Intérêt pronostique du sous-typage morphologique des tumeurs tubulopapillaires du rein et expression de MUC1

25 octobre 2008

Auteurs : A. Blel, N. Kourda, S. Baltagi Ben Jilani, R. Zermani
Référence : Prog Urol, 2008, 9, 18, 575-579
Objectif

L’objectif de notre étude a été de montrer l’intérêt pronostique de la subdivision morphologique du carcinome papillaire rénal et de comparer l’expression de MUC1 dans les deux types histologiques.

Matériels et méthodes

Notre étude a porté sur 30 cas de carcinomes papillaires rénal. Une relecture des lames a été réalisée en précisant le type histologique, le grade de Führman et le stade pTNM. Une étude immunohistochimique a été pratiquée dans 22 cas en utilisant l’anticorps MUC1.

Résultats

Il s’agissait de 23 hommes et sept femmes avec un âge moyen de 59,6ans. Onze tumeurs sont de type 1 et 19 de type 2. Les tumeurs de type 2 ont été significativement associées à un plus haut grade de Führman que le type 1 (p =0,0002). Nous avons montré une expression différentielle de MUC1 qui est exprimée fréquemment dans le type 1. Deux patients ont développé une récidive rénale et une métastase pulmonaire et ont été porteurs de type 2. La survie sans récidive ni métastase a été de 100 % pour le type 1. Elle a été de 79 % à 12 mois et de 59 % à 24 mois pour le type 2. L’expression de MUC1 a été corrélée à la survie.

Conclusion

Le carcinome papillaire de type 2 a été associé à un haut grade; l’expression de MUC1 est plus fréquente dans le type 1 et elle a été corrélée à la survie.




 




Introduction


Le carcinome papillaire rénal (CPR) représente 10 à 20 % des tumeurs primitives du rein [1]. Il constitue la deuxième tumeur maligne rénale de l'adulte. Actuellement, le CPR est une entité bien définie sur le plan morphologique, immunohistochimique et cytogénétique. Récemment, un sous typage morphologique a été proposé pour les CPR en corrélation avec le pronostic [1, 2, 3, 4]. MUC1 est une mucine transmembranaire hautement glycosylée, exprimée au niveau de nombreuses cellules épithéliales normales et tumorales. Dans les cancers épithéliaux, elle est fréquemment surexprimée, associée à la progression tumorale et à un mauvais pronostic [3, 5, 6].

L'objectif de notre travail est de montrer l'intérêt pronostique de cette subdivision et de montrer la corrélation de cette subdivision avec le grade nucléaire de Führman et l'expression du MUC1 dans les deux types.


Matériels et méthodes


Il s'agit d'une étude rétrospective de 30 cas de CPR colligés au laboratoire d'anatomie et de cytologie pathologique de l'hôpital de Charles-Nicolle de Tunis entre janvier 1994 et novembre 2005.

Les lames ont été relues à l'occasion de ce travail en précisant le sous type histologique 1 ou 2 tel défini par Delahunt, le grade nucléaire de Führman, et le stade pTNM selon la classification TNM 2002.

Une étude immunohistochimique selon la technique streptavidine biotine à partir des blocs de paraffine a été réalisée dans 22 cas (huit tumeurs de type 1 et 14 tumeurs de type 2) avec l'anticorps MUC1.

Les données ont été saisies au moyen du logiciel Excel et analysées au moyen du logiciel SPSS version 11.5.


Résultats


Trente patients ont été inclus dans cette étude. Il s'agit de 23 hommes et sept femmes avec un sex-ratio de 3,3H/F. L'âge moyen des patients au moment de diagnostic est de 59,6ans (18 à 83ans). La taille moyenne de la tumeur est de 6cm (1 à 21cm). Les tumeurs tubulopapillaires ont été séparées en deux sous types histologiques distinguant 11 tumeurs de type 1 (Figure 1) et 19 tumeurs de type 2 (Figure 2). Les tumeurs de type 1 se répartissent en sept hommes et quatre femmes et en 15 hommes et quatre femmes pour le type 2. Les tumeurs sont multifocales dans cinq cas (trois tumeurs de type 1 et deux de type 2). Les résultats histologiques sont résumés dans le Tableau 1. Le grade nucléaire de Führman des tumeurs de type 2 est significativement plus élevé que celui des tumeurs de type 1(p =0,0002).


Figure 1
Figure 1. 

CPR type 1 : prolifération tumorale d'architecture papillaire faite de cellules basophiles. Le stroma renferme des histiocytes spumeux (HE×100).




Figure 2
Figure 2. 

CPR type 2 : prolifération tumorale d'architecture papillaire faite de cellules éosinophiles (HE×100).




L'immunomarquage pour MUC1 a été considéré positif si plus de 5 % des cellules sont marquées avec un marquage cytoplasmique. Onze tumeurs sont positives pour MUC1 dont six sont de type 1 et cinq de type 2. MUC1 a été exprimée de façon plus fréquente dans le CPR de type 1 (6/8 cas) que le type 2 (5/14 cas) mais la différence est non significative (p =0,15). Dans le type 1, le marquage est diffus et membranaire apical (Figure 3). Dans le type 2, le marquage est souvent focal (5–10 % des cellules tumorales) et cytoplasmique avec perte de la polarité (Figure 4).


Figure 3
Figure 3. 

CPR type 1 : immunomarquage diffus membranaire et apical du MUC1 (MUC1 ×100).




Figure 4
Figure 4. 

CPR type 2 : immunomarquage focal et cytoplasmique du MUC1 (IHC×400).




Les tumeurs de type 2 dont l'évolution a été marquée par la survenue de métastase à distance et de récidive rénale sont négatives pour MUC1.

La durée moyenne de suivi des malades est de 26,54 mois (trois à 134 mois). L'évolution a été marquée par la survenue d'une récidive rénale isolée chez un malade (3 %) et d'une métastase pulmonaire associée à une récidive rénale chez un autre malade (3 %) et les tumeurs sont de type 2. La survie moyenne des patients est de 107,4 mois. La survie sans récidive ni métastase est de 100 % pour le type 1. Elle est de 79 % à 12 mois et de 59 % à 24 mois pour le type 2, mais la différence de survie est non significative. Cependant, les deux patients ayant développé une récidive rénale et une métastase pulmonaire sont porteurs de CPR de type 2. La survie a été étudiée en fonction de l'expression de MUC1. En effet, elle est de 50 % à 12 mois et nulle à 24 mois pour les tumeurs MUC1 négative et de 94 % à 12 mois et à 24 mois pour les tumeurs MUC1 positive avec une différence significative (p =0,009) (Figure 5). L'expression de MUC1 a été donc corrélée à la survie et les tumeurs dont l'évolution a été marquée par la survenue de métastase et de récidive rénale sont négatives pour MUC1.


Figure 5
Figure 5. 

Courbe de la survie cumulée en fonction de l'expression de MUC1.





Discussion


Le CPR est une entité bien définie avec des caractéristiques histologiques, immunohistochimiques et cytogénétiques. Il est caractérisé par une architecture papillaire prédominante (≥50 %), une expression de la cytokératine sept et des altérations chromosomiques récurrentes (trisomie ou tétrasomie 7 et 17, trisomie 12, 16, 20 et une perte du chromosome Y) [1, 2, 3, 4, 7, 8]. Delahunt et al. distinguent formellement en 1997 deux sous types histologiques du CPR qui figurent actuellement dans la classification de l'OMS [4]. Il insiste sur le meilleur pronostic du type 1 confirmé par des différentes séries [1, 2, 3, 9, 10, 11]. Ce type est corrélé à des tumeurs de bas grade nucléaire de Führman, apparaissant macroscopiquement plus petites, avec tendance à la multifocalité mais de bon pronostic. Le type 2 est corrélé à des tumeurs fréquemment de haut grade, de haut stade pTNM, de plus grande taille et unifocales [1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 11]. Dans notre série, les tumeurs de type 2 étaient plus fréquentes que le type 1. Le grade de Führman était significativement élevé dans le type 2 avec absence de grade 1. L'équipe de Cochin, en étudiant la plus large série de CPR (130 cas), confirme l'intérêt pronostique de cette subdivision morphologique des CPR. En effet, le CPR de type 1 semble avoir une évolution favorable comparable à celle du carcinome à cellules chromophobes, avec un taux de survie sans maladie de 92 %. Le CPR de type 2 semble avoir une évolution défavorable et un pronostic plus mauvais que le carcinome à cellules claires avec un taux de survie sans maladie qui chute à 44 %. Elle constate aussi que le type 2 constitue un facteur pronostic indépendant [1]. D'autres études confirment que le CPR de type 2 est significativement associé à un haut grade nucléaire, à un mauvais pronostic et un risque métastatique [2, 3]. Étant donné le profil évolutif différent des deux types histologiques, des études moléculaires ont démontré une cinétique de croissance significativement plus lente dans le type1 par rapport au type 2 [12]. Cependant, d'un point de vue moléculaire et cytogénétique, les CPR sont divisés en tumeurs de type 1, type 2 de bas grade et type 2 de haut grade [13]. Dans notre série, le type histologique n'était pas corrélé à la survie, ceci pourrait être expliqué par le faible effectif. Cependant, les deux patients ayant développé une récidive rénale et une métastase pulmonaire étaient porteurs de CPR de type 2.

MUC1 est une mucine transmembranaire hautement glycosylée, exprimée au niveau de nombreuses cellules épithéliales normales et tumorales. Elle est exprimée dans la majorité des carcinomes à cellules claires du rein. Le signal par immunohistochimie n'est plus apical mais circonférentiel et/ou cytoplasmique. En outre, il a été démontré que le niveau d'expression est corrélé au stade pTNM et au grade ainsi qu'à la progression tumorale et inversement corrélé au pronostic [5, 6, 14]. En 2002, Leroy et al. ont recherché une valeur pronostique de MUC1 dans les CPR en étudiant 25 tumeurs de type 1 et 12 tumeurs de type 2. Il a observé qu'elle est fréquemment exprimée dans le type 1 avec un marquage polarisé apical et plus rarement dans le type 2 avec un marquage circonférentiel limité à moins de 10 % des cellules tumorales. Cependant, et à la différence des carcinomes à cellules claires, le niveau d'expression de MUC1 n'est pas corrélé au pronostic mais il a suggéré que la perte d'expression de MUC1 dans les tumeurs de type 2 puisse être un marqueur de dédifférenciation tumorale [3]. Généralement dans les tumeurs épithéliales, l'expression de MUC1 est associée à un mauvais pronostic avec un marquage membranaire circonférentiel et/ou cytoplasmique et une perte de la polarité apicale [14]. Nos résultats étaient comparables à ceux de la littérature, en effet, MUC1 était exprimée de façon plus fréquente dans le CPR de type 1 que le type 2 mais la différence était non significative et les tumeurs de type 2 dont l'évolution étaient marquée par la survenue de métastases à distance et de récidive rénale, étaient négatives pour le MUC1. La positivité de MUC1 était apicale et polarisée dans les tumeurs de type 1, comme dans les cellules épithéliales normales, et cytoplasmique circonférentielle dans les tumeurs de type 2, comme dans la plupart des tumeurs épithéliales. L'expression de MUC1 était corrélée à la survie. Cependant, cette donnée est controversée. Donc, l'expression de MUC1 dans le CPR est différente des autres carcinomes. Elle permet de différencier les carcinomes tubulopapillaires de type 1 et 2.


Conclusion


Les facteurs pronostiques du CPR sont représentés essentiellement par le stade pTNM, le grade nucléaire de Führman et le type histologique. Il sera très intéressant dans l'avenir de pouvoir réaliser des comparaisons pronostiques en étudiant les autres facteurs pronostiques (les facteurs biologiques, cytogénétiques et MUC1) avec une population plus importante (étude multicentrique).



 Niveau de preuve : 5





Tableau 1 - Stade TNM et grade Führman dans les deux types histologiques.
Paramètres  Type 1  Type 2 
Nombre de tumeurs  11  19 
 
TNM 
T1  10 
T2 
T3 
T4 
 
Grade de Führman 
G1 
G2  13 
G3 
G4 




Références



Pignot G., Elie C., Conquy S., Vieillefond A., Flam T., Zerbib M., et al. Survival analysis of 130 patients with papillary renal cell carcinoma: Prognostic utility of type 1 and type 2 subclassification Urology 2007 ;  69 : 230-235 [cross-ref]
Combes F., Saidi A., Delaporte V., Lechevalier E., André M., Daniel L., et al. Les tumeurs tubulopapillaires du rein: intérêt pronostique de la distinction type 1/type2. À propos de 58 cas Prog Urol 2005 ;  15 : 1062-1069
Leroy X., Zini L., Leturtre E., Zerimech F., Porchet N., Aubert J.P., et al. Morphologic subtyping of papillary renal cell carcinoma: Correlation with prognosis and differential expression of MUC1 between the two subtypes Mod Pathol 2002 ;  15 : 1126-1130 [cross-ref]
Delahunt B., Eble J.N. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors Mod Pathol 1997 ;  10 : 537-544
Gendler S.J., Spicer A.P., Lalani E.N., Duhig T., Peat N., Burchell J., et al. Structure and biology of a carcinoma associated mucin, MUC1 Am Rev Respir Dis 1991 ;  144 : S42-S47
Taylor-Papadimitriou J., Burchell J., Miles D.W., Dalziel M. MUC1 and cancer Biochem Biophys Acta 1999 ;  1455 : 301-313 [cross-ref]
Eble JN, Sauter G, Epstein JI. Classification of tumors: pathology and genetics of tumors of urinary system and genital organs, in World Health Organisation Classification of Tumors. Lyon, France, IARCC Press, 2004.
Kovacs G., Fuzesi L., Emanuel A., Kung H.F. Cytogenetic of papillary renal cell tumors Genes chromosomes Cancer 1991 ;  3 : 249-255 [cross-ref]
Amin M.B., Corless C.L., Renshaw M., Tickoo S.K., Kubus J., Schultz D.S. Papillary (chromophil) renal cell carcinoma: Histomorphologic characteristics and evalution of conventional pathologic prognosis parameters in 62 cases Am J Surg Pathol 1997 ;  21 : 621-635 [cross-ref]
Onishi T., Onishi Y., Gotoo H., Suzuki M., Miazawa Y. Papillary renal cell carcinoma. Clinicopathological characteristics and evaluation of prognosis in 42 patients BJU Int 1999 ;  83 : 937-943 [cross-ref]
El Naggar A.K., Jae Y., Enseign L.G. Papillary renal cell carcinoma: clinical implication of DNA content analysis Hum Pathol 1993 ;  24 : 316-321 [cross-ref]
Delahunt B., Eble J.N., Mc Credie M.R., Reeve A.E., Stewart J.H., Bilous A.M. Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases Hum Pathol 2001 ;  32 : 590-595 [cross-ref]
Yang X.J., Tan M.H., Kim H.L., Ditlev J.A., Betten M.W., Png C.E., et al. A molecular classification of papillary renal cell carcinoma Cancer Res 2005 ;  65 : 5628-5634 [cross-ref]
Leroy X., Buisiine M.P., Leteurtre E., Aubert S., Buob D., Porchet N., et al. MUC1 (EMA) : une molécule de la carcinogénèse ? Ann Pathol 2006 ;  26 : 257-266 [inter-ref]






© 2008 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.