La radiothérapie hypofractionnée dans le traitement du cancer de prostate : irradier moins pour traiter plus

25 mai 2012

Auteurs : R. Boissier, E. Gross
Référence : Prog Urol, 2012, 6, 22, 326-330




 




Introduction


Selon les recommandations actuelles, la radiothérapie est un traitement du cancer localisé de prostate, du faible risque au risque élevé [1]. L’escalade de dose a permis une amélioration des résultats carcinologiques de la radiothérapie au prix d’une augmentation du temps de traitement par patient. Les progrès des techniques d’irradiation, capables de délivrer de plus fortes doses par séance, ont permis le développement de l’hypofractionnement dont le principe est de délivrer une dose par séance plus élevée et de réduire la durée de traitement. La radiothérapie hypofractionnée est présentée comme une solution pour améliorer l’accès au soin (moins de temps de traitement par patient, plus de patients traités par machine) tout en augmentant la qualité de soin : meilleur contrôle carcinologique, moins de radiotoxicité.


L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur la radiothérapie hypofractionnée en première intention dans le traitement du cancer localisé de prostate. Nous aborderons successivement les principes de radiobiologie, les résultats des principales études de phases I/II et III en termes de contrôle carcinologique et de toxicité.


Le faible ratio ⍺/β du cancer de prostate


Un protocole d’irradiation est caractérisé par : la dose totale en Gray (Gy), le fractionnement, la dose par fraction et l’étalement (enjours). Chaque organe est caractérisé par une radiosensibilité propre, représenté par son ratio ⍺/β (ratio de la « radiosensibilité intrinsèque » sur la « capacité de réparation » d’un tissu spécifique).


L’indice ⍺ rend compte de la sensibilité du tissu à la dose totale. L’indice β représente la sensibilité du tissu à la dose par fraction. Les tissus à ratio ⍺/β élevé (indice ⍺ supérieur à indice β) sont des tissus à renouvellement rapide-comme les muqueuses- et sont sensibles à une dose totale élevée. Les tissus à ratio ⍺/β bas (indice β supérieur à indice ⍺) sont des tissus à renouvellement lent, comme le tissu conjonctif et sont plus sensibles à une dose d’irradiation élevée par séance, qu’à la dose totale d’irradiation.


La connaissance du ratio ⍺/β est indispensable pour déterminer le schéma optimal d’irradiation propre à chaque tissu : dose totale, dose par fraction. En utilisant un modèle linéaire-quadratique, il est possible de calculer pour deux fractionnements différents les doses totales équivalentes en termes d’effet biologique, c’est-à-dire donnant le même taux de survie cellulaire. Par exemple : 30Gy en 10 fractions de 3Gy sont équivalents en termes d’effet biologique, à 36Gy en 18 fractions de 2Gy pour un ratio ⍺/β=3 (valeur standard pour un tissu sain à réponse tardive) et à 32Gy en 16 fractions pour un ⍺/β=10Gy (tissu à réponse précoce).


Le tissu prostatique cancéreux est caractérisé par un ratio ⍺/β bas, largement inférieur aux ratios ⍺/β des autres cancers (qui sont le plus souvent supérieurs à 5). Le ratio ⍺/β du cancer de prostate est même considéré comme inférieur à 2, soit une valeur inférieure au tissu sain vésical/rectal péri prostatique. Dans le cas particulier du cancer de prostate, un protocole hypofractionné comportant moins de séances d’irradiation avec une dose d’irradiation plus élevée par séance, permet de délivrer une dose radiobiologique équivalente identique, voire plus élevée qu’un schéma standard d’irradiation [2, 3].


L’augmentation de la dose totale améliore le contrôle carcinologique


Plusieurs études comparatives ont prouvé qu’une augmentation de la dose totale d’irradiation de 8 à 10Gy améliorait significativement le contrôle carcinologique en termes de survie sans récidive [4, 5, 6]. L’escalade de dose bénéficiait essentiellement aux groupes intermédiaire haut risques [7]. L’augmentation de dose s’accompagnait d’une augmentation de la toxicité digestive et urinaire, mais sans augmentation significative des toxicités de grade 3 ou plus [8].


L’hypofractionnement autorise cette augmentation de dose, tout en diminuant le nombre de séances d’irradiation. Au-delà du meilleur contrôle carcinologique, la diminution du nombre de séances d’irradiation diminue le temps d’utilisation de l’appareil par patient et réduit la durée et le coût de traitement. Enfin, l’augmentation du nombre de patients traités par machine, facilite l’accès à la radiothérapie et réduit les délais d’attente.


Une étude de phase II, de la Cleveland clinique publiée en 2007, rapportait les résultats d’une série de 770 patients traités par radiothérapie en modulation d’intensité selon un schéma hypofractionné de 70Gy en 28 fractions de 2,5Gy. En considérant un ratio ⍺/β=1,5 et en se référant à un schéma standard à 1,8Gy/séance, la dose biologique équivalente délivrée avec ce schéma court était de 85Gy. Les auteurs constataient un taux global de survie sans récidive biologique (SSRB) à cinq ans de 83 % (79–86) et pour les groupes risque faible, intermédiaire et élevé des taux de SSRB de respectivement 94 %, 83 % et 72 %. Ces bons résultats étaient corrélés à des taux faibles de toxicité tardive urinaire et rectale grade 3 et 4 de respectivement : 1,4 % et 0,1 % [9].


Les essais randomisés


On dénombre trois études sur de larges cohortes, comparant schéma standard à 1,8–2Gy/séance et schéma hypofractionné (2,5–3Gy/séance).


Résultats sur la survie sans récidive biologique


Lukka et al. en 2005 comparaît un schéma d’irradiation standard 66Gy, 33fractions, 45jours (466 patients) à un schéma hypofractionné 52,5Gy, 20 fractions, 28jours (470 patients). Cette étude n’a pas montré de différence significative en termes de SSRB à cinq ans : 52,95 % pour le schéma court et 52,95 % pour le schéma long (p >0,05) [10]. En 2006, Yeoh et al. publiait les résultats d’une étude comparant un schéma à 64Gy, 32 séances, 2Gy soit une durée de traitement 6,5 semaines à un schéma court sur quatre semaines de 55Gy, 20 fractions. Les résultats en termes de SSRB et de survie globale à cinq ans étaient comparables aux résultats de l’étude de Lukka et non significatifs [11]. Les résultats nettement inférieurs de ces études canadiennes et australiennes par rapport à l’étude de phase I/II de la Cleveland clinique s’expliquaient par : des doses d’irradiation cumulée très inférieures aux recommandations actuelles et au délivrement de la dose par une technique de radiothérapie externe 2D obsolète. Enfin, la différence non significative sur les résultats carcinologiques s’expliquait par une surestimation du ratio ⍺/β, rendant les schémas hypofractionnés inférieurs en dose biologique équivalente par rapport aux schémas conventionnel (Tableau 1).


L’étude d’Arcangeli et al. en 2010, comparaît dans une étude monocentrique sur 168 patients de risque élevé d’Amico et sous hormonothérapie concomitante, un schéma standard : 80Gy, 40 séances, 2Gy/séances sur huit semaines à un schéma hypofractionné : 62Gy, 20 séances, 3,1Gy/séance sur cinq semaines. En tenant compte d’un ratio ⍺/β=1,5, le schéma hypofractionné délivrait une dose biologique équivalente de 84Gy selon un schéma standard à 2Gy/fraction. Le taux de survie sans récidive à quatre ans était très supérieur aux études canadiennes et australiennes et significativement à l’avantage du groupe hypofractionné : 82 % contre 60 % dans le groupe témoin (p =0,004) [12].


Résultats sur la toxicité


Quatre études comparatives ont rapporté des toxicités aiguës, tardives, gastro-intestinales (GI) et génito-urinaires (GU) acceptables et même inférieures avec un schéma hypofractionné (Tableau 1). Les toxicités aiguës GI et GU dans le schéma hypofractionné survenaient plus tôt mais disparaissaient aussi plus tôt. Dans l’étude italienne, la toxicité aiguë médiane était respectivement dans les groupes hypofractionnés et conventionnels de 22 et 36jours pour GI (p =0,0011) et 15 et 23jours pour GU (0,0025). La majorité des toxicités aiguës disparaissaient dans un délai de trois mois. La toxicité aiguë moyenne n’était pas significativement différente entre les deux groupes [12]. À plus long terme, la toxicité GI augmentait avec le temps et atteignait un plateau à 20–26 mois. La toxicité GU n’atteignait pas de plateau et continuait d’augmenter au-delà de quatre ans, sans qu’une différence significative ne soit pour autant mise en évidence entre schéma standard et hypofractionné [10, 11].


Perspectives


Concernant les études à venir, A. Pollack a présenté en séance plénière à l’ASTRO 2011, les résultats d’une étude de phase III comparant un schéma hypofractionné de 70,2Gy 2,7Gy/séance (dose biologique équivalente à 84Gy) à un schéma standard 76Gy 2Gy/séance délivrés en IMRT, sur 307 patients atteints de cancer de prostate de risque intermédiaire et élevé. Les résultats des 2 groupes étaient équivalents sur la SSRB, confirmant l’intérêt et la faisabilité de la technique : réduction de la durée de traitement de 2,5 semaines. La toxicité urinaire tardive de grade supérieure ou égale à 2 était significativement plus élevée dans le groupe hypofractionné (18,3 % contre 8,3 % avec le schéma standard). L’auteur expliquait la non supériorité du schéma hypofractionné sur les résultats carcinologiques, par la persistance d’une incertitude sur la valeur exacte du ratio ⍺/β du cancer de prostate [13].


Une étude de phase III 0415 du Radiation Therapy Oncology Group, comparant un schéma conventionnel de 73,8Gy/1,8Gy à un schéma hypofractionné de 70Gy/2,5Gy, en IMRT et radiothérapie conformationnelle 3D vient de se clôturer et devrait répondre à la question de la valeur réelle du ratio ⍺/β. Les nouvelles techniques d’irradiation : IMRT, tomothérapie, repositionnement quotidien du champ d’irradiation par tomodensitométrie devraient diminuer les taux de toxicité aiguë et tardive en réduisant l’irradiation vésicale et rectale en marge de la cible [14]. Enfin, l’avènement d’une nouvelle génération de machines (Cyberknife®, Vero®, Novalis®) pourrait pousser le principe de l’hypofractionnement à l’extrême en délivrant des doses biologiques équivalentes de l’ordre de 80 à 90Gy en seulement cinq jours [15].


Conclusion


Le principe de l’hypofractionnement consiste à délivrer une dose biologique équivalente (Gy) identique, voire supérieure à un schéma standard, tout en diminuant le nombre de séance (étalement) et en augmentant la dose irradiée (Gy) par séance. Les objectifs attendus de l’hypofractionnement par rapport à un schéma standard à 1,8/2Gy par séance sont d’améliorer les résultats carcinologiques en augmentant la dose biologique équivalente délivrée, de diminuer la radiotoxicité, de réduire la durée et les coûts de traitement tout en facilitant l’accès des patients à la radiothérapie. Les dernières études de phase III de Pollack et Arcangeli ont confirmé l’équivalence, voire supériorité de l’hypofractionnement sur les résultats carcinologiques. Les résultats décevants des deux premières études de phase III s’expliquaient par une surévaluation du ratio ⍺/β, rendant finalement la dose biologique équivalente du schéma hypofractionné inférieure au schéma standard. L’hypofractionnement est potentiellement l’avenir de la radiothérapie dans le traitement du cancer localisé de prostate grâce à l’innovation technologique, mais n’est pas encore un standard actuellement.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Résultats de toxicité aiguë/tardive, gastro-intestinale et génito-urinaire des études de phase III d’hypofractionnement.
Auteurs  Technique  Dose totale (Gy)/ fractionnement/dose par séance  DBE 2 Gy (⍺/β 1,5/3)  Toxicité (%) RTOG/EORTC
Grade 2/2/3–4 
        Aiguë      Tardive 
        GI  GU  GI  GU 
Lukka et al. [10 2D/3D-CRT  66/33/2  66/66  NR/NR/2,6  NR/NR/4,9  NR/NR/1,3  NR/NR/1,9 
    52,5/20/2,625  62/59  NR/NR/4,1  NR/NR/8,6  NR/NR/1,3  NR/NR/1,9 
 
Yeoh et al. [11 2D-RT  64/32/2  64/64  NAa  NAa  NAa  NAa 
    55/20/2,75  67/63  NAa  NAa  NAa  NAa 
 
Arcangeli et al. [12 3D-CRT  80/40/2  80/80  NR/21/0  NR/40/1,18  NR/12/0  NR/6/1,18 
    62/20/3,1  80/75  NR/35/0  NR/47/1,18  NR/14/1,18  NR/8/2,41 
        p =0,07  p =0,45  p =0,55  p =0,092 
 
Norkus et al. [16 3D-CRT  74/37/2  74  22,7/22,7/0  47,7/47,7/0  NR/NR/NR  NR/NR/NR 
    57/17/3+4,5  82/74  17/17/0  19,1/19,1/0  NR/NR/NR  NR/NR/NR 
        p >0,05  p =0,003     



Légende :
GI : toxicité gastro-intestinale ; GU : toxicité génito-urinaire ; CRT : radiothérapie conformationnelle.

[a] 
Échelle LENT/SOMA modifiée de toxicité gastro-intestinale et génito-urinaire.


Références



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