Intérêt du test PCA3 avant une première série de biopsies prostatiques négatives : 5 ans de suivi

25 avril 2017

Auteurs : S. Bernardeau, T. Charles, G. Fromont-Hankard, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2017, 5, 27, 325-330
Objectif

Évaluer les performances du test PCA3, sur une cohorte de patients suivie pendant 5 ans, avec une première série de biopsies prostatiques négatives.

Matériels et méthodes

Nous avons analysé une cohorte de patients, ayant bénéficié en 2008, d’un test PCA3 (Gen-Probe®), avant une première série de biopsies prostatiques, pour un PSA entre 3 et 20ng/mL et/ou un toucher rectal suspect. Les performances du PCA3 ont été analysées en 2008, puis en 2013, après prise en compte des résultats des biopsies répétées.

Résultats

En 2008, 125 patients ont été inclus dans l’étude et ont bénéficié de biopsies prostatiques. Un cancer de prostate a été diagnostiqué chez 47 d’entre eux (37,6 %) sur les biopsies initiales. Un toucher rectal anormal, la densité du PSA, le volume prostatique et le score PCA3 étaient des variables significativement associées avec le diagnostic de cancer de prostate. Sur la courbe ROC (IC 95 %), l’aire sous la courbe concernant le PCA3 était de 0,67 (0,57–0,76), avec un seuil optimal pour un score PCA3=24. Durant les 5 ans de suivi, sur les 78 patients ayant eu une biopsie négative en 2008, 23 (29,5 %) ont eu une nouvelle série de biopsies, dont 14 étaient positives. Sur les 9 patients ayant eu des biopsies négatives durant le suivi, tous avaient un score PCA3<24, contre seulement 2 en cas de biopsies positives.

Conclusions

Le test PCA3, en cas de première série de biopsies négatives, apporterait un gain diagnostique important et discriminant et permettrait, en cas de faible score, d’éviter une seconde série de biopsies prostatiques.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Le cancer de prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme dans le monde occidental. Le dépistage repose principalement sur le dosage du prostate-specific antigen (PSA) et le toucher rectal. En cas de valeur du PSA>4ng/mL et/ou de toucher rectal anormal, il est recommandé de réaliser des biopsies prostatiques. Cependant, en cas de PSA compris entre 4 et 10ng/mL, en raison de sa faible valeur prédictive, selon les séries, environ 75 % des hommes ont une première série de biopsies prostatiques négatives. Dix à 35 % d'entre eux auront un cancer sur les deuxièmes biopsies [1].


Les sociétés savantes recommandent une seconde série de biopsies prostatiques, en cas de suspicion de cancer de prostate malgré une première série négative [2]. Une seconde série de biopsies prostatiques, recommandée en cas de suspicion de cancer de la prostate durant le suivi, multiplie le risque de complications du geste [3]. De nouveaux marqueurs, dont le PCA3, ont donc été recherchés ces dernières années afin d'améliorer la performance du dépistage. La surexpression de PCA3 dans le cancer de prostate est de 66 à 140 fois plus forte que dans le tissu prostatique non cancéreux, hypertrophique ou non [4]. Plusieurs études ont ainsi mis en évidence un taux élevé de PCA3 avant une série de biopsies positives [5]. Il semble que le score PCA3 soit également un marqueur stable dans le temps [6]. Cependant, il s'agit d'un test coûteux nécessitant une technique d'amplification de l'ARN.


Le but de cette étude est d'évaluer la performance du PCA3 pour prédire la survenue d'un cancer de prostate après une première série de biopsies négatives.


Matériels et méthodes


Entre février et décembre 2008, ont été inclus tous les patients avec un PSA entre 3 et 20ng/mL et/ou un toucher rectal anormal. Étaient exclus les patients avec un antécédent de biopsies prostatiques. L'étude a été approuvée par le comité éthique, tous les patients ont signé un consentement écrit.


La durée de suivi de chaque patient était de 5 ans, avec une analyse rétrospective en 2013.


Technique de prélèvement d'urines et mesure du PCA3


Un toucher rectal avec massage prostatique était réalisé. Le massage ferme de la prostate consistait en trois passages sur chaque lobe. Le premier jet d'urines (20 à 30mL) était ensuite collecté. L'échantillon d'urines était traité dans les 15minutes ou maintenu à 4°C. Le prélèvement était transféré dans un tube PROGENSA PCA3 Urine Transport (Gen-Probe®) et expédié au laboratoire. Le personnel manipulant les prélèvements ne connaissaient pas le statut clinique, le PSA ni les résultats des biopsies. La transcription-mediated amplification (TMA) était la technique utilisée pour réaliser l'amplification de l'ARN. Une mesure parallèle quantitative du nombre de copies d'ARNm du PSA était effectuée afin de considérer les échantillons comme informatifs ou non. Le score PCA3 était obtenu en calculant le ratio du nombre de copies d'ARNm du PCA3 sur le nombre de copies d'ARNm du PSA.


Biopsies prostatiques


Un minimum de 12 carottes était réalisé, par une technique standardisée, sous contrôle échographique transrectal. Le nombre total de biopsies, le nombre de biopsies positives, le score de Gleason étaient enregistrés pour chaque patient, par un uropathologiste.


Les critères de réalisation d'une seconde série de biopsies prostatiques durant le suivi étaient une élévation du PSA sur deux dosages successifs à un mois d'intervalle minimum, et/ou une modification du toucher rectal. Une IRM prostatique n'était pas systématiquement réalisée avant la seconde série de biopsies.


Analyse statistique


Les valeurs quantitatives ont été exprimées en moyenne et médiane et comparées en utilisant le test non paramétrique de Mann-Whitney. Les valeurs qualitatives ont été comparées par le test du Chi2 et le test de Fisher. Les logiciels Stat view 5.0 et Medcalc ont été utilisés pour l'analyse statistique. Le seuil de significativité était de 0,05.


Résultats


Biopsies initiales en 2008


Les caractéristiques des patients au sein de la cohorte (n =125) sont répertoriées dans le Tableau 1, de même que les sous-groupes biopsies positives ou négatives (n =47 et n =78). La médiane de biopsies réalisées dans chaque groupe était de 12 dans chaque groupe. Le score PCA3 et la densité du PSA étaient significativement plus élevés dans le groupe biopsies positives. Le volume prostatique était lui significativement inférieur dans le groupe biopsies positives.


Il n'y avait pas de différence significative entre le deux groupes concernant l'âge, le PSA total et le rapport libre/total (Tableau 1). L'analyse multivariée a montré que le PCA3 était un facteur indépendant de survenue de cancer de la prostate après ajustement au PSA et à l'âge.


Les antécédents familiaux de cancer de la prostate étaient retrouvés dans 10 % des cas, sans différence significative entre les deux groupes (p =0,1, test de Fisher). Un toucher anormal était retrouvé dans 27,8 % des cas, plus fréquemment dans le sous-groupe cancer (p =0,004). Le nombre de carottes réalisé n'était pas significativement associé au diagnostic de cancer de prostate (p =0,4).


La Figure 1 montre les courbes ROC de PCA3 et de PSA. L'aire sous la courbe de PCA3 était de 0,67 [0,57-0,76] [IC 95 %]. Vingt-quatre était le score de PCA3 avec les meilleures sensibilités (73 %) et spécificités (56 %). Avec un score de 32, les sensibilités et spécificités étaient respectivement de 52,5 % et 63,6 %.


Figure 1
Figure 1. 

Courbes ROC du PCA3 (bleu) et du PSA total (pointillés) lors des biopsies initiales en 2008. Les AUC (IC 95 %) sont respectivement de 0,67 [0,57-0,76] et 0,60 [0,50-0,70].




Les aires sous la courbe ROC du PSA total, du rapport libre/total et de la densité du PSA étaient respectivement de 0,60 [0,50-0,70], 0,51 [0,40-0,63] et 0,64 [0,52-0,76], inférieures au PCA3. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives (p >0,05).


Après 5 ans de suivi (2013)


Sur la population étudiée globale (n =125), après un suivi de 5 ans, quels que soient le nombre et le délai des biopsies réalisées durant le suivi, le diagnostic de cancer de prostate était significativement associé avec le volume prostatique (p =0,02), la densité du PSA (p =0,04) et le score PCA3 (p <0,0001). Parmi les patients avec des biopsies positives, le score PCA3 n'était pas corrélé avec le score de Gleason (p =0,4).


Afin de répondre à notre objectif, l'analyse a porté sur les 78 patients avec des biopsies négatives en 2008, 23 (29,5 %) ont bénéficié d'au moins une seconde série de biopsies, avec un cancer de prostate retrouvé dans 14 cas (60,9 %). Le score PCA3 (réalisé en 2008) et la pente logarithmique du PSA (entre les biopsies initiales et répétées) étaient significativement plus élevés chez ces 14 patients (p =0,002) (Tableau 2).


Aucun des patients sans cancer retrouvé sur les biopsies répétées (n =9) n'avait en 2008 un PCA3 supérieur au seuil utilisé dans l'étude (24 selon la courbe ROC). Seulement 2 patients sur les 14 (14,3 %) ayant présenté un cancer de prostate sur les biopsies réalisées dans le suivi avaient un score PCA3<24 (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Flow chart : calculé en 2008 avant la première série de biopsies.




Sur la population étudiée globale (n =125), après un suivi de 5 ans, quels que soient le nombre et le délai des biopsies réalisées durant le suivi, le diagnostic de cancer de prostate était significativement associé avec le volume prostatique (p =0,02), la densité du PSA (p =0,04) et le score PCA3 (p <0,0001). Parmi les patients avec des biopsies positives, le score PCA3 n'était pas corrélé avec le score de Gleason (p =0,4).


Discussion


Nous rapportons ici les résultats d'une cohorte évaluant les performances du score urinaire PCA3, comme outil décisionnel pour la réalisation d'une seconde série de biopsies.


Notre étude confirme, à l'instar des études déjà publiées, que le score PCA3 est plus performant que le PSA total en termes de valeurs prédictives positive ou négative, ou de spécificité, en analyse multivariée, indépendamment de l'âge, du volume prostatique et du PSAt. Les performances du score PCA3 dans notre étude étaient comparables aux données de la littérature, avec une AUC à 0,67 [7, 8].


D'autre part, les performances du score PCA3 persistent quel que soit le volume prostatique ou le PSAt. Le score PCA3 apporte donc une valeur diagnostique indépendante du PSAt [9, 10].


L'analyse de la littérature a montré une certaine variabilité des sensibilité, spécificité du score PCA3, ainsi que du seuil selon les études, de 79 % à 53 % pour un seuil à 35 [11]. Ces différences étaient liées à une variabilité des critères d'inclusion et de la méthodologie.


Il y a quelques années, plusieurs études admettaient plutôt un seuil optimal à 25, ce que confirme notre étude, avec un seuil à 24 [5, 12, 13, 14]. Des études récentes ont permis la validation de nomogrammes intégrants le score PCA3, avec un seuil optimal entre 32 et 35 [15].


Dans notre étude, la sensibilité augmente nettement en cas d'abaissement du seuil à 24 (73 %, contre 52,5 % à 32). La spécificité, est elle, légèrement améliorée avec un PCA3 à 32. On peut considérer à l'heure actuelle que le seuil optimal résulte du meilleur compromis entre sensibilité et spécificité.


Nous avons voulu tester l'hypothèse selon laquelle un dosage du PCA3 unique, avant les biopsies initiales, pourrait guider la décision de la réalisation de nouvelles biopsies (les premières étant négatives), chez les patients avec un PSA en hausse ou un toucher rectal anormal.


L'hypothèse était que les patients qui avaient un PCA3 élevé en 2008 étant considérés comme à haut risque d'avoir un cancer, avaient soit un cancer non diagnostiqué lors des biopsies, ou bien une forte probabilité de développer un cancer dans les années suivantes.


Le PCA3 n'était pas répété en raison de sa relative stabilité dans le temps [11] et de son coût.


Dans notre cohorte, 76 % des patients avec un cancer de prostate diagnostiqué lors des biopsies initiales, avaient un score PCA3 supérieur au seuil de 24. Nous voulions évaluer le groupe avec des biopsies négatives et un score PCA3 élevé : avaient-ils un risque plus élevé d'avoir des biopsies positives durant le suivi ? À l'inverse, pouvions-nous considérer les patients, au sein de ce groupe, avec un PCA3<24, comme à faible risque de développer un cancer ?


Les patients avec des biopsies négatives étaient informés qu'ils seraient suivis annuellement quelle que soit la valeur de leur PCA3. Une élévation du PSA ou toucher rectal anormal durant le suivi motivaient la réalisation d'une seconde série de biopsies.


Sur les 78 patients avec des biopsies négatives en 2008, 23 (29,5 %) ont été rebiopsiés au moins une fois durant les 5 ans de suivi. Sur ces 23, les 14 patients chez qui a été diagnostiqué un cancer de prostate avaient un score PCA3 initial significativement plus élevé que les autres. De plus, tous les patients avec des biopsies répétées négatives avaient un score PCA3<24 (cut-off optimal au sein de notre cohorte). Seuls 2 patients avec un cancer de prostate découvert sur les biopsies répétées avaient un score PCA3<24. Nos résultats indiquent donc qu'un score bas n'élimine pas avec certitude la survenue d'un cancer, même s'il a été retrouvé dans 2 cas seulement (faux négatifs).


D'autre part, parmi les patients qui ont eu une seconde série de biopsies prostatiques positives, 6 étaient porteurs d'un cancer de prostate significatif selon D'Amico, avec un score PCA3>24 pour 5 d'entre eux. Quatre patients étaient porteurs d'un adénocarcinome de Gleason 7 et un de Gleason 9.


Les scores PCA3 de ces patients étaient respectivement de 42, 40, 71, 37 et 14. Cette tendance semble confirmer les résultats de l'étude de Hansen [15], qui montrait selon leurs nomogrammes, une association entre un score PCA3>35 et la survenue d'un cancer de prostate significatif. Toutefois, compte tenu du caractère réduit de l'effectif de notre cohorte, nous ne pouvons conclure à une association statistiquement significative.


Le score PCA3 est, dans notre étude, un outil diagnostique fort, pour considérer la réalisation de nouvelles biopsies dans le suivi d'un patient, en cas de première série négative. Ceci a son importance et confirme que le dosage du PCA3 doit s'inscrire au sein d'un nomogramme spécifique, associé à l'examen clinique et à d'autres paramètres biologiques [17, 15, 16] dans la démarche diagnostique.


Notre étude présente toutefois des limites, notamment la taille de sa cohorte, et son caractère rétrospectif.


Toutefois, elle confirme les données de la littérature et montre que le PCA3 semble être un outil fiable pour considérer une seconde série de biopsies prostatiques.


Conclusion


La valeur initiale du score PCA3 réalisé avant les premières biopsies, semble, chez les patients avec biopsies initiales négatives, être un outil pertinent pour adapter la surveillance En effet, son augmentation est associée à une élévation du risque de développer un cancer de prostate durant le suivi, ce qui implique la réalisation d'une surveillance rapprochée.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques de la cohorte (n =125).
  Cohorte
n =125 
Biopsies négatives
n =78 
Biopsies positives
n =47 
p a 
Âge
(années) 
66,5
(65,7) 
66,2
(65,5) 
66,7
(66,2) 
0,6 
PSA t
(ng/mL) 
5,6
(6,3) 
5,5
(6,3) 
5,6
(6,8) 
0,4 
l/t PSA
(%) 
16,1
(17,6) 
16,6
(16,8) 
15,7
(19,4) 
0,9 
VP
(cc) 
38
(41,1) 
43,0
(44,8) 
30,5
(34,7) 
0,003 
PSAd
(ng/mL/cc) 
0,16
(0,19) 
0,14
(0,16) 
0,18
(0,23) 
0,04 
PCA3
(unités) 
28,0
(49,8) 
23,0
(39,5) 
38,0
(65,2) 
0,003 



Légende :
Les résultats expriment la médiane (moyenne). PSAt : PSA total ; PSA L/T : rapport libre/total ; VP : volume prostatique ; PSAd : densité du PSA.

[a] 
Test non paramétrique de Mann-Whitney.


Tableau 2 - Caractéristiques des 78 patients avec une première série de biopsies négatives, suivis jusqu'en décembre 2008.
  Patients avec une première série de BP négative
n =78 (100 %) 
Patients avec un CaP diagnostiqué durant le suivi
n =14 (18 %) 
Patients sans CaP diagnostiqué durant le suivi
n =64 (82 %) 
p a 
Âge
(années) 
66,2
(65,5) 
66,1
(65,9) 
66,2
(65,4) 
0,4 
PSAt
(ng/mL) 
5,6
(6,3) 
4,9
(5,5) 
5,8
(6,5) 
0,08 
PSA L/T
(%) 
16,6
(16,8) 
15,1
(14,6) 
17,4
(17,2) 
0,18 
VP
(cc) 
43,0
(44,8) 
33,0
(36,7) 
45,0
(46,4) 
0,1 
PSAd
(ng/mL/cc) 
0,14
(0,16) 
0,16
(0,17) 
0,14
(0,16) 
0,7 
PSA log  0,0
(0,007) 
0,1
(0,004) 
0,0
(0,14) 
0,04 
PCA3
(unités) 
23,0
(39,5) 
51,0
(64,6) 
16,0
(34,2) 
0,002 



Légende :
Les résultats expriment la médiane (moyenne). PSAt : PSA total ; PSA L/T : PSA libre/total ; VP : volume prostatique ; PSAd : densité du PSA.

[a] 
Test non paramétrique de Mann-Whitney.


Références



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