La bi-transplantation rénale : état des lieux

02 septembre 2005

Mots clés : Insuffisance rénale, bi-transplantation, donneur limite, gériatrie.
Auteurs : MONGIAT-ARTUS P.
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 441-446
L'incidence de l'insuffisance rénale terminale est en augmentation depuis de nombreuses années avec une nette élévation de l'âge moyen des malades candidats à une transplantation rénale. Cette situation contraste avec la pénurie de transplants rénaux. Outre le développement de la transplantation de reins de donneurs vivants, l'utilisation de reins de donneurs décédés dits "limites" constitue une voie de recours. C'est dans l'optique d'un élargissement du nombre de donneurs "limites" que se place la bi-transplantation rénale.
L'analyse de la littérature médicale rapportant l'expérience acquise en matière de bi-transplantation permet de constater une grande hétérogénéité des critères de sélection des donneurs entre les différentes équipes. Les receveurs sont généralement choisis parmi les patients les plus âgés en attente de transplantation.
La bi-transplantation n'induit pas de sur-mortalité et la survie et la fonction des greffons sont tout à fait satisfaisantes, assurant une créatininémie proche de 200 mmol/l à 3 ans.
Ces résultats sont obtenus au prix d'une morbidité faible. Les complications pariétales ne sont pas plus souvent rapportées que pour la transplantation simple. A l'exception d'une équipe, les complications vasculaires ne sont pas plus fréquentes, mais sont plus redoutables encore que pour la transplantation simple. Les sténoses et fistules urétérales sont plus souvent observées lorsque les deux uretères sont réimplantés dans un trajet commun, en cas de transplantation homolatérale des deux reins.
Au total, la bi-transplantation rénale a permis d'augmenter de 10% le recrutement de reins "limites" dans toutes les équipes, avec des résultats fonctionnels satisfaisants et une morbidité faible.
Il reste cependant à définir avec plus d'acuité les critères de sélection des donneurs et des receveurs en matière de bi-transplantation rénale, afin d'éviter, à la fois de priver des patients âgés de transplantation, et d'utiliser deux reins chez un receveur lorsqu'un seul aurait assuré un résultat fonctionnel satisfaisant.
Les deux études françaises en cours permettront probablement de progresser dans ce sens et d'évaluer la faisabilité et les bénéfices d'une telle technique en France.



Il y a maintenant plus de six ans que fut rapportée la première transplantation simultanée de deux reins chez un receveur unique [11]. Depuis, plusieurs centaines de patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale ont eu une bi-transplantation. Le recours à la bi-transplantation rénale permet l'utilisation de reins dits "limites", qui ne seraient pas transplantés isolément en raison de leur capital néphronique insuffisant. Le recours à cette technique pallie en partie la pénurie actuelle de transplants rénaux, qui devrait encore s'accroïtre. En France, le délai moyen d'attente de transplantation rénale est généralement jugée excessif (Figure 1). Le pourcentage des prélèvements de reins effectués au-delà de 60 ans est faible, malgré le vieillissement chronologique des donneurs potentiels. Cet état de fait justifie une évaluation de la bi-transplantation (Figure 2) [21].

Figure 1 : Evolution du nombre de patients en liste d'attente nouvellement inscrits et du nombre de transplantations depuis 1997 (11)
Figure 2 : Evolution du nombre de donneurs prélevés de puis de 60 ans, en fonction de leur âge de la cause de leur décès.

La bi-transplantation rénale suscite deux questions essentielles :

- L'utilisation de reins "limites" permet-elle une augmentation du nombre de transplants sans en altérer le résultat fonctionnel?

- Est-il nécessaire de modifier la technique chirurgicale standard pour la transplantation simultanée de deux reins chez le même patient ?

Est-il licite de transplanter deux reins "limites" chez un même receveur ?

Critères de sélection des reins pour les bi-transplantations rénales

Les critères de sélection des reins pour les bi-transplantations se sont révélés être très variables entre les différentes équipes. Ces critères étaient, soit très ouverts, soit, au contraire, très stricts et élaborés. A ce titre, les critères retenus par les deux équipes pionnières sont significatifs [12, 13]. Lee a utilisé des critères extrêmement larges, acceptant tous les reins refusés dans une région administrative (ce qui correspondait à trois refus successifs). Ils n'excluaient de principe que les reins infectés ou ceux provenant de donneurs atteints de cancer. Dans tous les autres cas, les reins étaient utilisés. Ils étaient transplantés simultanément lorsque la clairance de la créatinine d'un seul rein, estimée selon la formule de Cockcroft et Gault, était inférieure à 50 ml/mn [13]. En revanche, Johnson s'est tenus à des critères plus complexes, intégrant des données cliniques (donneur de plus de 60 ans, ischémie froide de moins de 30 heures), biologiques (clairance de la créatininémie du donneur entre 40 et 80 ml/mn) et histopathologiques (absence de lésion interstitielle sévère et moins de 30% de sclérose glomérulaire) [12].

Dans les séries plus récentes, les critères étaient parfois extrêmement sévères. Dielt a calculé un score pour chaque transplant en additionnant les valeurs de quatre items : l'âge du donneur, inférieur ou supérieur à 65 ans (0 ou 1 point), la créatininémie du donneur, inférieure ou supérieure à 160 mmol/l (0 ou 1 point), le poids des reins, supérieur ou inférieur à 300 gr (0 ou 1 point) et la sclérose glomérulaire, inférieure à 10%, entre 10 et 30% et supérieure à 30% (0, 1 ou 2 points) [8]. Seuls les reins dont le score était de 2 points ont été utilisés, ce qui amène à remettre en cause le caractère véritablement "limite" des transplants ainsi sélectionnés. D'autres équipes, comme celle de Madrid [2], ont utilisé des critères beaucoup moins restrictifs. Cette dernière a retenu une créatininémie du donneur normale à l'admission, un examen macroscopique des reins normal et l'absence de lésion interstitielle sévère. Si le donneur avait entre 60 et 75 ans et moins de 50% de sclérose glomérulaire, ou bien plus de 75 ans et moins de 15% de sclérose glomérulaire, les deux reins étaient utilisés pour une transplantation simultanée. Enfin, au cours de la seule série prospective cas-témoin [17], ont été combinés des critères propres au receveur (première transplantation, pas d'antécédent de chirurgie pelvienne et moins de 50% d'anticorps dirigés contre les transplants) avec des critères propres au donneur, cliniques (plus de 60 ans, absence d'hypertension artérielle), biologiques (absence de diabète, protéinurie des 24 heures inférieure à 3 grammes) et histopathologiques (reins macroscopiquement normaux, pas de nécrose tubulaire aiguë et score entre 4 et 6 sur 9 points attribués selon l'importance de la sclérose glomérulaire, la fibrose interstitielle et l'artérosclérose).

Malgré le caractère très hétérogène des critères retenus, un âge du donneur supérieur à 60 ans et une clairance de la créatinine du donneur inférieure à 90 ml/mn peuvent être qualifiés de "minimum", car ils sont utilisés, de façon explicite ou implicite, par la majorité des équipes pour la sélection des reins "limites". Néanmoins, l'hétérogénéité des critères de sélection des différentes séries impose de comparer les résultats de ces séries avec une grande prudence.

Résultats des bi-transplantations rénales

Mortalité

Dans toutes les séries comparant les résultats de la transplantation simultanée de 2 reins, avec ceux de la transplantation d'un seul rein "limite", ou avec ceux d'un rein standard, la bi-transplantation n'a pas induit de sur-mortalité [1, 3, 5, 14, 17].

Survie des transplants

Quelles que soient les équipes pratiquant la bi-transplantation, la survie des transplants a été satisfaisante avec 86 à 95% de survie à 1 an et 75 à 80% à 3 ans (Tableau I). Une seule série a présenté des résultats avec 5 ans de recul, où près de 70% des patients n'ont pas été mis en dialyse, mais cette série étant isolée, son interprétation doit être prudente [1]. Dans cette étude, Alfrey a comparé la survie actuarielle des transplants de 287 patients ayant eu une bi-transplantation avec la survie actuarielle de l'ensemble des patients ayant eu une mono-transplantation de reins "limites" (donneurs de 50 à 65 ans) et inscrits dans le Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) américain. La survie actuarielle des mono-transplants "limites" présente un décrochage à partir de trois ans lorsqu'on la compare à celle des bi-transplants (Figure 3) [1]. La survie des bi-transplants est constamment supérieure à celle des transplants de plus de 50 ans utilisés seuls [1, 5, 14, 15]. Dans la seule série comparant les résultats de la bi-transplantation aux résultats globaux de la transplantation rénale aux U.S.A., la survie des transplants à un an a été meilleure pour la bi-transplantation (82,7% contre 81%) [14].

Figure 3 : Survie actuarielle des transplnts chez les receveurs de bi-transplantation (trait continu) et de mono-transplantation (trait discontinu) rénales (1) __________ : Bi-transplantation --------------- : Mono-transplantation, donneur de 55 à 64 ans.

Fonction rénale

Les résultats fonctionnels de la bi-transplantation ont été satisfaisants et cohérents entre les différentes équipes, les receveurs ayant une créatininémie généralement comprise entre 1,5 et 1,9 mg/ml avec un recul de 6 mois à 3 ans (Tableau II).

Si la créatininémie a été sensiblement stable sur une période d'observation de 3 ans, on constate, en revanche, une augmentation drastique de celle-ci à 5 ans [1]. Cependant, ce résultat n'est rapporté que par une seule étude ayant un tel recul.

Les résultats fonctionnels de la bi-transplantation et de la mono-transplantation sont comparables, si l'on examine l'ensemble des reins de donneurs de plus de 55 ans à 3 ans [5]. En revanche, si l'on ne prend plus en considération que les reins de donneurs de plus de 65 ans, les résultats fonctionnels de la bi-transplantation sont supérieurs à ceux de la transplantation simple, toujours à 3 ans [15]. Cet avantage semble encore en augmentation à 5 ans [1].

Facteurs de risque d'échec des bi-transplantations

Si les bi-transplantations rénales présentent les mêmes complications que les transplantations rénales simples, certains facteurs de risques leur semblent spécifiques.

La re-transplantation a un risque relatif de complications de 2,37 [5] et l'inadéquation pondérale entre donneur et receveur est significativement préjudiciable (série prospective) [17].

Une insuffisance rénale 6 mois après la transplantation est un facteur de risque majeur de perte du transplant. Ainsi, une créatininémie à 6 mois supérieure à 220 mmol/l a été associée à une perte de transplant dans 40% des cas [15]. Le facteur de risque le plus significatif semble être la reprise de fonction retardée du transplant (Figure 4), risque intimement lié à la durée de l'ischémie froide [1].

Figure 4 : Evolution de la survie des reins utilisés pour une bi-transplantation en fonction du recul post-transplantation, selon une reprise de fonction précoce (courbe en trait plein) ou retardée nécesitant une dialyse dans la première semaine post-transplantation (courbe en trait pointillé (1). ----------: Reprise précoce de fonction ---------- : Reprise retardée de fonction.

Une étude a spécifiquement analysé l'impact de la sclérose glomérulaire (supérieure ou inférieure à 20%) sur la reprise de fonction des transplants et le résultat fonctionnel global [14]. Aucune différence de reprise de fonction, précoce ou retardée, pas plus qu'une différence dans le résultat fonctionnel global, ne fut mise en évidence selon l'importance de la sclérose glomérulaire. Ce résultat surprenant peut trouver son explication dans le faible recul des séries et dans la théorie de la réserve glomérulaire [4]. En effet, le caractère délétère d'un pourcentage de sclérose glomérulaire élevé pourrait ne devenir significatif qu'après un temps de latence, délai nécessaire à une certaine "consommation" de néphrons. Ce résultat doit donc être considéré avec beaucoup de circonspection. Il est de plus à noter que les reins ayant plus de 20% de sclérose glomérulaire ont représenté 15% des bi-transplantations alors qu'ils n'ont représenté que 5% des mono-transplantations de reins "limites" [5]. Ces données contrastent avec la différence significative de survie à un an entre les reins utilisés pour une bi-transplantation, dont la survie est de 90,4%, et ceux utilisés pour une transplantation simple, dont la survie est de 82,8%. Par ailleurs, la technique de biopsie est variable, parfois chirurgicale cunéiforme, et parfois au pistolet à biopsie. Or la première de ces techniques majore significativement le pourcentage de fibrose qui est observée. On peut donc s'interroger sur la pertinence des critères anatomopathologiques qui sont régulièrement pris en compte dans le choix de recourir, ou non, à une bi-transplantation rénale. En effet, l'hétérogénéité de ces critères contraste notablement avec l'homogénéité des résultats fonctionnels rapportés par les différentes séries.

Y a-t-il des spécificités proprement chirurgicales a la bi-transplantation renale ?

Techniques chirurgicales de la bi-transplantation rénale

La transplantation d'un rein dans chaque fosse iliaque est la technique majoritairement utilisée [3, 7, 10, 14, 17, 18]. Elle donne la possibilité de recourir à une laparotomie médiane [7, 10], ou à deux voies iliaques distinctes [3, 14, 17, 18]. Dans une éventualité comme dans l'autre, les reins peuvent être transplantés en sous-péritonéal ou en intra-péritonéal, en cas de nécessité. Les anastomoses sont réalisées sur les vaisseaux iliaques, selon des modalités classiques.

La transplantation des deux reins du même côté, technique rare, utilise préférentiellement une voie iliaque sous-péritonéale. Les anastomoses vasculaires sont alors effectuées sur les vaisseaux iliaques externes et primitifs. Dans ce cas, la réimplantation urétérale permet, soit de confectionner deux trajets vésicaux distincts, soit d'utiliser un seul trajet commun aux deux uretères [7].

Y a-t-il des complications pariétales propres ?

Sur les sept études spécifiant leur protocole opératoire, 97% des transplantations étaient réalisées de façon bilatérale, rein implanté en extra-péritonéal dans près de 100% des cas [3, 7, 10, 14, 17, 18]. Une laparotomie médiane (78 sur 113 interventions où la technique chirurgicale était précisée, soit 70%) était majoritairement préférée à l'utilisation de deux voies d'abord distinctes (35 cas sur 113, soit 30%) [3, 14, 17, 18].

Une seule étude a noté une fréquence d'infections de paroi doublée pour les bi-transplantations par rapport aux transplantations simples [18]. Le faible nombre de complications de paroi répertoriées s'explique probablement par un défaut de recueil de données.

Y a-t-il des complications vasculaires propres ?

La bi-transplantation rénale a la réputation d'engendrer un nombre élevé de thromboses vasculaires alors que les transplants "limites" tolèrent particulièrement mal cette complication. Or, dans 3 études spécifiant les complications vasculaires et regroupant 50 patients, il n'est fait état que d'une seule thrombose [7, 14, 17, 18]. De plus, dans une étude comparant un groupe de 403 bi-transplantations à un groupe de 11033 transplantations simples, les thromboses n'ont pas été plus fréquentes [5]. Ces résultats contrastent fortement avec l'expérience rapportée par Andrès. En effet, celui-ci a décrit 12% de thromboses (5 cas pour 42 bi-transplantations), dont une thrombose bilatérale [3]. Cet auteur conclut à la nécessité de contre-indiquer la bi-transplantation chez les patients très athéromateux.

Aucune publication n'a fait état d'une majoration des taux d'hématome ou de lymphocèle en cas de bi-transplantation.

Y a-t-il des complications urétérales propres ?

Deux techniques de réimplantation urétérale ont été décrites. La première technique consiste à réimplanter les deux uretères joints dans un trajet unique. Cette technique ne peut être utilisée que lors d'une bi-transplantation unilatérale. La seconde technique consiste à réimplanter séparément les deux uretères dans la vessie, de façon classique. Bien que le nombre de réimplantations conjointes dans un trajet unique (bi-transplantation unilatérales) soit relativement faible, il semble que ce type de réimplantation conjointe soit un facteur de risque de sténose, et surtout de fistule urétérale (12% contre 8%) [7].

Argumentaire pour ou contre la bi-transplantation

Arguments contre la bi-transplantation rénale

Le premier argument consiste à avancer que deux "mauvais" reins ne sont pas équivalents à un "bon" rein. Or, cet argument intuitif n'est pas recevable à tous les âges. En effet, si le receveur est relativement âgé, c'est à dire que son espérance de vie est appariée à la survie estimée des reins, la différence entre "bon" et "mauvais" rein ne devient plus perceptible.

Une règle éthique tacite consiste à préserver les meilleures chances de succès de la transplantation aux patients en attente de rein depuis longtemps. Or, pour une qualité de transplant identique, nous avons vu que les résultats fonctionnels de la bi-transplantation étaient au moins égaux, voir meilleurs que ceux de la transplantation rénale simple.

Le caractère délétère d'une chirurgie compliquée et d'une anesthésie prolongée pourrait être évoqué chez les receveurs âgés, mais aucun élément issu des différentes séries publiées ne fournit de données étayant cette hypothèse.

Enfin, il a été postulé que la transplantation de deux reins risquait d'alourdir la charge antigénique et d'amoindrir la qualité des résultats fonctionnels [15]. Cet argument reste théorique, car les éléments immunologiques du pronostic fonctionnel sont largement dominés par d'autres éléments pronostiques, comme la durée d'ischémie froide [6].

Arguments en faveur de la bi-transplantation rénale

L'objectif initial du recours à la bi-transplantation était d'augmenter le nombre de greffons disponibles. Cet objectif a été atteint et quantifié par l'équipe d'Andrès, pour laquelle, grâce à cette technique, le refus de reins de donneurs de plus de 60 ans est passé de 34 à 18% [3]. L'augmentation moyenne de disponibilité des greffons est estimée à 10% [19].

Il peut être tentant d'attribuer aux bi-transplantations une augmentation de la durée de vie des patients insuffisants rénaux, comme cela a pu être montré aux USA [20]. Cependant, une telle extrapolation doit être considérée avec réserve. En effet, la transposition des résultats obtenus aux USA à la pratique française doit tenir compte d'un risque de décès annuel des patients en liste d'attente supérieur à 9% en Amérique contre 1,4% en de la France [11]. En revanche, aucune étude n'a évalué le gain de qualité de vie qu'apporte la bi-transplantation.

Quant à la rentabilité économique de la bi-transplantation, évoquée devant le coût de dialyse des personnes âgées plus élevé que celui des individus jeunes, elle pourra probablement être prouvée lorsque la stabilité des résultats fonctionnels sera confirmée dans le temps.

Un bénéfice est cependant acquis avec certitude. Il s'agit de l'intégration systématique de pratiques vertueuses dans les équipes pratiquant des bi-transplantations. En effet, l'utilisation des reins "limites" destinés à la bi-transplantation, impose de diminuer au maximum le temps d'ischémie froide. L'assimilation de ces modalités de travail bénéficie à tous les receveurs, y compris à ceux de reins standards.

Criteres de choix en matiere de bi-transplantation renale

Les critères de choix des donneurs de reins pour une bi-transplantation ne sont pas encore établis avec certitude. Il faut cependant se garder de deux écueils. Le premier serait de se défier de la bi-transplantation et de ne pas implanter simultanément deux reins "limites", car les résultats fonctionnels de la bi-transplantation semblent supérieurs à ceux de la transplantation simple de tels reins. Mais le deuxième écueil serait d'étendre les critères de rein "limite" à des reins qui donneraient des résultats fonctionnels tout à fait satisfaisant s'ils étaient utilisés seuls. En effet, le recours excessif à la bi-transplantation diminuerait de façon paradoxale le nombre global de transplantations. Andrès a calculé que s'ils avaient utilisé les critères de sélection des donneurs qui sont pris en compte par la majorité des autres équipes, ils auraient certes pratiqué 77% de transplantations supplémentaires, mais surtout 59% de transplantations simples en moins, ce qui aurait diminué de près de 20% le nombre total de patients transplantés [3] !

Les critères de choix du receveur sont probablement établis avec plus de certitude, car ils reposent sur un appariement entre donneurs et receveurs selon l'âge [16]. Mais, la marge de tolérance de cet appariement reste à déterminer, qui est inconnue en matière de transplantation rénale. Cependant, il existe un danger théorique propre au développement de la bi-transplantation. En effet, cette technique va amener à prélever des donneurs de plus en plus âgés, ce qui, selon la règle de l'appariement conduira à transplanter des patients de plus en plus âgés, eux aussi. Or, ces patients âgés ne sont généralement pas inscrits sur les listes d'attente. L'effet pervers du développement de la bi-transplantation serait alors d'augmenter et non de diminuer le nombre des patients inscrits sur liste d'attente. Il faut donc prendre garde de ne pas créer une inflation de la demande en augmentant l'offre de transplants.

Conclusions

La bi-transplantation rénale permet d'augmenter le nombre de reins disponibles et d'obtenir des résultats fonctionnels très satisfaisants, au prix du respect de deux règles simples.

La première règle est de sélectionner avec rigueur donneurs et receveurs. Cependant, les critères de cette sélection ne sont pas encore validés. A l'avenir, il sera certainement bénéfique de recourir à des score quantitatifs, ou semi-quantitatifs, pour standardiser l'analyse à la fois des patients et des transplants [16]. L'utilisation de nomogrammes se révèlera probablement nécessaire à l'avenir [9]. Peut-être pourrait-on discuter ultérieurement de l'établissement de listes d'attente séparées entre uni et bi-transplantation.

La seconde règle est de diminuer de façon drastique la durée de l'ischémie froide des transplants. Cette diminution pourrait être optimisée par une adaptation des règles de répartition des reins alloués aux bi-transplantations, de même que par une augmentation des effectifs des équipes de transplantation.

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