Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein métastatique. L'expérience du Groupe Français d'Immunothérapie

30 juillet 2002

Mots clés : Rein, Cancer, Métastases, interféron, interleukine-2.
Auteurs : NEGRIER S., DOUILLARD J-Y., GOMEZ F., LASSET C., CHEVREAU C., ESCUDIER B.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 213-218
Nous rapportons l'expérience des investigateurs du Groupe Français d'Immunothérapie dans le traitement du cancer du rein métastatique par les cytokines à travers plusieurs essais thérapeutiques conduits successivement entre 1991 et 1998. Ce groupe a initialement conduit une large étude randomisée rapportée dans le New England Journal of Medicine en 1998. comparant trois schémas thérapeutiques: l'interleukine-2 intraveineuse, l'interféron seul et l'association de ces deux modalités thérapeutiques. En termes de résultats, les deux cytokines ont un effet additif permettant un doublement du taux de réponse et de la survie sans progression à un an. Malheureusement cet effet n'est pas retrouvé à long terme et il n'y a pas de différence de survie globale. Par ailleurs, les patients résistant à l'une des cytokines ne tirent pas de bénéfice avec l'autre ultérieurement. Un sous-groupe de patients dont la probabilité de progression sous traitement était supérieure à 70% et la médiane de survie de 6 mois a été identifié. Ces patients présentent, de manière concomitante, des métastases initiales dans l'année suivant le diagnostic de tumeur rénale, plusieurs organes métastatiques et un envahissement hépatique.
Par la suite, plusieurs essais testant les deux cytokines s.c. ont apporté des résultats médiocres, avec des taux de réponse faibles, même en association avec le 5-fluorouracile. Ainsi, dans l'expérience française, les schémas de cytokines s.c. sont assez décevants. Ces résultats ont été pris en compte dans le programme d'évaluation en cours actuellement (programme Percy) qui est basé sur la sélection des patients en fonction des facteurs pronostiques.



A la fin des années 80, l'équipe du Docteur S. Rosenberg (National Cancer Institute, Bethesda, USA) a ouvert la voie à l'immunothérapie en cancérologie en rapportant les premiers essais utilisant l'interleukine-2 (IL2) dans les cancers avancés [11, 12], principalement le mélanome et le cancer du rein, déjà identifiés comme les tumeurs les plus sensibles à ce nouvel agent thérapeutique. L'absence de résultats des traitements conventionnels dans le cancer du rein explique l'enthousiasme initial qu'a suscité l'IL2 en dépit de ses effets secondaires sévères [15].

Comme la plupart de leurs homologues européens, les investigateurs français ont participé au programme de développement clinique de l'IL2 dans le cancer du rein métastatique. L'IL2 a été largement utilisée en cancérologie et a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché en France en 1990. Toutefois, l'enthousiasme est aujourd'hui retombé en raison de ses résultats décevants en matière de ratio efficacité/toxicité. Les nombreuses questions que se posait la communauté médicale française sur l'avenir des traitements par l'IL2, particulièrement en raison de leur coût élevé, ont amené la création du Groupe Français d'Immunothérapie. Ce groupe de cancérologues français responsables de l'évaluation clinique de l'IL2 chez les patients porteurs de cancer du rein métastatique a rassemblé des investigateurs issus de 25 établissements (19 centres de lutte contre le cancer et 6 hôpitaux universitaires). Plusieurs essais thérapeutiques ont été conduits successivement entre 1991 et 1998. Cet article résume les résultats de ces essais en tentant de souligner leur intérêt pratique pour le patient.

RÉSULTATS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES

Le protocole CRECY

Les résultats de cet essai ont fait l'objet d'un rapport détaillé dans le New England Journal of Medicine [5]. Il s'agissait d'un essai multicentrique comparant 3 schémas thérapeutiques différents : IL2 intraveineuse contre

alpha-Interféron (IFN) contre une association IL2 i.v. - IFN, chez des patients porteurs de cancer du rein métastatique. En cas d'échec du traitement initial, le protocole prévoyait un traitement croisé par l'autre cytokine injectée seule. Des régressions tumorales spectaculaires et durables ayant été antérieurement rapportées chez certains patients, les investigateurs ont jugé contraire à l'éthique d'ajouter un bras contrôle sans traitement. De plus, en raison de la sélection nécessaire des patients pour cet essai, il a été décidé d'enregistrer également les patients non éligibles ainsi que la raison principale de leur inéligibilité.

Un total de 425 malades ont été randomisés dans le protocole CRECY en un peu plus de 4 ans; 722 autres ont été considérés inéligibles au cours de la même période. Les principales raisons d'exclusion sont détaillées au Tableau I, la plus fréquente étant un mauvais indice de performance dont on sait qu'il est corrélé à un mauvais pronostic.

En termes de résultats l'effet des deux cytokines a semblé, dans un premier temps, se cumuler dans le bras associant les 2 cytokines. En effet, le taux de réponse et le taux de survie sans événement à un an sont améliorés de façon significative pour ce groupe de patients par rapport aux résultats obtenus avec chacune des deux cytokines utilisée seule (Tableau II).

Cependant, cet effet cumulatif ne se retrouve pas à plus long terme puisque la survie globale des patients est identique dans tous les groupes (Figure 1). Ce dernier résultat pourrait être dû en partie à l'effet du traitement croisé.

Fig 1: Courbes de survie globale des patients (test de Kaplan-Meier) en fonction du schéma thérapeutique: IL2+IFN (pointillé vert), IL2 (trait noir), et IFN (pointillé rouge).

Toutefois, le traitement croisé n'a pas apporté de résultats intéressants. En effet, les patients non répondeurs à un premier traitement par l'une des deux cytokines ne tiraient aucun bénéfice d'un traitement par l'autre cytokine proposée en seconde intention [3]. Ainsi, l'absence de gain de survie de l'association IL2-IFN par rapport à chaque cytokine utilisée seule semble donc un résultat tout à fait fiable.

L'essai CRECY a permis de conclure que :

a) les traitements par IL2 et/ou IFN permettent une régression tumorale significative chez une petite minorité de malades traités;

b) ces régressions sont généralement provoquées par l'association des 2 cytokines plutôt que par les traitements utilisant une seule cytokine (2 fois plus en nombre);

c) l'association des cytokines ne confère pas d'avantage en termes de survie globale par rapport à leur utilisation en monothérapie.

Facteurs pronostiques

De nombreuses questions demeuraient donc quant à l'utilité de l'administration en routine des cytokines pour le traitement du cancer du rein métastatique. Nous avons analysé plusieurs types de facteurs pronostiques afin de rassembler suffisamment d'informations pour aider la prise de décision médicale par l'oncologue. Nous avons évalué, par des analyses univariées et multivariées, les facteurs prédictifs de décès lié au traitement, de réponse tumorale ou de progression rapide de la maladie.

Facteurs prédictifs de décès lié au traitement

Une corrélation a pu être démontrée entre la survenue de décès consécutifs au traitement et certains facteurs pronostiques déjà connus dans cette maladie (Tableau III).

Nos résultats montrent que les patients porteurs de tumeurs très avancées ou agressives ne supportent pas les traitements par IL2 i.v. et que ceci peut être à l'origine de leur décès prématuré. En effet, un état général altéré au premier jour de traitement, un amaigrissement récent supérieur ou égal à 10% du poids et un intervalle entre tumeur primitive et métastases de moins d'un an sont corrélés avec un risque de décès sous traitement par IL2 intraveineux.

Facteurs prédictifs de réponse tumorale

Les résultats de l'étude multivariée des facteurs prédictifs de réponse tumorale ou de progression sont résumés au Tableau IV.

La probabilité d'obtenir une régression tumorale significative est corrélée à deux facteurs indépendants seulement : l'administration d'un traitement combiné associant IL2 et IFN et une atteinte métastatique limitée à un seul organe. Les différentes probabilités de réponse en fonction de ces deux facteurs sont données à la Figure 2.

Figure 2 : Probabilité de réponse tumorale selon les combinaisons thérapeutiques.

Facteurs prédictifs de progression tumorale

Dans l'idée d'épargner aux patients non sensibles aux cytokines un traitement inutile, il nous a paru utile d'identifier des facteurs prédictifs de progression tumorale sous traitement. Quatre facteurs indépendants ont été mis en évidence (Tableau IV). La combinaison de ces différents facteurs cliniques entraîne un risque de progression tumorale variable comme le montre la Figure 3.

Figure 3 : Risque de progression en fonction de la combinaison de différents facteurs cliniques.

Ainsi, un sous-groupe de patients présentant un risque de progression supérieur à 70% malgré la réalisation d'un traitement combiné a pu être identifié. Ces patients présentent, de manière concomitante, 2 sites métastatiques ou plus, une atteinte hépatique, ainsi qu'un intervalle réduit (moins de 12 mois) entre le diagnostic de la tumeur primitive et l'occurrence des métastases. Ce sous-groupe, soit 20% des patients inclus dans l'étude, présentait une survie limitée, avec une médiane de 6 mois. A la suite de cette analyse, un consensus a été trouvé, parmi les investigateurs, pour ne plus inclure ces patients à forte probabilité de progression dans les protocoles de traitement par cytokines.

Administration des cytokines par voie sous-cutanée

Au terme du protocole CRECY, le Groupe Français d'Immunothérapie a étudié l'effet de différents schémas thérapeutiques associant IL2 et IFN par voie sous-cutanée. Cette voie d'administration a été préférée pour l'IL2 après la publication de plusieurs essais de phase II [1, 13], car elle s'est avérée moins toxique que la voie intraveineuse. Les taux de réponse maximum semblaient être obtenus par l'association des deux cytokines avec le 5-fluorouracil (5-FU) [2, 4]. Le groupe d'Immunothérapie a réalisé 2 essais successifs (un essai de phase II et un essai randomisé) afin de tester la combinaison de ces produits: IL2, IFN et 5-FU.

Le même traitement sous-cutané a été administré dans chacun des deux essais. Seul le 5-FU a été supprimé dans l'un des bras de l'essai randomisé. Les résultats furent très décevants, avec un taux de réponse de seulement 1,8 % dans l'essai de phase II [10]. Aucune différence n'a été notée entre les groupes avec ou sans 5-FU en ce qui concerne les taux de réponse, de survie sans événement ou de survie globale [7] (taux de réponse : 1,8 % avec IL2 + IFN contre 8,2 % avec IL2 + IFN + 5-FU [P = 0,1]). Nous avons conclu à l'absence d'intérêt de l'adjonction de 5-FU pour le traitement du cancer du rein métastatique ; de plus, cette combinaison de cytokines par voie sous-cutanée ne présente qu'une efficacité très limitée.

En raison des taux de réponse faibles obtenus dans chacune de ces études, un nouvel essai de phase II a été initié pour tester un traitement combiné identique, en doses et en schéma d'administration, à celui de l'étude CRECY, mais l'IL2 était administrée par voie sous-cutanée et non plus par voie intraveineuse [12]. Les résultats obtenus sur 67 patients se sont révélés une fois encore décevants, avec un taux de réponse de 7% et une toxicité sévère par rapport aux autres traitements sous-cutanés. Nous en avons conclu que les doses de cytokines élevées utilisées dans ce protocole, plutôt que la voie d'administration du produit, pouvaient expliquer les réactions toxiques. Cela semblait confirmer que les traitements par l'association d'IL2 et d'IFN sous-cutanés avaient une activité antitumorale très limitée.

DISCUSSION ET PERSPECTIVES

Vers la fin de l'année 1998, les investigateurs du groupe Immunothérapie se sont réunis pour débattre de l'intérêt de ces traitements pour les patients atteints de cancer du rein métastatique. La principale question concernant l'utilité de l'IL2 et de l'IFN n'avait pas été tranchée. Un nouvel essai incluant un groupe de patients non traités de manière à essayer d'apporter une réponse à cette interrogation a été proposé. Afin d'élargir le recrutement potentiel, le Groupe Français d'Immunothérapie a fusionné avec un autre groupe collaboratif français, le groupe SCAPP, qui avait parallèlement réalisé différentes études avec de l'IL2 sous-cutanée seule dans le cancer du rein métastatique [14]. Les deux groupes ont interrogé les investigateurs, ainsi qu'un certain nombre de médecins référents et de patients, sur la faisabilité d'un essai randomisé comparant deux bras, l'un incluant des patients traités par cytokines, l'autre des patients ne recevant aucun traitement ou recevant un placebo. Les patients, dans leur grande majorité, ont indiqué qu'ils refuseraient de participer à un essai de ce type pour des raisons évidentes, tandis que la plupart des investigateurs et des médecins traitants ont admis qu'ils accepteraient d'inclure des malades à l'exception de ceux qui avaient une réelle chance de régression tumorale sous traitement.

Durant le temps de ces réflexions et des discussions stratégiques, 2 essais ont été publiés, rapportant des résultats en faveur de l'utilisation de l'IFN. Le groupe d'étude sur le cancer du rein du Medical Research Council en Grande-Bretagne a montré un gain limité mais significatif en matière de survie avec des doses modérées d'IFN, par rapport à l'administration d'acétate de medroxyprogestérone [5]. Quelques mois plus tard, un groupe finlandais a montré qu'une combinaison d'IFN et de vinblastine permettait un gain de survie significatif par rapport à la vinblastine utilisée seule [9].

La sélection des patients est alors apparue comme l'aspect le plus problématique. Nous avons donc décidé d'utiliser les facteurs pronostiques identifiés par l'étude CRECY et de fonder notre stratégie thérapeutique sur cette sélection. Il a été admis que les malades de mauvais pronostic seraient exclus des futurs essais avec IL2 et IFN. Il s'agit des malades dont l'indice de performance est faible (indice de Karnofsky CONCLUSIONS

Le devenir des patients atteints de cancer du rein métastatique n'a pas évolué de façon spectaculaire en ce début de 21ème siècle. Toutefois, un pourcentage très faible d'entre eux peut aujourd'hui espérer obtenir une rémission importante et durable grâce aux traitements par IL2 et/ou IFN. Malheureusement, il est également vrai qu'aucun autre agent thérapeutique n'a apporté de résultats intéressants reproductibles dans ce type de tumeur jusqu'à présent.

Il nous paraît donc important, à la lumière de notre expérience, de définir pour l'avenir les critères qui permettront de décider s'il est utile ou non de mettre en oeuvre des traitements dont les effets secondaires sont sévères et altèrent la qualité de vie des patients. L'étude des facteurs pronostiques permet une meilleure sélection des patients et représente donc l'un des principaux outils dont nous disposons. L'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques et la découverte de nouvelles molécules doivent représenter l'un des objectifs majeurs de la recherche dans ce domaine clinique. Remerciements

Ce travail a bénéficié du soutien de l'Association pour la Recherche contre le Cancer (ARC).

Références

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