La radiothérapie a-t-elle encore une place dans le traitement du séminome stade I?

31 août 2004

Mots clés : séminome, radiothérapie, carboplatin, surveillance.
Auteurs : PAULE Bernard
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 281-286
Durant les 60 dernières années, la radiothérapie délivrant 30 Gy aux aires lymphonodales iliaques homolatérale et lomboaortique a été le traitement standard des séminomes stade I clinique. La radiothérapie adjuvante après orchidectomie est associée à un risque carcinogène potentiel. Le risque dépend du champ d'irradiation et de la dose délivrée. Le risque apparaît faible avec des techniques d'irradiation délivrant de faibles doses (20 Gy). Cependant les effets tardifs de la radiothérapie ont conduit à rechercher des approches adjuvantes alternatives incluant surveillance et administration de carboplatin. Finalement, l'expérience avec les stratégies de surveillance chez les patients avec un séminome stade I ont permis une méta-analyse des facteurs prédictifs de rechute, distinguant les patients qui ont besoin d'un traitement adjuvant post-orchidectomie de ceux qui peuvent être suivis selon un protocole de surveillance. Quoique cette attitude puisse constituer une alternative raisonnable pour les patients à faible risque et paraisse acceptable pour les patients qui trouvent le risque carcinogène de la radiothérapie inacceptable, son désavantage est la nécessité d'une surveillance à long terme.



Quarante cinq pourcent des tumeurs germinales du testicule sont des séminomes et 70 à 80% des patients se présentent avec un stade I [40]. Le pourcentage d'envahissement des ganglions rétropéritonéaux est de 15-20% [19]. Le séminome étant très radiosensible, le traitement standard reposait depuis 1940 sur la radiothérapie adjuvante après orchidectomie. Néanmoins, la dose délivrée, l'étendue des champs d'irradiation (médiastinal, iliaque homolatéral, lomboaortique) n'étaient pas rigoureusement codifiées. Le risque faible mais significatif de second cancer observé après irradiation a fait reconsidérer ses modalités et rechercher d'autres alternatives thérapeutiques. La surveillance des patients après orchidectomie qui éviterait de traiter 80% des patients, le développement de la chimiothérapie adjuvante avec 1 ou 2 cycles de carboplatin rend possible d'autres alternatives thérapeutiques. La détermination des facteurs pronostiques par Warde [38, 41] conforte par ailleurs l'idée que les traitements adjuvants doivent être réservés aux patients à haut risque de récidives.

ETUDES CLINIQUES

En 1979, Caldwell [4] rapportait les résultats de 12 études de radiothérapie adjuvante publiées entre 1940 et 1974 et regroupant 1032 patients. Globalement, le taux de survie à 3 ans était de 95%. L'analyse des résultats de deux grandes études explicite les bases de la radiothérapie du séminome stade I. La série de patients avec un séminome stade I traités au MD Anderson entre mars 1944 et septembre 1973 par irradiation des chaïnes ganglionnaires homolatérales et lomboaortiques à la dose de 25 Gy en 3 semaines a montré que le taux de survie à 5 ans est de 93% ; le taux de récidive étant de 4% [21]. Deux leucémies aigues étaient observées après une dose d'irradiation de 25 Gy délivrées aux aires ganglionnaires inguinales iliaques, lomboaortiques, médiastinales et sus claviculaires gauches. Aucune récidive n'est notée dans les aires ganglionnaires irradiées sous diaphragmatiques.

Les résultats de 121 patients traités au Royal Marsden Hospital (RMH) entre 1936 et 1975 qui recevaient 30 Gy délivrées en 3 semaines dans les aires ganglionnaires iliaques homolatérales et lomboaortiques ont mis en évidence 4 rechutes (3,3%) et 3 d'entre elles furent à nouveaux contrôlés par irradiation des aires ganglionnaires sus diaphragmatiques. 7 des 121 patients (5,8%) développaient une tumeur testiculaire controlatérale; 6 patients restaient libres de métastases. Le taux de survie à 3 ans était de 95% [24].

Les résultats de ces 2 études emblématiques et concordantes démontrent :

- que les séminomes stade I traités par une irradiation des aires ganglionnaires iliaques homolatérales et lomboaortiques à la dose de 25-30 Gy en 3 semaines ont un taux de survie à 3 ans de 93 à 95%.

- que le taux de récidive est compris entre 3,3 et 4%.

- que ces récidives ne surviennent jamais dans les aires ganglionnaires irradiées, peut-être même pour des doses délivrées inférieures à 20 Gray.

Les résultats ultérieurs publiés dans les années 1980 par le Princess Margaret Hospital (PMH) [32] et l'analyse rétrospective du département de radiothérapie d'Indiana [29] confirment que la dose de 25 Gy délivrée en 3 semaines était adéquate pour contrôler la maladie microscopique ganglionnaire.

Pourtant, Fossa et [10] chez 365 patients Stade I traités au Norvegian Radium Hospital entre 1970 et 1982 (accélérateur linéaire de 5 Mev) délivraient encore 36 à 40 Gy en 27 jours dans les aires ganglionnaires iliaques et lomboaortiques. Le taux de survie à 10 ans était de 99% avec 13 rechutes observées dont 12 en dehors des champs d'irradiation, mais les effets secondaires étaient plus marqués : digestifs à type de dyspepsie (16 patients), ulcère (9 patients) diarrhée (1 patient) et le risque de second cancer était augmenté d'un facteur 2.

Les modalites de l'irradiation

Le problème de la définition des champs d'irradiation

Après l'abandon du champ d'irradiation médiastinal et jusque dans les années 1990, les champs d'irradiation standard comprenaient les aires ganglionnaires iliaques homolatérales, obturatrices, les aires ganglionnaires lomboaortiques sans irradier les aires ganglionnaires inguinales (à partir des années 1980). La limite supérieure du champ lomboaortique était D10-D11. Latéralement le champ d'irradiation couvrait les hiles rénaux avec un cache rénal mis en place après 18 à 20 Gy délivrés. L'omission du champ ganglionnaire iliaque et homolatéral repose sur deux arguments :

- les travaux de Ray [28], reposant sur les curages de stadification dans les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS), ont démontré que l'envahissement des ganglions iliaques est rare dans les Stade I (5%).Le type d'envahissement ganglionnaire étant identique dans le séminome, il a paru logique pour limiter l'étendue de l'irradiation de supprimer la branche iliaque justifiant les essais comparant irradiation iliaque homolatérale et lomboaortique (dog leg des anglo-saxons) à l'irradiation lomboaortique :

- dans la série du RMH, parmi les 100 séminomes Stade I surveillés pendant 1 à 5 ans, aucune récidive ganglionnaire iliaque n'a été observée.

Ainsi, l'irradiation du champ lomboartique serait suffisante, la réduction des champs simplifiant la technique, et réduirait les effets secondaires gastro-intestinaux et hématologiques.

Diminution du champ d'irradiation

Un essai phase III conduit de 1989 à 1993 a comparé les résultats d'une irradiation ganglionnaire iliaque homolatérale et lomboartique (ILA) à l'irradiation lomboartique (LA) délivrant 30 Gy dans les 2 bras (Essai TE10) [14]. Cette étude multicentrique de phase III montre que la survie sans rechute et la survie globale sont identiques dans les deux bras (Tableau I).

Les effets secondaires gastro-intestinaux et hématologiques dus à l'irradiation lomboartique étaient moindres que dans le groupe ILA. Dans le groupe LA, 4 patients récidivant dans le pelvis étaient traités par chimiothérapie avec succès chez 3 d'entre eux.

Plus récemment Bruns [3] ont montré que la diminution du champ d'irradiation LA de 16% (limite supérieure du champ D10-D11) n'augmentait pas le taux de rechute ganglionnaire au delà de la limite supérieure du champ.

Diminution de la dose délivrée

Dès 1981, Hanks [16] proposait de ne pas dépasser la dose totale de 30 Gy. Dans un nouvel essai (TE 18), le National Cancer Research Institute étudiait l'efficacité d'une dose de 30 Gy comparée à une dose de 20 Gy. 1094 patients étaient éligibles. Les résultats montrent que la probabilité était de moins de 5% d'augmenter le taux de rechute à 2 ans de plus de 1 à 2% avec une dose de 20 Gy. Ainsi, la dose de 20 Gy délivrée en 10 fractions était cliniquement équivalente à une dose de 30 Gy délivrées en 15 fractions en termes de rechute. La qualité de vie observée après 20 Gy améliorait la morbidité à court terme de l'irradiation [12].

Les effets secondaires de l'irradiation

Les effets gastro-intestinaux et la spermatogenèse

Dans les années 1980, 4 à 8% des patients développaient un ulcère après radiothérapie utilisant le cobalt [14, 15]. De même, la spermatogenèse est arrêtée dans le testicule controlatéral pendant 6 à 12 mois [11] mais après 3 ans 92% des patients ont une spermatogenèse normale. Avec le carboplatin adjuvant, un pourcentage élevé de patients récupère une spermatogenèse normale.

Le risque de second cancer

Van Leeuven a montré que le risque de second cancer était plus élevé après irradiation LA chez les patients survivant plus de 5 ans (RR :6,9 ; CI95% : 3,3-12,7) (35). Dans les années 1990, d'autres d'études ont été rapportées [18, 20]. Chez 876 patients suivis au Norvegium Radiation Hospital de 1956 à 1977, 66 patients développaient un second cancer avec un risque relatif statistiquement significatif (RR : 1,58) en particulier chez les patients ayant reçu une irradiation étendue. Dans une étude rétrospective portant sur 122 patients traités de 1951 à 1986, 11 patients développait un second cancer avec un risque cumulé de 7, 19 et 16% à 10,15 et 20 ans [17]. Nous disposons actuellement de grandes études de population de patients traités par radiothérapie qui démontrent un risque de second cancer de 1,4 à 1,6 après 10 ans. Travis [33] a étudié 15 000 patients avec un séminome provenant de 16 registres. Globalement 1406 second cancers apparaissaient, excluant les cancers du testicule controlatéraux contre 981 attendus (Taux O/E : 1,43) Un excès de cancer du rectum, du colon de la vessie, du pancréas, de lymphome malin non hodgkinien était enregistré. Le risque de développer un second cancer augmente avec le temps. Le risque de leucémie secondaire augmente avec la dose d'irradiation délivrée à la moelle. Parmi 10000 patients recevant 25 Gy et suivis pendant 15 ans, 9 leucémies sont attendues [34]. Ce risque disparaït après une irradiation lomboaortique à une dose moindre de 20 Gy.

Alternatives therapeutiques

La surveillance post-orchidectomie

En 1983, une étude prospective de surveillance suivant orchidectomie était initiée dans le séminome stade I [27]. Entre février 1983 et Juillet 1985, 52 patients furent inclus dans cette étude. Avec un suivi moyen de 23 mois (12-41), 7 patients (13,4%) rechutaient. 6 des 7 rechutes survenaient dans les ganglions LA. La durée sans progression était de 9 à 13 mois, 4 rechutes après la première année et 3 durant la seconde année. Comparée à la série du Royal Marsden, le taux de rechute était de 13,4%. Plus de 600 patients ont depuis bénéficier de cette approche [13, 19, 36, 37], avec un taux de survie sans récidive à 5 ans de 80-85% et uns survie globale approchant 100%. 80% des patients peuvent êtres guéris sans traitement adjuvant et toutes les récidives traitées avec succès.

Les désavantages de la surveillance est l'augmentation des coûts par rapport à la radiothérapie [30], la nécessité d'un suivi régulier (scanner abdomino pelvien tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 5 ans), le stress psychologique du patient et sa compliance.

La chimiothérapie

Avec plus de 94% de survie sans récidives et 98% de guérison chez 2356 patients rapportés dans la littérature entre 1981 et 1989 [42], il paraissait difficile de proposer une alternative thérapeutique à l'irradiation adjuvante. Cependant, les effets tardifs de la radiothérapie (paragraphe 3), la chimiosensibilité constatée dans les séminomes avancés [2, 6, 9, 31] incitaient à reconsidérer cette indication.

L'administration adjuvante de carboplatin a été décrite pour la première fois par Oliver [25] : 78 patients reçurent 1 (25 patients, médiane de suivi de 20 mois) ou 2 cycles de carboplatin (médiane de suivi de 51 mois). Une récidive était observée. Des études similaires ont confirmé que le taux de récidive était faible (Tableau II). Dans l'étude de Reiter [29] portant sur 107 patients avec un séminome (pT1 : 74 patients, pT2 : 18 patients, pT3 : 5 patients) traités par 2 cycles de carboplatin entre 1988 et 1999 aucune récidive n'a été observée après un suivi moyen de 74 mois. La toxicité notamment hématologique était minime (neutropénie Grade I OMS : 10,7%, leucopénie 2,1%). Dieckman [7] a comparé l'efficacité d'un ou de deux cycles de carboplatin. Après un suivi moyen de 48 mois, 9% des récidives étaient observées chez 93 patients traités par 1 cycle ; il n'y a pas de récidives dans le groupe de 82 patients traités par 2 cycles. Un cycle de carboplatin est inefficace pour prévenir les récidives.

Les facteurs prédictifs de la rechute

Une des raisons pour hésiter à adopter un programme de surveillance était l'absence de facteurs pronostiques bien définis qui permettraient la sélection de patients avec un faible risque de rechute.

Les facteurs pronostiques de la récidive ont été étudiés dans plusieurs études de surveillance [19, 36, 38]. Le Danish Testicular Carcinoma Study Group (DATECA) fut le premier à souligner l'importance de la taille de la tumeur primitive. Dans cette étude, une analyse multifonctionnelle identifiait la taille de la tumeur primitive comme le seul facteur prédictif de récidive statistiquement significatif. Dans la série du Princess Margaret Hospital (PMH), l'analyse multivariable identifiait l'âge et la taille de la tumeur comme des facteurs pronostiques. Dans la série du RMH (103 patients), le seul facteur prédictif significatif était la présence d'un envahissement vasculaire et/ou lymphatique.

Plus récemment, Warde [41] a analysé les données obtenues du PMH, du DATECA, du RMH regroupant 638 patients. Les caractéristiques de la tumeur (taille, sous type histologique, l'invasion du rete testis), l'invasion tumorale des petits vaisseaux aussi bien que l'âge au moment du diagnostic furent analysés. Ils identifièrent la taille de la tumeur et l'envahissement du rete testis comme les facteurs pronostic important de la rechute chez les patients Stade I. Les patients avec la taille de la tumeur > 4 cm et l'envahissement du rete testis ont 3,4 fois plus de chances de rechuter que les patients sans ces facteurs pronostiques. Ces résultats permettent de sélectionner les patients susceptibles d'être surveillés ou de recevoir un traitement adjuvant.

Chimiothérapie versus surveillance

En 1994, le Spanish Germ Cell Cooperative Groupe (CG) [1] a initié un essai multicentrique pour évaluer le traitement des séminomes Stade I chez les patients à haut risque de récidive (définis par un taux de rechute attendu > 20%) qui recevaient du carboplatin tandis que les patients à faible risque (définis par un taux de rechute attendu < 15%) étaient surveillés après orchidectomie. De 1994 à 1999, 203 patients avec un séminome Stade I ont été inclus.Soixante (29,6%) patients étaient considérés comme à haut risque (invasion vasculaire et/ou stade pathologique PT2 ou plus) recevaient deux cycles de carboplatin adjuvant (400 mg/m_ tous les 28 jours). 143 patients sous ces critères ont été étroitement surveillés. Après une survie moyenne de 52 mois (14 - 92 mois), le taux de rechute étant de 3,3% (2 patients) chez les patients traités par carboplatin et de 16,1% (23 patients) chez les patients surveillés. Le temps écoulé jusqu'à la récidive était de 11 mois (3,9 - 39,6 mois). Tous les patients qui rechutaient étaient en rémission complète après VP16-cisplatin.Le taux de survie à 5 ans était de 96,7% et la survie spécifique de 100%. Le taux de survie sans progression à 5 ans était de 83,5% pour les patients surveillés et 96,6% pour les patients traités par carboplatin.70% des patients sont préservés d'un traitement adjuvant. 120 de 203 patients (59,1%) n'ont reçu aucun traitement. Les limitatives de cette étude concernaient les facteurs pronostiques utilisés pour séparer les patients à haut risque des patients à faible risque. Le groupe à faible risque d'Apparicio ne correspond pas au groupe à faible risque de Warde. Depuis 1999, le groupe a débuté un nouvel essai basé sur les critères de risque de Warde [41] avec deux cycles de carboplatin (AUC 7) tous les 21 jours.

Radiothérapie versus surveillance

Warde [39] a comparé la radiothérapie adjuvante (25Gy dans le champ LA) et la surveillance chez 471 patients avec un séminome stade I. Ils n'ont pas trouvé de différence dans le taux de survie spécifique à 5 ans : 100% vs 99,8%. Le risque de rechutes tardives est faible mais significatif plus de 5 ans après la radiothérapie [5]. Les coûts engendrés par la surveillance des patients doivent êtres balancés par le risque de second cancer après radiothérapie [39].

Chimiothérapie versus radiothérapie

Un essai randomisé de l'EORTC 30891/MRC TE 19 est en cours comparant l'irradiation lomboaortique au carboplatin en situation adjuvante. 1450 patients ont été inclus mais les résultats ne sont pas encore publiés.

Conclusions

Depuis 1940, le traitement adjuvant standard du séminome stade I a été la radiothérapie. Après l'abandon du champ médiastinal, les essais T10, T11 du Medical Council ont démontré : que le champ d'irradiation doit se limiter aux aires ganglionnaires lomboaortiques. Les limites supérieures du champ sont D11-D12 voire D10-D11 et les limites inférieures à L4-L5, La dose de 20 Gy délivrée en 5 fractions de 2 Gy hebdomadaire est suffisante et diminue la morbidité à court terme de la radiothérapie.

Les séries de patients surveillés après orchidectomie montrent qu'un traitement adjuvant peut être évité chez 80% des patients. La surveillance est une option thérapeutique chez les patients à faible risque de rechute.

Les séries de patients traités par 2 cycles de carboplatin montrent que le taux de récidive et la survie sont analogues à ceux obtenus par l'irradiation.

Un essai EORTC est en cours comparant l'irradiation LA au carboplatin en traitement adjuvant. Ses résultats fixeront la place respective du carboplatin et de l'irradiation dans les séminomes à haut risque de récidive.

L'analyse de Warde a défini des facteurs prédictifs du risque de récidive qui aideront dans l'avenir à définir les alternatives thérapeutiques (surveillance ou chimiothérapie) à la radiothérapie.

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