Intérêt pronostique de la localisation tumorale des cancers urothéliaux de vessie, après cystectomie totale

12 février 2003

Mots clés : Tumeur urothéliale, Vessie, Cystectomie, Facteurs pronostiques, localisation tumorale.
Auteurs : MARTIN M., BERNARDINI S., KLEINCLAUSS F., DELLA NEGRA E., HENRY P.C., BITTARD H
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 1221-1227
But: La comparaison entre les différents protocoles thérapeutiques du cancer de vessie nécessite la mise en évidence de facteurs pronostiques de survie. Certains éléments cliniques comme la sous-localisation tumorale n'ont pas toujours été étudiés. Dans ce but, nous avons analysé l'intérêt pronostique de ce facteur, en association avec les facteurs pronostiques connus, après cystectomie radicale pour tumeur urothéliale de vessie. Matériels et Méthode: 120 patients ont été traités pour tumeur urothéliale pure de vessie, avec lymphadénectomie ilio-obturatrice, entre janvier 1980 et janvier 1999, dans un seul service. L'intérêt pronostique des différentes sous-localisations a été étudié à l'aide d'analyses de survie uni et multivariées.
Résultats : En cas d'atteinte du dôme vésical, la survie à 5 ans diminuait de 62 à 19% (p=0,0001). L'analyse multivariée a mis en évidence les facteurs pronostiques indépendants suivants : envahissement local pT>=3 (p=0,003), atteinte ganglionnaire (p=0,05) et atteinte du dôme (p=0,002). D'autres sous-localisations tumorales avaient un effet sur la survie en analyse univariée, non confirmée en analyse multivariée.
Conclusion : Si les stades pT et pN sont des facteurs pronostiques reconnus par toutes les études, il semble que l'envahissement du dôme ait une incidence sur la survie. Ce résultat doit être confirmé dans d'autres études, à cause de son influence potentielle dans la détermination de groupes homogènes, utiles dans les essais contrôlés.



Les tumeurs de vessie ont un pronostic réservé lorsqu'elles atteignent ou dépassent le détrusor [1, 5, 7, 10, 16]. La cystectomie radicale reste le standard thérapeutique pour ces tumeurs infiltrantes ou pour les tumeurs superficielles à haut risque d'infiltration [6, 12]. L'évolution des techniques chirurgicales et de la réanimation post-opératoire ont largement contribué à l'amélioration des résultats de ce traitement, dont la réputation est toujours mauvaise. L'utilisation de l'association radio-chimiothérapie, comme alternative thérapeutique conservatrice, semble avoir des résultats intéressants. Ces évolutions dans les pratiques imposent la réalisation d'essais thérapeutiques. A cette fin, il est nécessaire de comparer des groupes homogènes de patients, déterminés à l'aide des facteurs pronostiques de survie. Si de nombreuses séries ont été publiées sur ce sujet, nous n'avons pas retrouvé d'étude incluant de manière multivariée et globale, les sous-localisations tumorales, après cystectomie radicale. Le but de cette étude est d'évaluer l'intérêt pronostique de ce dernier facteur dans une série monocentrique des patients ayant eu une cystectomie totale pour carcinome urothélial pur de la vessie.

Matériel et méthodes

Entre janvier 1980 et janvier 1999, 136 cystectomies totales (CT), pour tumeur urothéliale pure de vessie, ont été réalisées dans notre service. Le diagnostic avait été fait sur pièces de résection trans-urétrale de vessie. Sur cette population, nous avons exclu 16 patients qui n'ont pas eu de lymphadénectomie ilio-obturatrice bilatérale. Tous ces patients ont été traités avant 1986.

Les indications de CT comprenaient les tumeurs atteignant ou dépassant le détrusor et les tumeurs superficielles résistantes aux thérapies intra-vésicales (BCG, Adriamycine, Thiotepa), à condition qu'aucune métastase ne soit retrouvée dans le bilan d'extension préopératoire. Avant la chirurgie, chaque patient a eu au moins un examen clinique, biologique (ASAT, ALAT, Phosphatase alcaline, gamma GT, créatinine, urée et ionogramme plasmatiques) et radiologique (radiographie pulmonaire, urographie intraveineuse et scintigraphie osseuse) afin de s'assurer de l'absence de métastase. L'échographie abdominale et la tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne ont été réalisées en routine à partir de 1984. Tous ces examens pré-opératoires étaient normaux.

Les renseignements médicaux ont été obtenus à partir des dossiers et des comptes rendus anatomo-pathologiques de chaque patient. Un registre des tumeurs de vessie est tenu dans le service depuis 1973, permettant le recueil des informations cliniques et pathologiques contemporaines de chaque résection. En post-opératoire, les patients étaient revus 1 mois après la sortie, tous les 3 mois pendant un an, tous les 6 mois pendant 4 ans puis annuellement. Chaque visite comprenait un examen clinique, un bilan biologique et une radiographie pulmonaire. Depuis 1984, une échographie était réalisée toutes les deux consultations pendant la première année, puis systématiquement. Un scanner thoraco-abdomino-pelvien y était associé à partir de 1986. La scintigraphie osseuse était prescrite uniquement devant des signes cliniques évocateurs de métastase.

Dans la période de 1980 à 1986, 46 patients ont eu un flash de cobaltothérapie (14 à 17 grays [Gy]), délivré dans les 48 heures qui précédaient l'intervention. Un patient a eu une radiothérapie externe néo-adjuvante (45 Gy) et un autre avait eu une cystectomie partielle avec curiethérapie deux ans auparavant. Une chimiothérapie néo-adjuvante a été réalisée chez 16 patients. Si aucun patient n'a eu de traitement adjuvant, il faut noter que 10 patients ont eu une radiothérapie secondaire pour récidive locale ou à visée antalgique, de même que 40 patients ont eu une chimiothérapie complémentaire devant l'apparition de métastases. Enfin, trois patients ont eu une chirurgie secondaire.

Les analyses anatomo-pathologiques ont été réalisées par le même médecin. La classification TNM 1997 [19] et la classification OMS [13] pour le grade ont été utilisées dans cette étude. Les sous-localisations tumorales étaient réparties comme suit : col, méats urétéraux, trigone, faces latérales, face postérieure, dôme et face antérieure. Ces localisations étaient notées par le chirurgien et confirmées par le pathologiste. Enfin, les marges chirurgicales correspondaient aux limites de la pièce d'exérèse, à l'exclusion des recoupes urétérales et uréthrales qui étaient reprises en per-opératoire, jusqu'à ce qu'elles soient saines.

Analyse statistique

Toutes les valeurs de p étaient bilatérales et la significativité acceptée si p < 0,05. La date de point de l'étude a été fixée au 1er juin 2000. L'événement mesuré était la survie spécifique par cancer, définie par les situations suivantes : décès après évolution locale ou générale du cancer et décès de cause inconnue à condition que la dernière consultation ait été réalisée plus de 3 mois auparavant. A l'inverse, les patients étaient censurés s'ils étaient vivants à la date de point, perdus de vue, décédés de cause évidente non reliée au cancer (accident, autopsie) ou décédés dans les 3 mois qui ont suivi une consultation avec preuve de l'absence de métastase. Pour les patients perdus de vue, le médecin traitant et le registre de l'état civil de la commune de naissance ont été contactés.

La méthode de Kaplan Meier [9] a été utilisée pour l'analyse univariée, de même que la méthode du Log rank a permis la comparaison entre les différentes classes d'une variable. Les variables quantitatives (âge, taille de la tumeur) ont été réduites en 2 classes. Vu le nombre important de classes différentes pour le stade local, il a été décidé de regrouper les classes ayant des courbes de survie similaires. Enfin, le grade a été réduit en deux catégories : grades 1 et 2 contre grade 3 à cause de leur répartition inégale. L'analyse multivariée a été réalisée à l'aide du modèle de Cox [4] en mode pas à pas. Les variables potentielles étaient choisies devant un p < 0,20 en analyse univariée. De même, les facteurs déjà connus comme pronostiques étaient conservés, ainsi que les facteurs de confusion potentiels : âge, sexe et traitement associé.

Enfin, l'égalité de répartition des 16 patients n'ayant pas eu de lymphadénectomie a été vérifiée pour chaque classe des facteurs pronostiques afin d'éliminer un biais de sélection. Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS [15].

Résultats

La population de 120 patients se compose comme suit: 108 hommes (90%) pour 12 femmes (10%), avec un sex-ratio de 9. L'âge moyen est de 61,5 ans (médiane : 62, extrêmes : 40 à 78 ans). Le suivi médian de l'ensemble de la population est de 22,2 mois (de 0 à 230), en sachant que la grande majorité des décès sont survenus dans les deux premières années. Cinq patients sont décédés dans les suites directes de l'intervention ; aucun décès de ce type n'est survenu après 1982. Six patients ont été perdus de vue dans un délai de 2 ans après la CT et trois entre 2 et 5 ans. Cinquante-quatre patients (45%) sont considérés comme décédés à cause du cancer ou de son traitement : 48 directement et 6 de cause inconnue, mais avec récidive loco-régionale ou évolution métastatique connue. L'estimation de la survie spécifique est de 63,5% à 2 ans et de 49,7% à 5 ans. La répartition des différents facteurs étudiés en dehors des sous-localisations tumorales, ainsi que la survie en fonction des différentes classes sont données dans le Tableau I. L'âge a été séparé en deux groupes dont la limite a été fixée à 59 ans. Ce seuil correspond à la plus petite valeur de p (p=0,25). Cette valeur remonte à 0,56 pour un seuil à 60 ans. La répartition des stades d'envahissement pT est la suivante : 27 patients pT0, pTa ou pTis, 19 pT1, 21 pT2, 39 pT3 et 14 pT4, avec respectivement une survie spécifique estimée à 5 ans de 70%, 75%, 58%, 25%, et 27% (p<0,0001). Les stades ont été regroupés en fonction de leurs similitudes en tumeurs n'infiltrant pas le muscle, tumeurs limitées au détrusor et tumeurs atteignant la séreuse (Figure 1). Nous avons volontairement conservé les patients chez qui aucune tumeur résiduelle n'a été retrouvée (pT0), car 2 sur 10 sont décédés secondairement avec des métastases dont l'origine urothéliale a été prouvée histologiquement. L'impact de la radiothérapie ou de la chimiothérapie complémentaire a été au bénéfice des patients non traités (respectivement p=0,30 et p=0,07). Enfin, les sous-localisations tumorales les plus fréquentes sont les tumeurs des faces latérales et postérieures. Près de 21% des patients ont eu une tumeur diffuse. La répartition des sous-localisations et leur effet sur la survie sont donnés dans le Tableau II.

Figure 1 : Courbe de survie spécifique selon la méthode de Kaplan Meier, en fonction du stade d'envahissement local (pT) qui a été divisé en trois groupes (p<0,0001).

L'analyse multivariée de la survie spécifique a permis de tester les variables suivantes : stades pT (Figure 1) et pN (Figure 2), grade, embols lymphovasculaires, hydronéphrose, marges chirurgicales, taille, toutes les sous-localisations, âge, chimiothérapie et radiothérapie préopératoires. Les traitements secondaires n'ont pas été intégrés compte tenu de leurs indications qui sont intimement liés à l'évolution péjorative du cancer, ce que confirment les résultats. Les facteurs pronostics indépendants retrouvés sont donnés dans le Tableau III.

Figure 2 : Courbe de survie spécifique selon la méthode de Kaplan Meier, en fonction de l'envahissement ganglionnaire (pN) (p<0,0001).

Enfin, la survie des 16 patients qui n'avaient pas eu de lymphadénectomie n'était pas différente des 120 autres (p=0,92). Leur répartition en fonction du stade pT et du dôme n'étaient pas statistiquement différents (p=0,76 et p=0,52).

Discussion

L'étude du devenir après cystectomie radicale pour cancer de vessie à cellules urothéliales est particulièrement importante pour l'évaluation de nouveaux protocoles thérapeutiques. La CT reste le traitement curatif de référence dans le cancer de vessie [12]. Bien que les résultats de cette intervention se soient améliorés depuis 20 ans grâce à l'évolution de la chirurgie et des soins péri-opératoires [14], la survie reste décevante. L'apparition récente de l'association de radio-chimiothérapie concomitante (ARC) avec préservation de la vessie impose la réalisation d'études comparatives. Ces études doivent utiliser des ajustements sur différents facteurs pronostiques indépendants de la survie, afin d'élaborer des groupes homogènes de patients. De nombreuses études ont été publiées sur ce sujet, après réalisation d'une CT [1, 6, 7]. Différentes variables ont été testées, mais à notre connaissance, aucune de ces études ne s'est intéressée à une analyse globale des sous-localisations tumorales. Ce type de paramètre a été étudié dans les tumeurs superficielles [2, 8, 17] ou dans la totalité des tumeurs, sans souci du traitement [3, 11, 18]. Par ailleurs, il a été démontré que la sous-stadification anatomo-pathologique concerne près de la moitié des tumeurs avant CT [1, 5-7]. Ceci rend difficile l'interprétation des séries avec tumeurs superficielles cliniques ou des séries sans traitement commun: l'effet de la re-stadification va nécessairement modifier l'impact sur la survie. De plus, dans les séries où une analyse multivariée de la survie a été faite, soit la sous-localisation en a été secondairement exclue [17], soit l'analyse par site a considéré que la tumeur était limitée à un site unique, sans extension [18]. En effet, bien qu'ayant eu le mérite de publier la première analyse de survie multivariée dans le cancer de vessie, Takashi [18] n'a considéré que l'atteinte du trigone, à l'exclusion des autres sites.

Stephenson [17], dans une étude de population sur plus de 900 patients, a montré que la survie était significativement diminuée en cas d'atteinte du col vésical. Les tumeurs atteignant le dôme étaient corrélées avec des lésions de haut grade et un âge élevé, et tendaient à diminuer la survie. Néanmoins, cette étude ne prenait pas en compte les différents traitements. Il nous paraït difficile de comparer la répartition des différents sites de notre population avec celle des études précédemment décrites, puisque nous avons considéré qu'une tumeur n'était pas toujours strictement limitée à une seule sous-localisation mais pouvait être étalée sur un ou plusieurs sites, voire être diffuse. Il nous semble que cette façon de répartir les sous-localisations se rapproche beaucoup plus de la réalité : il n'est pas rare qu'une tumeur soit à cheval sur plusieurs sous-localisations vésicales. De plus, réduire ce paramètre à une possibilité unique entraïne une perte d'information qui peut être préjudiciable. En effet, Stephenson [17] a ainsi perdu plus de 16% de sa population d'origine.

Dans notre étude, l'atteinte du dôme vésical semble avoir un intérêt pronostique indépendant en termes de survie spécifique, avec des taux à 5 ans de 19% contre 62% (Figure 3). Malgré la taille de notre population en comparaison avec d'autres séries [1, 5, 7, 10, 16], l'atteinte du dôme est particulièrement corrélée avec la survie spécifique, y compris en analyse multivariée, ce qui n'est pas le cas des autres localisations tumorales. Plusieurs hypothèses peuvent être proposées afin d'expliquer ce fait :

Figure 3 : Courbe de survie spécifique selon la méthode de Kaplan Meier, en fonction de l'atteinte du dôme vésical par la tumeur (p = 0,0001).

- L'extension locale peut dépasser la vessie bien que cette atteinte soit macroscopiquement invisible. La dissection chirurgicale peut augmenter la dissémination tumorale lors de la mobilisation du dôme vésical. Néanmoins, nous n'avons pas retrouvé de corrélation entre l'atteinte du dôme et le stade pT (p=0,48) ou l'existence de marges chirurgicales positives (p=0,56).

- Le dôme et la face antérieure sont plus souvent atteints en cas de tumeur récidivante. Il est admis que l'urothélium puisse être fragilisé durant une résection, à cause de l'augmentation de la température dans la partie supérieure de la vessie. Cette fragilisation peut elle-même faciliter la fixation de cellules tumorales [8]. La survie serait alors corrélée avec la présence d'antécédents de tumeur de vessie. Ce n'est ni le cas dans notre série, ni dans celle de Bassi [1].

- Une atteinte plus fréquente des ganglions en cas de tumeur du dôme serait possible, vu la corrélation entre ces deux facteurs (p=0,004). Néanmoins, cette explication ne paraït pas suffisante puisque les deux facteurs ont été retenus comme au moins partiellement indépendants en analyse multivariée.

Plusieurs critiques peuvent être faites comme la difficulté à établir précisément le site ou la taille de la tumeur. Dans notre service, une cartographie précise de la vessie est faite après chaque intervention (résection, cystectomie partielle ou totale), par le chirurgien. Durant une CT, celui-ci ouvre la pièce systématiquement afin d'en faire le bilan lésionnel. L'anatomo-pathologiste fait de même, de façon indépendante.

Malgré l'évolution des protocoles thérapeutiques dans le temps, les différents traitements néoadjuvants ont été analysés dans le modèle multivarié, de même que l'âge. Ceci a été fait afin de réduire les éventuels biais de confusion liés à l'effet propre de ces facteurs. De même, nous nous sommes assurés que le manque d'information lié aux 16 patients n'ayant pas eu de lymphadénectomie n'entraïne pas de biais de sélection. Enfin, bien que nos effectifs soient faibles, nos résultats ne sont pas différents des taux à 5 ans déjà publiés [1, 7]. Ceci inclut le fait que 45% des patients avaient des tumeurs dépassant le détrusor (pT>=3), ce qui représente au moins 10% de plus que dans les séries précédemment citées. En regardant la survie spécifique en fonction des stades pT et pN, nos résultats ne sont pas différents des autres études. De même, nous avons retrouvé que ces paramètres sont indépendamment pronostiques de la survie. Ceci va largement dans le sens de la littérature [1, 5, 7]. D'autre variables ont montré un intérêt pronostique dans la survie comme le grade [5, 7], la taille tumorale [21], l'âge [5, 7], l'existence de marges chirurgicales non saines ou de cis [5]. Dans notre analyse, tous ces paramètres ont été évalués dans l'analyse multivariée, à l'exception de la ploidie, qui est étudiée dans notre service de façon courante que depuis 1986. Aucun de ces facteurs n'a été retrouvé comme significatif. Néanmoins, la comparaison avec la littérature paraït difficile compte tenu du nombre important mais aussi de l'inconstance dans le choix des variables à étudier. Il semble donc important que tous ces paramètres potentiellement significatifs soient systématiquement étudiés dans les études à venir.

Conclusion

L'atteinte du dôme par une tumeur urothéliale de vessie semble avoir un intérêt pronostique indépendant dans l'étude de la survie spécifique après cystectomie totale. De plus, ce facteur est facilement mis en évidence et sa recherche n'entraïne pas de surcoût. Ces résultats doivent être confirmés au sein d'études pronostiques à venir, en intégrant systématiquement ce facteur en plus du stade local et de l'atteinte lymphonodale.

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