultats anatomopathologiques, ainsi que le suivi des patients traités par cystectomie radicale.
  Groupe 1  Groupe 2  Valeur de p  
Chirurgie   132 (43,5 %)  171 (56,4 %)  0,491 
 
Stade pT        
pT2  36 (27,27 %)  24 (14,03 %)  0,081 
pT3  27 (20,45 %)  24 (14,03 %)  0,277 
pT4  69 (52,27 %)  123 (71,92 %)  0,034 
 
Grade        
33 (25 %)  15 (8,77 %)  0,026 
99 (75 %)  156 (91,22 %)  0,026 
 
L'envahissement ganglionnaire N +   15 (22,7 %)  51 (58,6 %)  0,011 
 
Infiltration de graisse périvésicale   51 (54,83 %)  81 (69,23 %)  0,070 
 
Carcinome in situ   9 (9,67 %)  6 (5,12 %)  0,423 
 
Emboles vasculaires   12 (12,9 %)  48 (41,02 %)  0,008 
 
Complications selon la classification de Clavien-Dindo        
Grade 1 et 2  9 (50 %)  30 (55,6 %)  0,590 
Grade 3, 4 et 5  9 (50 %)  24 (44,4 %)  0,590 
Total  18 (19,4 %)  54 (46,2 %)  0,017 
 
Traitements adjuvant après cystectomie        
Chimiothérapie  60 (40 %)  72 (36,9 %)  0,422 
Radiothérapie  9 (6 %)  30 (15,4 %)  0,099 
 
Durée moyenne de suivi (en mois)   37,68 (1-60)  23,76 (1-42)   
 
Métastases   42 (28 %)  27 (13,8 %)  0,050 





Tableau 3 - Présente les résultats de l'analyse multivariée selon le modèle de Cox des différents facteurs pronostiques cliniques et pathologiques de survie.
Variables  Hazard ratio (IC 95 %)  Valeur de p  
Âge<65 ans  1,632 (0,151-17,614)  0,687 
Âge≥65 ans  Référence 1   
Hydronéphrose  23,557 (1,99-277,57)  0,012 
Stade clinique  Référence 1  0,070 
Grade clinique  1,222 (0,138-10,828)  0,857 
Stade pathologique  Référence 1  0,035 
Grade pathologique  1,844 (0,120-28,297)  0,660 
Envahissement ganglionnaire  5,484 (0,850-35,393)  0,074 
Emboles vasculaires  0,169 (0,017-1,728)  0,134 




Références



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