Intérêt de l’association amoxicilline–acide clavulanique en urologie : mise au point

25 juin 2016

Auteurs : F. Bruyère, A. Dihn, A. Sotto
Référence : Prog Urol, 2016, 8, 26, 437-441
Objectif

Il s’agit d’un article de mise au point ayant pour but de rapporter la place et les modalités d’utilisation de l’association amoxicilline–acide clavulanique en urologie.

Méthode

Le recueil des données concernant les modalités d’utilisation de l’amoxicilline–acide clavulanique en urologie a été réalisé à partir de la base de données Medline. Les mots clés suivants ont été utilisés : amoxicilline ; acide clavulanique ; urine ; diffusion ; pharmacocinétique. La sélection était basée sur la méthodologie, la langue de publication (anglais/français), la pertinence par rapport au sujet traité et la date de publication des articles colligés.

Résultats

Globalement, il ressort de la littérature et des recommandations nationales et internationales que l’association amoxicilline–acide clavulanique au cours des infections urinaires ne peut être utilisée en probabiliste. En revanche, cette association reste d’actualité en traitement dirigé sauf dans le traitement des infections urinaires masculines en raison d’un probable défaut de diffusion prostatique. Il est à noter que la modification des concentrations critiques par le CA-SFM/EUCAST pour les cystites de cette association devrait permettre un élargissement de son indication dans cette situation. Les effets indésirables graves de amoxicilline–acide clavulanique restent rares.

Conclusion

Si pendant longtemps, l’association amoxicilline–acide clavulanique a joué un rôle de 1er ordre dans le domaine de l’urologie, elle a dû céder sa place à d’autres molécules en raison de l’émergence de résistance. Cependant, elle garde des indications dans le domaine de l’antibiothérapie dirigée des infections urinaires, de l’antibioprophylaxie chirurgicale et les infections postopératoires en urologie.




 




Introduction


L'association amoxicilline-acide clavulanique (A-AC) est largement utilisée en médecine humaine avec près de 3 millions de prescriptions annuelles (selon l'Étude permanente de la prescription médicale [EPPM] de la société IMS-Health). L'augmentation des résistances bactériennes aux antibiotiques a fait revoir l'ensemble des indications et des modalités d'utilisation des antibiotiques communément admises jusqu'alors afin de limiter les prescriptions aux situations où leur bénéfice est prouvé. D'ailleurs l'ANSM dans sa communication sur les antibiotiques critiques conseille la diminution de la consommation de l'A-AC du fait de l'augmentation des résistances bactériennes et en particulier l'émergence de bactéries sécrétrices de bêtalactamases à spectre étendu. L'A-AC est une association fréquemment utilisée en urologie pour traiter les infections postopératoires, les infections d'organes mais aussi en antibioprophylaxie chirurgicale. Compte tenu de l'absence d'évidence concernant l'antibioprophylaxie, nous nous sommes concentrés sur ses vertus thérapeutiques. Cette association est-elle réellement efficace, quelles sont ses failles, quel est le niveau de preuve de son utilisation ? Nous allons tenter de répondre à ces questions en analysant la littérature.


Matériel et méthode


L'ensemble des recommandations nationales et internationales ont été revues quant à l'indication d'utilisation de l'A-AC en urologie. Les données sur cet antibiotique ont été explorées dans Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : amoxicilline ; acide clavulanique ; urine ; diffusion ; pharmacocinétique. Les articles et méta-analyses ont été sélectionnés selon leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité et leur date de publication. L'objectif de ce travail est de donner des arguments d'utilisation ou de non-utilisation de cette molécule par les urologues.


Résultats


Quelles sont les recommandations ?


Recommandations de l'EAU [1]


L'European Association of Urology a validé les indications suivantes :

traitement des bactériuries asymptomatiques/colonisations (quand il est indiqué et si le microorganisme est sensible : grossesse avant geste urologique invasif) et des cystites pendant la grossesse, A-AC 500mg 2 fois par jour pendant 3 à 5jours ;
infection urinaire sévère, en cas de suspicion d'infection à Gram positif, utilisation d'un aminoglycoside associé à de l'ampicilline ou de l'A-AC ;
infection urinaire simple chez l'enfant : utilisation de l'A-AC (en cas de microorganisme responsable sensible) d'une céphalosporine orale ou du triméthoprime.


Recommandations de l'AUA


Aucune indication de cette association n'est décrite.


Recommandations de l'IDSA [2]


L'Infectious Disease Society of America reconnaît 3 indications :

les bactériuries asymptomatiques/colonisations de l'adulte (quand il est indiqué et si le microorganisme est sensible) ;
les infections urinaires associées à un cathéter ;
les cystites et pyélonéphrites non compliquées.


L'utilisation de l'A-AC est recommandée si d'autres antibiotiques ne peuvent être utilisés (cette association a été montrée comme étant statistiquement inférieure à la ciprofloxacine dans une étude randomisée référence 52 [3]).


Recommandations de la Spilf-AFU 2014 [4]


Les recommandations de la Spilf-AFU 2014 [4] sont les suivantes :

cystites à facteurs de risques de complications selon les résultats de l'antibiogramme : l'association est mise en 4e position ;
pour les pyélonéphrites aiguës sans sepsis grave, le relais par voie orale peut se faire par A-AC.


Recommandation de la HAS


Indications des formes orales :

A-AC 500mg/62,5mg adulte, comprimé pelliculé ;
A-AC1g/125mg adulte, poudre pour suspension buvable ;
A-AC- cystites aiguës récidivantes, cystites non compliquées de la femme et pyélonéphrites aiguës non compliquées dues à des microorganismes sensibles ;
traitement de relais de la voie injectable.
« Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens ».
A-AC enfant : infections urinaires récidivantes ou compliquées à l'exclusion des prostatites ;
A-AC nourrisson : infections urinaires ;
A-AC IV 1 ou 2g/200mg : infections rénales et urogénitales ;
A-AC IV 500mg/50mg nourrisson et enfants : infections rénales et urogénitales.


Les références


Il existe aujourd'hui un certain nombre d'éléments scientifiques permettant de penser qu'une antibiothérapie efficace nécessite bien sûr une activité microbiologique sur le microorganisme potentiellement en cause (ou identifié avec une sensibilité documentée sur le résultat de l'antibiogramme), une bonne tolérance (en tenant compte des comorbidités, allergies et risque toxiques intrinsèques) mais aussi une diffusion satisfaisante au site infecté. Nous allons faire un état de la littérature sur le spectre, les données pharmacocinétiques et notamment la diffusion dans l'appareil urinaire et la tolérance de l'A-AC.


Tolérance


Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés selon la classification MedDRA (≥1/100 à<1/10) sont d'ordre digestif (nausées, vomissements, diarrhées) ou à type de candidose cutanéo-muqueuse. Comme toutes les bêtalactamines, des manifestations allergiques allant du simple rash cutané jusqu'à des dermatites graves (syndrome de Stevens Johnson, épidermolyse nécrosante suraiguë, dermatite bulleuse, pustulose exanthématique aiguë généralisée...) ont été décrites. D'autres manifestations allergiques peuvent survenir : Å“dème de Quincke, choc anaphylactique, maladie sérique ou encore vascularité d'hypersensibilité dont la fréquence est difficile à déterminer, mais de survenue rare [5, 6, 7, 8].


D'un point de vue biologique, des troubles hématologiques sont possibles, notamment des diminutions des éléments figurés du sang (anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie) dont les occurrences restent rares. Des élévations des transaminases peuvent être observées.


Spectre


L'ajout d'acide clavulanique à l'amoxicilline permet d'élargir le spectre de cet antibiotique. L'acide clavulanique est un inhibiteur suicide de bêtalactamases, essentiellement de pénicillinases. Il n'a pas d'activité antibiotique intrinsèque. Ainsi en plus du spectre de l'amoxicilline, l'association amoxicilline-acide clavulanique permet de récupérer ou d'élargir l'activité sur certaines souches de bactéries sécrétrices de pénicillinases et rencontrées fréquemment en pathologie infectieuse urinaire : Escherichia coli , Proteus mirabilis, Proteus vulgaris , Klebsiella sp. Ainsi, en 2011, le taux de sensibilité d'E. coli à l'amoxicilline-acide clavulanique était de 64 % dans une étude du réseau MEDQUAL concernant des souches provenant d'infections communautaires dont 98,7 % de prélèvements urinaires. La même année, les données du réseau AFORCOPI-BIO indiquaient un taux de sensibilité dans les infections urinaires communautaires [9].


Pour les entérobactéries, jusqu'en 2013, les concentrations critiques recommandées par le CA-SFM étaient : souches sensibles si CMI≤4mg/L ; souches résistantes si CMI>8mg/L, la concentration d'acide clavulanique étant fixée à 2mg/L [10].


Depuis 2014, les concentrations critiques de l'amoxicilline-acide clavulanique ont été modifiées par le CA-SFM/EUCAST pour les cystites. La souche est considérée comme sensible si la CMI≤32mg/L [11]. Cela va avoir pour conséquence d'augmenter le taux de souches sensibles dans cette localisation et d'envisager éventuellement un élargissement de l'indication de l'amoxicilline-acide clavulanique dans cette indication.


Diffusion


Diffusion prostatique


Charalabopoulos et al. [12] ont publié un article de revue sur les diffusions prostatiques des antibiotiques. Ils rapportaient l'étude de Juricic et al. qui avait déterminé des concentrations prostatiques de 26μg/mL d'amoxicilline et 0,6μg/mL d'acide clavulanique 15 à 120minutes après ingestion d'une seule dose d'A-AC (mais la dose exacte n'est pas retrouvée dans le manuscrit).


Une autre étude de Scaglione et al. indiquait des concentrations respectives de 0,77μg/mL et 0,15μg/mL. Ces concentrations prostatiques sont trop faibles pour pouvoir recommander l'utilisation de cette association dans les prostatites.


Diffusion urinaire


En 2005, Ponte et al. [13] ont déterminé les concentrations urinaires et l'activité bactéricide de l'A-AC dans une étude ouverte monocentrique chez des volontaires sains. Les patients avaient reçu une dose orale de 2000mg/125mg. Les valeurs de concentrations critiques étaient de 8/4μg/mL pour la sensibilité, 16/8 pour le caractère intermédiaire, 64/32 pour la résistance. L'urine était prélevée aux intervalles 0-2, 2-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-24, 24-36, 36-48, 48-60 et 60-72heures après la prise orale. Douze volontaires de moyenne d'âge de 24,8ans participaient à l'étude. Pour les microorganismes sensibles ou intermédiaires, une activité bactéricide était présente jusqu'à 8h après la prise orale. Pour les microorganismes résistants, elle était présente durant l'intervalle 2e-4e heure après l'administration. Les concentrations urinaires maximales d'amoxicilline et d'acide clavulanique étaient obtenues à 2-4heures avec des concentrations respectivement à 814,72μg/mL et 41,47μg/mL. L'amoxicilline n'était pas dosée au-delà de 48-60h. En ce qui concerne l'acide clavulanique, les concentrations urinaires maximales étaient en moyenne de 45μg/mL à 0-2heures. L'acide clavulanique n'était pas dosée au-delà de 12-16h. Les auteurs confirmaient que des concentrations d'amoxicilline à 16-24h après la prise orale, inférieures à la CMI allaient à l'encontre de son utilisation en une prise quotidienne dans la cystite. Ponte et al. [13] démontraient que des concentrations de plus de 16 et 32g/mL d'acide clavulanique étaient nécessaires pour inhiber des inoculums importants (5&centerdot;107UFC/mL). Or ce taux n'était atteint qu'entre 2 et 4h, ce qui nécessiterait jusqu'à 12 prises quotidiennes.


Ferslew et al. [14] ont mesuré l'élimination urinaire de l'acide clavulanique après administration orale d'A-AC (500mg d'amoxicilline+125mg d'acide clavulanique) chez 8 volontaires sains (4 hommes d'âge moyen [33,5±0,9ans et 4 femmes de 30,5±3,6ans]). La Cmax était à 2,098±0,441μg/mL et l'aire sous la courbe de 4,897±0,979μg/hr/mL. La proportion cumulée d'excrétion urinaire d'acide clavulanique par rapport à la dose prise oralement était de 14,05±2,87 % à 2h et de 27,85±4,27 % à 6h. Ces paramètres étaient en faveur de la bonne efficacité de l'A-AC dans les infections urinaires (IU). Cependant, des mesures chez les patients ayant une IU seraient nécessaires pour confirmer ces résultats chez le volontaire sain.


Davies et al. [15] ont étudié la pharmacocinétique de 1200mg d'A-AC chez les patients hémodialysés après une administration intraveineuse réalisée 2heures avant une séance de dialyse de 4h. La séance de dialyse épure le sérum de 47,2 % et 34,0 %, respectivement d'amoxicilline et d'acide clavulanique, ce qui suggère la nécessité d'un administration supplémentaire en fin de dialyse pour obtenir des concentrations efficaces.


Fraschini et al. [16] ont étudié la pharmacocinétique et la distribution tissulaire de l'A-AC après prise orale chez l'homme. Une posologie de 875mg amoxicilline et 125mg d'acide clavulanique ont été administrés per os à des volontaires présentant une bronchite chronique. Les concentrations sériques et urinaires ont été mesurées. Le pic sérique était de 11,23±2,61μg/mL pour l'amoxicilline à 2heures et de 2,55±0,54μg/mL/mL pour l'acide clavulanique à 1 heure. À 9heures, 50 % de l'amoxicilline et 39 % de l'acide clavulanique avaient été excrétés par voie urinaire. Ces résultats sont en accord avec les bons résultats cliniques observés lors de l'utilisation de l'A-AC dans les IU. Mais la concentration d'acide clavulanique dans le tissu prostatique était faible 0,20μg/g entre 3 et 4heures après la prise, ce qui pourrait expliquer les récidives dans cette situation.


Études cliniques


Les études cliniques ont démontré l'efficacité de l'A-AC dans les IU dues à des microorganismes résistants à l'amoxicilline mettant en évidence l'intérêt de l'acide clavulanique et son efficacité clinique dans cette indication [8, 17, 18, 19, 20, 21, 22].


En effet, dans un travail ayant inclus 22 patients, qui avaient présenté 24 épisodes d'IU dues à des microorganismes résistants à l'amoxicilline traités par A-AC, le taux de guérison était de 64 % (77 % quand les patients étaient traités par fortes doses d'acide clavulanique et 54 % en cas de faibles doses). Les effets secondaires digestifs étaient plus fréquents en cas d'utilisation de fortes doses d'acide clavulanique.


L'A-AC a aussi été évalué dans une étude incluant 28 jeunes filles ayant présenté une IU certaine et 6 une IU probable. Deux des microorganismes responsables étaient résistants à l'amoxicilline et sensible à l'A-AC.


Le traitement par A-AC a permis la guérison chez les 34 patientes. Mais au cours du suivi d'une durée de 25jours, il a été noté 7 rechutes et 2 ré-infections [7].


Par ailleurs un autre travail a mis en évidence une efficacité comparable de l'A-AC et du cefaclor dans les cystites [23], et deux autres études, une efficacité un peu inférieure au cotrimoxazole dans cette indication [24, 25].


L'A-AC administré per os pendant 5jours était efficace lors du traitement des cystites simples de 20 patientes sur 24. Deux des 4 échecs survenus au cours du suivi étaient dus à des microorganismes résistants à l'A-AC alors que les 24 patientes traitées par cotrimoxazole n'ont pas eu de rechute [25].


Par ailleurs, l'A-AC est plus efficace vis-à-vis des microorganismes sécréteurs de bêtalactamase suivant : E. coli , Klebsiella spp., Citrobacter spp., Staphylococcus epidermidis , Staphylococcus aureus , E. faecalis et P. mirabilis que vis-à-vis de Pseudomonas spp. et Enterobacter spp.


Les spécialités à disposition


A-AC 100mg/12,50mg par mL enfant, poudre pour suspension buvable en flacon Fl/60mL (CIP : 343 925-1).


A-AC 100mg/12,50mg par mL nourrisson, poudre pour suspension buvable en flacon Fl/30mL (CIP : 333 140-1).


A-AC 500mg/62,5mg adulte, comprimé pelliculé : B/16 (CIP : 353 370-2) - B/24 (CIP : 353 372-5).


A-AC 1g/125mg adulte, poudre pour suspension buvable en sachet-dose : B/8 (CIP : 344 508-5) -B/12 (CIP : 344 511-6).


A-AC 1g/200mg adulte, poudre et solvant pour solution injectable (IV).


A-AC 500mg/50mg nourrisson et enfant, poudre pour solution injectable (IV) : B/10 (CIP : 350 818-2).


A-AC 2g/200mg adulte, poudre pour solution injectable (IV) : B/10 (CIP : 350 820-7).


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Références



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