Intérêts des antidiurétiques, des anticholinergiques, des anti-inflammatoires et de la toxine botulinique pour le traitement des troubles mictionnels liés à l'HBP (Forum CTMH-AFU 2005)

11 juillet 2007

Mots clés : HBP, hormone antidiurétique, inflamation, anticholinergique, Toxine botulinique
Auteurs : de la Taille A., Fourmarier M., Desgrandchamps F., Ballereau C., Saussine C., Haillot O., Azzouzi A.R., Lukacs B., Devonec M.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 4, 778-782
Récemment, de nouvelles voies thérapeutiques ont été explorées afin d'améliorer les troubles mictionnels des patients présentant des troubles urinaires du bas appareil liés à une hyperplasie bénigne de la prostate. L'objectif de cet article est de réaliser une mise au point sur ces traitements : anti-inflammatoire, antidiurétique, anticholinergique et toxine botulinique. Les anticholinergiques, associés au risque de rétention urinaire se révèlent efficaces pour les troubles irritatifs en association à un alpha-bloquant. Les antidiurétiques peuvent être proposés chez les patients de moins de 65 ans présentant une polyurie confirmée par un calendrier mictionnel, invalidante, liée à une HBP et réfractaire au traitement classique de l'HBP. L'interaction entre l'inflammation et HBP n'est pas encore clarifiée. Les anti-inflammatoires semblant améliorer les symptômes trouveraient peut être une place dans un traitement ponctuel de l'HBP car leur utilisation au long cours n'est pas recommandée. Les inhibiteurs de cox-2 ont été retirés du marché. Enfin, la toxine botulinique pourrait avoir une place dans le traitement des troubles liés à l'HBP si les études cliniques confirment les résultats prometteurs récemment publiés. Ces nouvelles approches seront probablement à intégrer dans les recommandations et les arbres décisionnels du traitement des troubles mictionnels liés à l'HBP.

Les objectifs du traitement médical des troubles mictionnels liés à une Hyperplasie Bénigne de la Prostate (HBP) sont la réduction des symptômes urinaires et l'amélioration de la qualité de vie. Classiquement, 3 classes thérapeutiques (alpha bloquants, inhibiteurs de la 5 alpha réductase et extraits de plante) sont utilisées avec une efficacité comparable [1]. En cas d'échec d'un traitement médical, une modification par un changement de monothérapie ou par une association peut être proposée avant une éventuelle intervention chirurgicale en l'absence de complications liées à l'HBP [1]. Cependant, d'autres voies thérapeutiques ont été suggérées telles que les antidiurétiques, les anticholinergiques, les anti-inflammatoires et la toxine botulinique. L'objectif de cet article est de proposer une revue de la littérature de ces approches afin d'évaluer leur efficacité et de pouvoir les incorporer dans la pratique urologique quotidienne.

Méthodes

Afin de réaliser une revue de la littérature, les articles ont été sélectionnés en utilisant Pubmed avec les mots clés suivants : pour les antidiurétiques BPH et desmopressin, pour les anticholinergiques BPH, tolterodin et/ou anticholinergic, pour les antiinflammatoires BPH, cox et/ou inflammation et pour la toxine botulinique, botulinic toxin et BPH.

Antidiurétiques pour la nycturie

La pollakiurie nocturne (augmentation anormale de la fréquence mictionnelle nocturne [2, 3]) ne s'explique pas uniquement par une HBP mais elle peut être la conséquence d'une polyurie, d'un diabète, d'une vessie neurologique, d'un problème cardiaque, d'une polydipsie, de la réduction de la capacité vésicale, de problème d'insomnie ou de psychiatrie, des syndromes d'apnée du sommeil associée à une perturbation de la production de peptide natriuréique atrial responsable de polyurie ou de la diminution de la production d'ADH liée à l'âge [4, 5]. Pour limiter la gêne induite par ces levées nocturnes, il est possible d'agir sur l'obstruction par les traitements classiques de l'HBP, sur la sensibilité vésicale par des anti-cholinergiques, sur le sommeil par les hypnotiques ou sur le volume urinaire par un antidiurétique.

Il faut dans une premier temps définir la nycturie (besoin d'uriner réveillant le patient [2, 3]) et la polyurie nocturne par l'utilisation d'un calendrier mictionnel : le volume uriné la nuit incluant la première miction matinale doit être supérieur à un tiers du volume urinaire des 24 heures.

Le taux de la vasopressine, hormone antidiurétique, augmente durant la nuit aboutissant à une réduction du volume urinaire émis. Avec l'âge, la sécrétion de cette hormone diminue, la réponse rénale à la desmopressine diminue et la réduction du capital néphronique limite la réponse rénale à cette hormone [6, 7]. La desmopressine est le seul analogue de la vasopressine synthétisée en 1967 et disponible pour le traitement des énurésies et des pollakiurie nocturne.

L'action de la desmopressine dans la réduction de la nycturie a été évaluée dans 9 études de phase I sur 178 patients sains et 28 patients avec nycturie, dans 2 essais de phase II contrôlés chez 103 patients ayant une nycturie et lors d'une étude de phase III sur 632 patients en multicentrique double aveugle contre placebo et dans 2 études ouvertes sur plus de 12 mois chez 249 patients [8-10]. Le schéma de la phase III comprenait une phase de titration avec augmentation de la dose de façon progressive de 0,1 à 0,4 mg par palier de 0,1 mg/semaine puis une période de washout d'une semaine avant une randomisation entre placebo et desmopressine à la dose optimale définie dans la période de titration pendant 3 semaines, complétée par une phase d'étude complémentaire de 10 à 12 mois. Il avait été observé une réduction de 43% du nombre de mictions nocturnes passant de 3 en moyenne à 1,7, une augmentation de 59% de la durée de la première période de sommeil (269 minutes contre 161 minutes) et une réduction de la diurèse nocturne passant de 1,5 litre à 0,9 litre. Toutes ces différences étaient statistiquement significatives avec une valeur de p<0.0001. Soixante sept pourcents des patients présentaient 1 seul lever nocturne alors qu'à l'inclusion tous avaient au moins 2 levers nocturnes. De façon parallèle, les patients se déclarant gênés par les mictions nocturnes étaient moins nombreux à 12 mois (33%) par rapport à 70% des patients à l'inclusion. Par contre dès que le traitement était arrêté à 12 mois, les critères d'évaluation revenaient comparables à ceux de l'inclusion.

Les effets secondaires étaient les plus marqués durant la phase de titration puis dans les études de phase III ces effets secondaires étaient moins importants comprenant des céphalées dans 5% des cas et des vertiges (5%) [9]. L'hyponatrémie était présente dans 5% des cas (natrémie inférieur à 130umol/l) essentiellement durant la phase de titration. Il n'existait pas de relation entre les effets secondaires et la natrémie et le groupe de patients à risque était constitué des patients âgés de plus de 65 ans.

L'autorisation de mise sur le marché de la desmopressine dans le cadre de la pollakiurie nocturne n'inclue que les patients de moins de 65 ans.

Récemment, LeNormand résumait les conditions de prescription de la desmopressine : faire un calendrier mictionnel avant et après la prise de desmopressine (en indiquant le volume et l'heure des boissons, le volume et l'heure de chaque miction et l'heure du coucher et du lever), restreindre apport hydrique après 17 heures, débuter à 0,1 mg de desmopresine pendant 1 semaine, augmenter en fonction de la tolérance et de l'efficacité, dose maximale de 0.4mg, ne plus boire la nuit et respecter la contre-indication pour les patients de plus de 65 ans. En cas d'effet secondaire (nausées, vomissement, convulsion ou prise de poids), il convient de réaliser un dosage de la natrémie [11].

La desmopressine représente une alternative pour les patients de moins de 65 ans présentant une polyurie nocturne chez qui un calendrier mictionnel a souligné l'importance de la diurèse nocturne. Cependant, ce traitement reste purement symptomatique.

Le paradoxe : des anticholinergiques pour l'HBP !

Les troubles mictionnels liés à une HBP incluent des symptômes obstructifs et des symptômes irritatifs, mais ces derniers ayant l'impact le plus important dans la dégradation de la qualité de vie des patients [12]. Les impériosités et les fuites urinaires parfois associées peuvent être attribuées à une instabilité vésicale qui concerne entre 40 et 70% des patients avec obstruction sous vésicale [13] et pourrait être le résultat d'une ischémie [14], d'une dénervation détrusorienne [15], d'une augmentation du contingent de collagène [16] ou des modifications des propriétés des cellules musculaires lisses vésicales [17].

Les antagonistes des récepteurs muscariniques sont largement utilisés pour traiter les symptômes urinaires liés à l'instabilité vésicale chez la femme ou chez le patient neurologique mais dans l'HBP, ces traitements ne sont pas recommandés à cause du risque de rétention urinaire aiguë et du manque de preuves scientifiques [19].

En effet dans la littérature, peu d'études évaluent le rôle des anticholinergiques pour l'HBP. Cependant, ces quelques études sont en leur faveur : en 2003, Lee a évalué l'efficacité d'un traitement associant la doxazosine et la toltérodine chez 143 patients ayant des symptômes obstructifs et irritatifs liés à une instabilité vésicale prouvée par un examen urodynamique [20] : 76 patients n'avaient que des symptômes obstructifs et 47 des symptômes obstructifs et irritatifs. Le traitement comprenait de la doxazosine pendant 3 mois à 4 mg/jour puis en l'absence d'amélioration, la toltérodine à 2 mg 2 fois par jour était associée pour une nouvelle période de 3 mois. Les patients ayant des symptômes obstructifs et irritatifs étaient plus âgés et avaient un score IPSS plus élevé. Après la première phase de traitement, 60 (79%) des patients avec des symptômes obstructifs étaient améliorés contre 24 (35%) des patients ayant des symptômes obstructifs et irritatifs. Pour les patients non améliorés, après 3 mois de traitement combinés, 6 et 16 patients du groupe obstructif et 32 des 44 patients du groupe obstructif et irritatif rapportaient une amélioration. Un épisode de rétention urinaire aiguë était survenu chez 2 des 60 patients traités durant la phase du traitement doxazosine et toltérodine.

Athanasopoulos a évalué l'effet de la toltérodine associé à la tamsulosine sur la qualité de vie des patients ayant des symptômes obstructifs et irritatifs avec une instabilité confirmée par un examen urodynamique [21]. Après une semaine de tamsulosine à 0,4mg/jour, les patients étaient randomisés entre la poursuite de la tamsulosine (groupe 1) ou l'association à la toltérodine 2 mg 2 fois par jour. Une évaluation avec questionnaire de qualité de vie et étude urodynamique à 3 mois était réalisée. Seulement 2 patients du groupe 2 avaient arrêté la toltérodine et 1 patient dans chaque groupe ne prenait plus la tamsulosine à cause d'hypotension artérielle. La qualité de vie était nettement améliorée dans le groupe 2 (p=0.0003). Une amélioration significative du débit urinaire et du volume mictionnel était rapportée dans les 2 groupes. Dans le groupe 2, la pression détrusorienne et les pressions maximales lors d'instabilité vésicale étaient statistiquement améliorées.

En 2006, Kaplan rapportait une étude chez 43 patients sur 6 mois chez qui un traitement par alpha bloquant était un échec, l'utilisation de la toltérodine [22]. Aucun d'entre eux n'avait présenté de rétention urinaire. Une amélioration du score AUA SS de 6 points et une diminution du résidu postmictionnel et du débit urinaire étaient notées. Ces auteurs suggèrent que les anticholinergiques amélioreraient la compliance vésicale et donc de ce fait les volumes mictionnels, la débitmétrie et le résidu postmictionnel.

Pour les patients ayant des troubles irritatifs prédominant après un échec d'une première ligne de traitement, un anticholinergique pourrait être proposé avec un risque faible de rétention. L'arbre décisionnel du CTMH le propose dans cette indication [1].

Intérêt des anti-inflammatoires pour les troubles mictionnels liés à l'HBP

Récemment, Roehrborn a impliqué directement l'inflammation comme un facteur de risque de progression de l'HBP [23] : dans l'étude MTOPS portant sur 1197 patients traités soit par finastéride, soit par doxazosine, soit par l'association des 2 ou soit par un placebo, la présence d'une inflammation avait été notée sur les biopsies prostatiques réalisées lors de l'inclusion chez 544 patients (31 ayant une inflammation aiguë et 513 ayant une inflammation chronique). Le score IPSS, le débit maximum et l'index de qualité de vie étaient identiques entre les patients ayant ou n'ayant pas d'inflammation. Par contre, les patients avec inflammation étaient statistiquement plus âgés (64 vs 62ans), avaient un PSA plus élevé (3.3 vs 2.5 ng/ml), un volume prostatique plus important (41 vs 36cc) et un risque de rétention multiplié par 4 (2.4 vs 0.6%). Le risque de progression de la maladie défini par un épisode de rétention, une infection, une intervention chirurgicale, une aggravation du score IPSS de plus de 4 points ou une insuffisance rénale était de 21% contre 13% en l'absence d'inflammation. L'inflammation semble donc jouer un rôle dans le développement des symptômes liés à l'HBP. La question d'un traitement anti-inflammatoire peut donc se poser.

Les mécanismes d'action des anti-inflammatoires passeraient par une réduction de la diurèse par diminution de la perfusion rénale, par un effet sédatif sur l'hypersensibilité de la vessie, par une amélioration des conductions nerveuses et donc permettant un meilleur contrôle du système vésico-sphinctérien et par une amélioration des cycles du sommeil [24].

Le loxoprofène est un anti-inflammatoire largement utilisé au Japon. Son efficacité à la dose de 60 mg pendant 14 jours avait été évalué chez 95 patients âgés de 49 à 84 ans présentant des troubles mictionnels réfractaires à une première ligne de traitement comprenant soit un alpha bloquant, soit un anti-cholinergique, soit un hypnotique ou soit un antidiurétique [24]. Les auteurs avaient remarqué une amélioration de la pollakiurie nocturne dans 74% des cas avec un effet qui semble plus marqué chez les patients présentant plus de 2 levers nocturnes.

Parmi les 6 articles sur les inhibiteurs de cox-2 et l'HPB, 5 concernaient des études fondamentales. L'étude de DiSilverio rapportait l'utilisation du rofécoxib en association au finastéride versus l'utilisation seule du finastéride [25]. L'hypothèse était que l'anti-inflammatoire pourrait pallier le manque d'efficacité du finastéride sur les premières semaines de traitement. Quarante six patients ayant un volume prostatique supérieur à 40 gr avaient été inclus et randomisés pour une période de traitement de 24 semaines. Le score IPSS et le débit urinaire maximum avaient été colligés à l'inclusion puis à 4, 12 et 24 semaines. L'IPSS était réduit de plus de 4 points à 4 semaines dans 34% en cas d'association contre 0% (p=0.0001) chez les patients traités par finastéride seul, et le débit urinaire maximum était augmenté de 8,7% contre 0% respectivement (p=0.03). A 24 semaines, il n'existait pas de différence entre les 2 groupes.

L'interaction entre l'inflammation et les symptômes liés à l'HBP n'est pas encore clarifiée. Les anti-inflammatoires ont été évalués dans quelques études sur de courtes durées mais leur utilisation au long cours n'est pas recommandée.

Toxine botulinique et troubles mictionnels de l'homme

Les Toxines Botuliques (TB) sont des inhibiteurs de l'exocytose. Ils agissent référentiellement sur les terminaisons nerveuses anticholinergiques en inhibant de façon transitoire et réversible l'exocytose de l'acétylcholine. D'autres neurotransmetteurs sont concernés (noradrénaline ou GABA ...). La voie afférente peut également être concernée par l'action de la TB. L'effet dépend du tissu cible : dénervation transitoire du muscle strié, plus prolongée pour le muscle lisse ou atrophie glandulaire (épithélium prostatique, glandes sudoripares ...). La durée d'action varie d'un tissu à l'autre. Dans le cas de la prostate, la durée de l'effet sur le parenchyme est prolongée mais elle n'est pas précisément connue.

Des sept neurotoxines existantes, seules les A et B sont commercialisées mondialement. La TB est utilisée depuis 1989 pour le traitement du strabisme, du blépharospasme essentiel et les désordres du nerf sept. En urologie, les indications de la toxine botulique sont la dyssynergie vésico-sphinctérienne, l'hyperactivité détrusorienne neurogéne, l'incontinence urinaire par impériosités et les douleurs prostatiques chroniques.

En 1998, Doggweiler avait injecté de la TB, à des doses variables, dans 30 prostates de rat et démontraient une diminution de volume et de poids de ces glandes [26]. Histologiquement, ils observaient une atrophie généralisée et une apoptose diffuse des glandes avec un phénomène sélectif de dénervation (ce qui représente une des hypothèses du mécanisme d'action). Ils n'avaient remarqué aucun effet systémique, ni d'effet toxique direct. La même année, Maria traitait 4 patients, suivis depuis 18 mois en moyenne pour prostatite chronique abactérienne, par injection intra prostatique de 30 U de TB. L'injection était réalisée sans anesthésie par voie périnéale, au niveau du raphé médian, 2 cm au dessus de l'anus. Aucun effet secondaire local ou systémique n'avait été noté. Tous les patients décrivaient une amélioration des symptômes une semaine après l'injection. Les patients étaient suivis en moyenne durant 12 mois, seul un patient avait récidivé et a été re-traité par 50 U avec disparition des symptômes [27].

En 2003, Kuo traitait par injection intra urétrale de toxine botulique A, 103 patients souffrant de troubles mictionnels variés, 45 en rétention urinaire chronique et 58 en dysurie sévère [28]. La dose injectée était de 50 U pour 48 patients et de 100 U pour 55 patients. Les troubles mictionnels comprenaient dyssynergie vésico-sphinctérienne, hypertonie urétrale, lésions de la queue de cheval ou neuropathie périphérique chez 48 hommes et 55 femmes. L'injection était réalisée par voie périnéale sous anesthésie générale. Aucun effet secondaire grâve n'avait été noté. Quarante patients (39%) avaient un excellent résultat et 47 (46%) décrivaient une amélioration significative des symptômes. Le taux de succès global était évalué à 84,5%. A signaler, qu'il n'existait pas de différence significative quant à la dose utilisée (100 U vs. 50 U).

Maria, en 2003, réalisaient une étude randomisée contre placebo chez 30 patients présentant des troubles mictionnels du bas appareil sur HBP [29]. Quinze patients avaient reçu 4 ml (2 ml dans chaque lobe) de sérum physiologique et 15 autres 200 U de toxine botulique (Botox®). Le volume prostatique moyen était de 52 gr. L'injection était réalisée par voie périnéale, échoguidée, sans sédation ou anesthésie. Aucune complication locale ou systémique n'était observée. Dans le groupe TB, à 1 mois, il était mis en évidence par rapport aux données de départ, une diminution du score AUA de 54%, du taux de PSA de 42%, du volume prostatique de 54% et du RPM de 60%. Le débit urinaire augmentait de 8 à 15 ml/sec. Aucune différence significative dans le groupe témoin n'était rapportée. Avec un suivi moyen de 20 mois, ces résultats étaient maintenus.

En 2005, Kuo publiait une étude prospective, évaluant 10 patients traités par injection intra prostatique de TB pour HBP symptomatique avec rétention urinaire et résidus post-mictionnels importants, ne pouvant pas bénéficier d'une chirurgie pour une co-morbidité majeure [30]. L'âge moyen de ces patients était de 75 ans. Ils présentaient, pour la majorité, une pathologie cardio-vasculaire importante. Le volume prostatique était supérieur à 30 gr. L'injection de 200 U de TB (Botox®), sur 10 sites, était réalisée au bloc opératoire sous anesthésie générale légère, par voie trans-urétrale à l'aide d'un cystoscope. Une sonde vésicale était laissée en place pendant 24 heures et le traitement médical était maintenu. A 6 mois, 80% d'amélioration était noté. Le débit maximal augmentait de 7,6 à 11,6 ml/sec. Le résidu post-mictionnel et le volume prostatique diminuaient, respectivement, de 243 ml à 37ml et de 65cc à 49cc. A 9 mois, aucun effet secondaire n'était rapporté et les résultats cliniques étaient stables.

Lors du congrès de l'AUA 2005, Larson avait présenté une étude multicentrique sur 40 patients qui recevaient pour 10 d'entre eux, 100 U de TB et pour les autres, 200 U [31]. L'injection était réalisée, sans anesthésie et en ambulatoire, par voie transrectale avec guidage échographique. Les résultats mettaient en évidence, à 3 mois, une diminution du score IPSS de 21 à 11 et une augmentation du Qmax de 10 à 14 ml/sec. Il était survenu un épisode de rétention urinaire mais aucune incontinence urinaire ou fécale.

Guercini se s'était intéressés à 16 patients présentant des prostates obstructives avec des volumes supérieures à 80 gr et des Qmax inférieurs ou égaux à 10 ml/sec [32]. La dose injectée, par guidage échographique, était de 150 U de TB par lobe. L'âge moyen des patients était de 69 ans. A 6 mois, le score IPSS, le RPM et le volume prostatique étaient diminués, respectivement, de 24 à 9, de 295 à 85 ml et de 106 à 53 gr. Le Qmax était, quant à lui, augmenté de 8,2 à 18,1 ml/sec.

Il semble exister un intérêt pour la toxine botulique dans le traitement des troubles mictionnels liés à l'HBP mais avant de préciser les indications, la dose à utiliser et la voie d'injection, il faut rappeler que la toxine botulique n'a pas, en France, d'autorisation de mise sur le marché pour l'urologie et reste coûteux. Des études cliniques prospectives et randomisées sont nécessaires pour valider cette approche qui pourrait concurrencer le traitement médical et chirurgical. Des études de coût seront aussi à réaliser.

Conclusion

L'hormone antidiurétique, les anticholinergiques et la toxine botulinique apportent au clinicien des possibilités thérapeutiques supplémentaires utilisant d'autres mécanismes d'action que les traitements classiques de l'HBP. Les recommandations actuelles ne les proposent pas, mais le CTMH a récemment suggéré les anticholinergiques et les antidiurétiques en seconde intention après un échec d'un traitement de première ligne chez les patients n'ayant pas d'HBP compliquée. L'inflammation reste un domaine à explorer et la place des anti-inflammatoires reste à déterminer. Pour la toxine botulinique, les premières études dans l'HBP rapportent des améliorations cliniques mais des études à long terme sont nécessaires afin de positionner ce traitement dans la pratique quotidienne.

Références

1. Desgrandchamps F., de la Taille A., Azzouzi A.R., Fourmarier M., Haillot O., Lukacs B., Saussine C. : Comite des Troubles Mictionnels de l'Homme de l'Association Française d'Urologie (CTMH). Management of non-complicated BPH : proposition of a renewed decision tree. World J. Urol., 2006 ; 24 : 15-18.

2. Haab F., Amarenco G., Coloby P., Grise P., Jacquetin B., Labat J.J., Chartier-Kastler E., Richard F. : Terminology of lower urinary tract dysfunction : French adaptation of the terminology of the International Continence Society. Prog. Urol., 2004 ; 14 : 1103-1111.

3. Van Kerrebroeck P., Abrams P., Chaikin D., Donovan J., Fonda D., Jackson S., Jennum P., Johnson T., Lose G.R., Mattiasson A., Robertson G.L., Weiss J. : International Continence Society. The standardization of terminology in nocturia: report from the standardization subcommittee of the International Continence Society. BJU Int., 2002 ; 90 : 11-15.

4. Chang S.C., Lin A.T., Chen K.K., Chang L.S. : Multifactorial nature of male nocturia. Urology. 2006 ; 67 : 541-544.

5. Umlauf M.G., Chasens E.R., Greevy R.A., Arnold J., Burgio K.L., Pillion D.J. : Obstructive sleep apnea, nocturia and polyuria in older adults. Sleep. 2004 ; 27 : 139-144.

6. Asplund R., Aberg H. : Diurnal variation in the levels of antidiuretic hormone in the elderly. J. Intern. Med., 1991 ; 229 : 131-134.

7. Cugini P., Battisti P., Di Palma L., Cavallini M., Pozzilli P., Scibilia G., Letizia C., Cassisi A., Cioli A.R., Marino B. : Secondary aldosteronism documented by plasma renin and aldosterone circadian rhythm in subjects with kidney or heart transplantation. Ren. Fail., 1992 ; 14: 69-76.

8. Mattiasson A., Abrams P., Van Kerrebroeck P., Walter S., Weiss J. : Efficacy of desmopressin in the treatment of nocturia : a double-blind placebo-controlled study in men. BJU Int. 2002 ; 89 : 855-862.

9. Lose G., Mattiasson A., Walter S., Lalos O., van Kerrebroeck P., Abrams P., Freeman R. : Clinical experiences with desmopressin for long-term treatment of nocturia. J. Urol. 2004 ; 172 : 1021-1025.

10. Abrams P., Mattiasson A., Lose G.R., Robertson G.L. : The role of desmopressin in the treatment of adult nocturia. BJU Int., 2002 ; 90 : 32-36.

11. LeNormand L. : Comment je prescris le Minirin chez l'adulte. Progrès FMC, 2005 ; 15 : 2-3.

12. Peters T.J., Donovan J.L., Kay H.E., Abrams P., de la Rosette J.J., Porru D., Thuroff J.W. : The International Continence Society "Benign Prostatic Hyperplasia" Study : the botherosomeness of urinary symptoms. J. Urol., 1997 ; 157 : 885-889.

13. Hyman M.J., Groutz A., Blaivas J.G. : Detrusor instability in men : correlation of lower urinary tract symptoms with urodynamic findings. J. Urol., 2001 ; 166 : 550-552.

14. Greenland J.E., Brading A.F. : The effect of bladder outflow obstruction on detrusor blood flow changes during the voiding cycle in conscious pigs. J. Urol., 2001 ; 165 : 245-248.

15. Harrison S.C., Hunnam G.R., Farman P., Ferguson D.R., Doyle P.T. : Bladder instability and denervation in patients with bladder outflow obstruction. Br. J. Urol., 1987 ; 60 : 519-522.

16. Mirone V., Imbimbo C., Sessa G., Palmieri A., Longo N., Granata A.M., Fusco F. : Correlation between detrusor collagen content and urinary symptoms in patients with prostatic obstruction. J. Urol., 2004 ; 172: 1386-1389.

17. Seki N., Karim O.M., Mostwin J.L. : Changes in electrical properties of guinea pig smooth muscle membrane by experimental bladder outflow obstruction. Am. J. Physiol., 1992 ; 262 : 885-891.

18. Athanasopoulos A., Gyftopoulos K., Giannitsas K., Fisfis J., Perimenis P., Barbalias G. : Combination treatment with an alpha-blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction : a prospective, randomized, controlled study. J. Urol., 2003 ; 169 : 2253-2256.

19. Chapple C.R. : Pharmacological therapy of benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms : an overview for the practising clinician. BJU Int., 2004 ; 94 : 738-744.

20. Lee J.Y., Kim H.W., Lee S.J., Koh J.S., Suh H.J., Chancellor M.B.: Comparison of doxazosin with or without tolterodine in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an overactive bladder. BJU Int., 2004 ; 94 : 817-820.

21. Kaplan S.A., Walmsley K., Te A.E. : Tolterodine extended release attenuates lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 2005 ; 174 : 2273-2275.

22. Roehrborn C., Kaplan S.A., Noble W.D., Lucia M.S., Slawin K.M., McVary K.T., Kusek J.W., Nyberg L.M. : The impact of acute or chronic inflammation in baseline biopsy on the risk of clinical progression of BPH : results from the MTOPS study. J. Urol., 2005 ; AUA abstract #1277.

23. Araki T., Yokoyama T., Kumon H. : Effectiveness of a nonsteroidal anti-inflammatory drug for nocturia on patients with benign prostatic hyperplasia : a prospective non-randomized study of loxoprofen sodium 60 mg once daily before sleeping. Acta Med. Okayama, 2004 ; 58 : 45-49.

24. Di Silverio F., Bosman C., Salvatori M., Albanesi L., Proietti Pannunzi L., Ciccariello M., Cardi A., Salvatori G., Sciarra A. : Combination therapy with rofecoxib and finasteride in the treatment of men with lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH). Eur. Urol., 2005 ; 47 : 72-78.

25. Doggweiler R., Zermann D.H., Ishigooka M., Schmidt R.A.: Botox-induced prostatic involution. Prostate, 1998 ; 37 : 44-50.

26. Maria G., Destito A., Lacquaniti S., Bentivoglio A.R., Brisinda G., Albanese A. : Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to prostatitis. Lancet, 1998 ; 352 : 625.

27. Kuo H.C. : Botulinum A toxin urethral injection for the treatment of lower urinary tract dysfunction. J. Urol., 2003 ; 170 : 1908-1912.

28. Maria G., Brisinda G., Civello I.M., Bentivoglio A.R., Sganga G., Albanese A. : Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia : results of a randomized, placebo-controlled study. Urology, 2003 ; 62 : 259-264.

29. Kuo H.C. : Prostate botulinum A toxin injection--an alternative treatment for benign prostatic obstruction in poor surgical candidates. Urology, 2005 ; 65 : 670-674.

30. Larson T.R., Huidobro C., Acevedo C., Mynderse L., Larson B. : Intraprostatic Injection of Botulinum Toxin in the treatment of symptomatic LUTS, including sequential MRIs for accurate changes in size of the prostate. J. Urol., 2005 ; AUA San Antonio, Abstract #1386.

31. Guercini F., Giannantoni A., Bard R.L., Brinsida G., Cadeddu F., Maria G., Rosi P., Pajoncini C., Porena M. : Inraprostatic botulin toxin injection in patients with severe Benign Prostatic Hyperplasia a multicenter feasibility study. J. Urol., 2005 ; AUA San Antonio, abstract #1387.