La survie est associée au délai d'atteinte du PSA nadir (DAN) et au ratio DAN/valeur nadir après suppression androgénique pour cancer de prostate

25 mai 2011

Auteurs : A. Gagnat, S. Larré, G. Fromont, C. Pirès, B. Doré, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2011, 5, 21, 341-348




 




Introduction


La suppression androgénique (SA) reste le traitement de référence du cancer de prostate (CaP) métastatique et une option dans certains cas de cancer localement avancé [1, 2]. Ce traitement est efficace dans la majorité des cas sur les plans cliniques et biologiques entraînant une baisse significative du PSA. Cependant, l’échappement thérapeutique (résistance à la castration) est inéluctable. La progression clinique est le plus souvent précédée d’une ascension du PSA. Si cet échappement survient chez tous les patients, le délai avant d’y parvenir ainsi que la vitesse de progression du cancer prostatique à partir de cet évènement est très variable.


La SA n’est plus le traitement exclusif des CaP évolués : la chimiothérapie et d’autres traitements hormonaux qui ne reposent pas sur le principe de la SA sont déjà ou très bientôt disponibles. D’autres traitements sont attendus à moyen terme tels la vaccination. Ces nouvelles possibilités thérapeutiques ne font qu’accroître l’importance d’une détermination précise du pronostic des CaP évolués et traités par SA afin de déterminer leur indication au sein de cet arsenal en plein développement. Les indicateurs pronostiques reconnus (PSA avant traitement, score de Gleason, extension de la maladie au moment du traitement) restent insuffisants. La valeur du nadir du PSA a été identifiée comme un facteur pronostique puissant : plus le nadir est bas, meilleur est le pronostic [3]. Plus récemment, le délai d’atteinte du nadir du PSA (DAN) a été décrit également comme un facteur pronostique indépendant de survie globale [4]. Contrairement à ce qui aurait pu être attendu, plus le DAN était long, meilleur était le pronostic ce qui orientait vers une association entre un DAN court et une plus grande agressivité biologique.


Nous avons analysé notre base de données longitudinale :

pour confirmer l’étude de Choueiri et al. [4] quant au caractère prédictif du DAN pour la survie globale, mais l’analyser également en rapport avec les survies spécifique et sans progression ;
pour évaluer un nouveau concept, celui du rapport entre le DAN calculé en mois et la valeur du nadir du PSA en ng/mL (ratio DAN/nadir).


Patients et méthodes


Méthodologie


Les patients ont été identifiés sur notre base de données rétrospective et longitudinale « CaP ». Cette base de données a été vérifiée et remise à jour tous les ans. La dernière mise à jour a été faite dans la semaine du 17 au 20 mai 2010 en utilisant les logiciels du réseau informatique transversal du CHU permettant l’accès aux courriers, comptes rendus opératoires, codage et données administratives. Cette semaine du 17 au 20 mai 2010 représente la date de point.


L’objectif principal de l’étude était de confirmer sur notre série de patients le caractère prédictif du DAN quant à la survie du patient. L’objectif secondaire était d’évaluer la valeur pronostique du ratio DAN/nadir et sa dépendance vis-à-vis du DAN. Le critère de jugement principal était la survie globale définie par l’intervalle entre le diagnostic de CaP et le décès toutes causes confondues, les patients étant censurés à la date des dernières nouvelles s’ils étaient vivants. Les critères de jugement secondaires étaient la survie sans progression biologique (ascension confirmée du PSAnadir+2ng/mL) et la survie spécifique. Les facteurs pronostiques déjà décrits dans la littérature [3, 4, 5, 6, 7] soient les caractéristiques du CaP avant SA (PSA, stade clinique T, score de Gleason, pourcentage de carottes positives à la biopsie prostatique, hyperfixation à la scintigraphie osseuse) et du patient (âge, état général selon la classification de l’OMS) ont été également analysés. La réponse biologique (diminution du PSA de plus de 50 %) à une seconde manipulation hormonale (ajout/retrait d’antiandrogènes ou introduction de distilbène) chez les patients en échappement biologique a été évaluée en rapport avec les survies spécifiques et globales.


Patients


Nous avons identifié dans notre base de données les patients ayant un CaP histologiquement documenté, traité par SA seule (castration médicale ou chirurgicale avec ou sans antiandrogène) et chez qui le statut vital avec un recul minimum de six mois (sauf décès préalable) était établi. Les patients étaient habituellement revus en consultation selon le protocole de surveillance du service, soit à trois mois de la mise en route de la SA puis tous les six mois.


Statistiques


Les données quantitatives étaient exprimées en médianes et écart interquartile (EIQ). Le DAN était défini par l’intervalle de temps séparant les dates d’instauration de la SA et celle du PSA le plus bas atteint au cours du suivi post-SA. Les survies étaient estimées à l’aide du modèle de Cox en analyse univariée puis multivariée avec l’objectif d’un modèle parcimonieux. Les courbes de Kaplan-Meier comparées par le test du Log-rank ont permis d’illustrer les survies en utilisant comme seuil la médiane des valeurs. Le logiciel StatView 5.0 a été utilisé pour les analyses statistiques. La valeur p <0,05 était considérée comme statistiquement significative.


Résultats


Caractéristiques des patients et PSA


Cent quatre-vingt-dix-huit patients traités entre 1987 et 2008 répondaient aux critères d’éligibilité. Sept patients avaient eu une orchidectomie et 191 des analogues de la LH-RH, seuls (144 patients) ou associés à des antiandrogènes périphériques (47 patients). Le Tableau 1 reprend les caractéristiques de la population et du CaP de cette cohorte avant mise en route de la SA.


La médiane du nadir du PSA (EIQ) était de 0,48ng/mL (1,85). Parmi les 198 patients, 134 (67,7 %) ont atteint un nadir inférieur à 1ng/mL. La médiane (EIQ) du DAN était de 13,1 (19,7) mois et le ratio DAN/nadir médian (EIQ) de 24,5 (143,7) mois/ng par millilitre.


Analyse univariée et multivariée des facteurs pronostiques de survie


Avec un recul médian de 61,5 (EIQ : 61,7) mois, 81 patients (40,9 %) sont décédés dont 52 décès (64,2 % des décès) imputables au CaP. Une progression biologique a été notée chez 94 patients (47,5 %). Le délai médian avant progression était de 23,6 mois. La médiane des survies spécifique et globale était de 94 et 78 mois, respectivement. Le Tableau 2 résume les estimations de survies globale et spécifique tous les ans jusqu’à cinq ans.


Le Tableau 3 rapporte les facteurs pronostiques significatifs en analyse univariée utilisant le modèle de Cox pour les survies sans progression, spécifique et globale. Un PSA plus élevé avant SA, un nadir du PSA plus élevé, un DAN plus court, un ratio DAN/nadir plus faible, un score de Gleason plus élevé, un pourcentage de carottes positives à la biopsie prostatique plus élevé et une scintigraphie osseuse montrant une hyperfixation étaient associés à une survie sans progression plus courte. Excepté pour le PSA qui n’était plus significatif, les facteurs prédictifs de la survie spécifique et globale étaient les mêmes auxquels s’ajoutait la réponse biochimique (diminution de plus de 50 % du PSA) à une seconde manipulation hormonale lors de la progression qui était un facteur favorable de survie. Les Figure 1, Figure 2 montrent les courbes de survie sans progression, spécifique et globale en fonction du DAN et du ratio DAN/nadir du PSA avec une différence significative en faveur des patients ayant un DAN plus long (>13,1 mois) et un ratio DAN/nadir plus élevé (>24,5 mois/ng par millilitre).


Figure 1
Figure 1. 

Survies sans progression (A), spécifique (B) et globale (C) en fonction du délai avant atteinte du nadir du PSA (DAN). Dans tous les cas la survie est significativement meilleure dans le groupe des patients ayant un DAN plus long (>13,1 mois).




Figure 2
Figure 2. 

Survies sans progression (A), spécifique (B) et globale (C) en fonction du ratio DAN/nadir du PSA. Dans tous les cas la survie est significativement meilleure dans le groupe des patients ayant un ratio plus élevé (>24,5 mois/ng par millilitre).




Le Tableau 4 montre les variables indépendantes (qui restaient significatives en analyse multivariée) pour la survie dans progression, la survie spécifique et la survie globale. Le score de Gleason, le DAN et le ratio DAN/nadir étaient des facteurs indépendants constants. Le log PSA avant SA, facteur indépendant de survie sans progression n’était plus retrouvé comme tel pour la survie spécifique et globale contrairement au nadir du PSA qui était un facteur indépendant sauf pour la survie sans progression. La proportion de carottes contenant du cancer parmi l’ensemble des carottes prélevées lors de la biopsie prostatique était un facteur indépendant de survie spécifique uniquement. Le modèle 2 a repris les variables du modèle 1 en remplaçant les deux variables « nadir du PSA » et « DAN » par la variable unique « ratio DAN/nadir ».


Le Tableau 5 suggère que le nadir ratio n’était pas uniquement une addition des informations des deux variables nadir PSA et DAN mais apportait une information supplémentaire : l’introduction concomitante des trois variables dans un modèle de Cox a montré qu’elles restaient significatives à l’exception du DAN pour le décès spécifique.


L’étude de Choueiri et al. [4] était en faveur de l’absence d’influence du DAN dans le sous-groupe de patients ayant un PSA nadir inférieur à 0,2ng/mL. Nous avons repris cette analyse dans notre cohorte qui comprenait 63 patients qui répondaient à ce critère. Le DAN n’était effectivement plus significatif dans cette population alors que le ratio DAN/nadir PSA restait significatif pour la survie sans progression et la survie globale (p =0,04 dans les deux cas).


Discussion


Le traitement de référence du CaP métastatique et dans certains cas du CaP localement avancé reste la SA [1, 2]. De nouveaux traitements sont annoncés [8] mais leurs modalités d’utilisation ne sont pas encore claires : en première intention, en association avec la SA ou lors de la récidive biologique ou clinique ? Les facteurs pronostiques précis du CaP traité par SA sont d’autant plus importants à déterminer dans ce contexte.


Plusieurs facteurs pronostiques sont reconnus actuellement chez les patients traités par SA pour un CaP :

les facteurs de gravité reconnus du CaP [5, 7, 9] :
score de Gleason,
proportion de carottes envahies à la biopsie prostatique,
PSA au diagnostic,
localisations osseuses ;


le nadir de PSA après SA : plus ce nadir est bas, meilleure est la survie [3, 4, 9, 10]. L’étude de Hussain et al., utilisant les données d’une étude de phase III du Southwest Oncology Group (SWOG) a montré qu’un PSA inférieur à 4ng/mL après sept mois de SA était un prédicteur puissant de survie globale dans le CaP métastatique [7].


Notre étude a également confirmé ces facteurs pronostiques. En particulier, plus le nadir du PSA après SA était bas, meilleure était la survie. Ces résultats permettent l’identification de patients dont le pronostic sous SA seule est défavorable. Mais leur caractère discriminatif est insuffisant et l’identification de marqueurs pronostiques supplémentaires est nécessaire. Par ailleurs la plupart des études faites jusqu’ici avaient utilisé la survie sans progression biologique (valeur du PSA) comme critère de jugement, c’est-à-dire un critère de substitution dont la pertinence reste discutée [6].


L’étude de Choueiri et al. a montré pour la première fois que le DAN était un facteur pronostique significatif de la survie globale dans le CaP métastatique [4]. Ce résultat a été reproduit par Hori et al. pour la survie sans progression biologique dans une population de CaP avec scintigraphie négative [11]. Nous avons confirmé ces résultats quant à la survie sans progression, spécifique et globale sur notre base de données qui comprenait 47,4 % de patients ayant une scintigraphie négative. Nous avons également établi que le DAN était prédictif de la survie spécifique et sans progression biologique ce qui n’avait pas été recherché dans l’étude de Choueiri et al. Par ailleurs, nous avons émis l’hypothèse que le DAN et la valeur absolue du nadir du PSA pouvait être combinés sous forme d’un ratio pour remplacer deux critères par un seul. L’évaluation de ce ratio DAN/nadir PSA a confirmé qu’il pouvait remplacer de façon appropriée les deux variables séparées. Les résultats suggèrent même que le nadir ratio n’était pas uniquement une addition des informations des deux variables « nadir du PSA » et « DAN » mais apportait une information supplémentaire : l’introduction concomitante des trois variables dans un modèle de Cox a montré qu’elles restaient significatives et apportaient donc une information pronostique indépendante, à l’exception du DAN pour le décès spécifique. Par ailleurs, si le ratio DAN/nadir PSA restait un facteur prédictif significatif de progression et de survie globale dans le sous-groupe de patients ayant un nadir du PSA inférieur à 0,2ng/mL, ce n’était pas le cas du DAN comme l’avaient déjà noté Choueiri et al. [4].


Le fait que le pronostic soit d’autant meilleur que le nadir du PSA est bas confirme ce qui était intuitivement attendu. Cependant il est surprenant que l’atteinte plus rapide du nadir soit associée à un plus mauvais pronostic. Il faudrait en déduire que l’atteinte du nadir est d’autant plus rapide que le CaP est agressif. Nous n’avons pas d’explication physiopathologique à ce phénomène qui s’oppose à celui retrouvé sous chimiothérapie dans le CaP résistant à la castration où une diminution rapide du PSA sous docétaxel signe un meilleur pronostic [12]. On peut avancer l’hypothèse de phénomènes spécifiques de la SA : sélection d’un clone cellulaire agressif qui deviendra rapidement résistant à la SA, effet de la SA sur la production de PSA non associé à la mort cellulaire.


La cinétique de décroissance du PSA représentée dans cette étude par le DAN pourrait être exprimée par d’autres méthodes de calcul comme la demi-vie de décroissance du PSA [10, 13] ou la pente de régression linéaire [4, 13]. Toutes ces études publiées depuis l’article de Choueiri et al. confirment le caractère péjoratif d’une cinétique rapide de décroissance du PSA après SA. Choueiri et al. qui ont également exploré la voie de la vélocité de décroissance du PSA ont montré qu’elle était moins informative sur le plan pronostique que le DAN notamment en raison de sa forte corrélation au PSA avant SA. Ils ont également montré que le DAN perdait son caractère prédictif pour un nadir très faible (<0,2ng/mL). Nous avons confirmé cette notion et montré que l’ajustement du DAN au nadir par l’intermédiaire d’un ratio DAN/nadir permettait d’avoir un caractère prédictif quel que soit le nadir du PSA.


Cette étude a des faiblesses inhérentes à la méthodologie, la plus importante étant le caractère rétrospectif. Le calcul du DAN et du nadir va dépendre du nombre et de la chronologie des dosages de PSA qui a pu varier au fil des années et en fonction des consultants. La médiane du nadir du PSA après SA, d’une durée plus longue que celle retrouvée dans d’autres études, a pu être allongée par le simple fait des chronologies de dosage faits tous les six mois dans notre pratique courante. Une validation sur une base de données indépendante est par conséquent en voie d’élaboration. Des éléments positifs de cette étude sont à souligner : les données de la base sont fiables en raison du contrôle à chaque mise à jour qui a été faite tous les un à deux ans et le recul médian de plus de cinq ans avec plus de 40 % de patients décédés place cette étude parmi les plus robustes pour l’analyse des données de survie.


En conclusion, nous avons confirmé qu’en sus des critères pronostiques connus et en particulier le nadir du PSA après SA, la notion récente du DAN était un élément prédictif de survie sans progression, survie spécifique et survie globale : plus le DAN était court plus la survie était faible. Nous avons également introduit le nouveau concept pronostique du ratio DAN/nadir, concept à valider sur des séries indépendantes.


Conflit d’intérêt


Aucun.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques des patients et du cancer de prostate à l’inclusion dans l’étude, avant suppression androgénique.
  n patients/N patients évaluables (%)  Médiane (EIQ) 
Stade clinique T3-T4  33/197 (16,8)  – 
Hyperfixation à la scintigraphie osseuse  50/95 (52,6)  – 
Score de Gleason 8–10  63/190 (33,2)  – 
Score de Gleason  –  7 (2) 
PSA  –  37,1 (80,8) 
Âge  –  75,3 (10,2) 
Score OMS de l’état général 17/198 (8,6)  – 



Légende :
EIQ : écart interquartile.



Tableau 2 - Estimations annuelles des survies globale et spécifique selon la méthode de Kaplan-Meier après suppression androgénique (SA).
  Survie globale 
Survie spécifique 
Temps après SA (ans)  Survie cumulée (%)  IC 95 %  Patients à risque  Survie cumulée (%)  IC 95 %  Patients à risque 
95,9  93,1–98,7  186  97,4  95,2–99,7  186 
91,7  87,9–95,6  174  94,2  90,9–97,5  174 
86,8  82,0–91,7  157  90,9  86,7–95,0  157 
78,1  72,1–84,1  121  88,4  83,7–93,1  121 
75,4  69,0–81,8  102  86,0  80,7–91,3  102 



Légende :
IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.



Tableau 3 - Facteurs pronostiques significatifs de survie avant et après suppression androgénique, en analyse univariée utilisant le modèle de Cox.
  Survie sans progression 
Survie spécifique 
Survie globale 
Variable  RR (IC 95 %)  p   RR (IC 95 %)  p   RR (IC 95 %)  p  
Stade T1-T2 pré-SA  0,54 (0,32–0,88)  <0,02  –  NS  –  NS 
 
Score de Gleason pré-SA  1,51 (1,30–1,74)  <0,0001  1,52 (1,25–1,83)  <0,0001  1,40 (1,21–1,63)  <0,0001 
 
PSA pré-SA  1,01 (1,00–1,01)  <0,003  –  NS  –  NS 
 
Log PSA pré-SA  2,15 (1,56–2,97)  <0,0001  2,21 (1,43–3,42)  0,0003  1,63 (1,13–2,36)  <0,009 
 
Scinti os Nle pré-SA  0,44 (0,24–0,81)  <0,008  0,26 (0,11–0,61)  0,002  0,45 (0,23–0,87)  <0,02 
 
% carottes+/BP  1,02 (1,01–1,02)  0,0003  1,03 (1,02–1,05)  <0,0001  1,02 (1,01–1,03)  0,004 
 
PSA nadir  1,02 (1,01–1,03)  0,0006  1,008 (1,004–1,001)  <0,0001  1,008 (1,004–1,01)  <0,0001 
 
DAN  0,96 (0,95–0,98)  <0,0001  0,96 (0,95–0,98)  <0,002  0,97 (0,96–0,99)  0,0005 
 
Ratio DAN/nadir  0,99 (0,993–0,998)  0,0002  0,98 (0,98–0,99)  0,008  0,996 (0,994–0,999)  0,001 
 
Réponse PSA>50 % MHo2  –  –  2,64 (1,27–5,45)  <0,01  2,57 (1,32–5,00)  <0,006 



Légende :
RR : risque relatif ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; SA : suppression androgénique ; Scinti os : scintigraphie osseuse ; Nle : normale ; % carottes+/BP : proportion de carottes positives lors de la biopsie prostatique ; DAN : délai avant nadir du PSA ; réponse PSA>50 % MHo2 : diminution de plus de 50 % du PSA après introduction d’une seconde manipulation hormonale suite à une progression biologique après SA.



Tableau 4 - Modèles multivariés de prédiction de survie sans progression (A), survie spécifique (B) et survie globale (C). Le modèle 2 a repris les variables du modèle 1 sauf les variables « nadir du PSA » et « DAN » qui ont été remplacées par la variable « nadir ratio ».
A. Progression 
Variable  RR  IC 95 %  p  
Modèle  1  
Score de Gleason  1,34  1,15–1,56  0,0002 
Log PSA avant SA  1,78  1,20–2,65  0,004 
Nadir du PSA  1,00  0,99–1,01  0,3 
DAN  0,96  0,94–0,98  <0,0001 
 
Modèle  2  
Score de Gleason  1,41  1,21–1,64  <0,0001 
Log PSA avant SA  1,60  1,05–2,43  0,03 
Ratio DAN/nadir PSA  0,996  0,994–0,999  0,003 
B. Décès spécifique 
Variable  RR  IC 95 %  p  
Modèle  1  
Score de Gleason  1,34  1,08–1,65  0,007 
% carottes+/BP  1,02  1,01–1,04  0,001 
Nadir du PSA  1,006  1,002–1,010  0,002 
DAN  0,97  0,94–0,99  0,03 
 
Modèle  2  
Score de Gleason  1,39  1,12–1,72  0,003 
% carottes+/BP  1,02  1,01–1,04  0,002 
Ratio DAN/nadir PSA  0,992  0,986–0,998  0,01 
C. Décès global 
Variable  RR  IC 95 %  p  
Modèle  1  
Score de Gleason  1,27  1,09–1,48  0,002 
Nadir du PSA  1,006  1,003–1,010  0,0003 
DAN  0,97  0,95–0,99  0,002 
 
Modèle  2  
Score de Gleason  1,33  1,14–1,55  0,0004 
Ratio DAN/nadir PSA  0,997  0,995–0,999  0,002 



Légende :
RR : risque relatif ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; SA : suppression androgénique ; DAN : délai avant nadir du PSA ; % carottes+/BP : proportion de carottes contenant du cancer parmi l’ensemble des carottes prélevées.



Tableau 5 - Introduction concomitante des trois variables ratio DAN/nadir PSA, nadir PSA et DAN dans un modèle de Cox de prédiction de survie sans progression (A), survie spécifique (B) et survie globale (C). Les trois variables restent significatives à l’exception du DAN pour le décès spécifique. Cela suggère que le ratio DAN/nadir PSA n’est pas simplement une addition des informations des deux variables nadir du PSA et DAN mais apporte une information supplémentaire.
A. Progression 
Variable  RR  IC 95 %  p  
Ratio DAN/nadir PSA  0,997  0,994–0,999  0,009 
Nadir du PSA  1,013  1,003–1,024  0,02 
DAN  0,97  0,96–0,99  0,003 
B. Décès spécifique 
Variable  RR  IC 95 %  p  
Ratio DAN/nadir PSA  0,991  0,985–0,997  0,005 
Nadir du PSA  1,007  1,003–1,010  0,002 
DAN  0,986  0,967–1,005  0,15 
C. Décès global 
Variable  RR  IC 95 %  p  
Ratio DAN/nadir PSA  0,997  0,995–0,999  0,02 
Nadir du PSA  1,007  1,003–1,011  0,0001 
DAN  0,98  0,96–0,99  0,04 



Légende :
RR : risque relatif ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; DAN : délai avant nadir du PSA.


Références



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