Intérêt de l’acide tranexamique dans les résections endoscopiques urologiques : étude prospective randomisée

25 décembre 2017

Auteurs : A. Jendoubi, A. Malouch, A. Bouzouita, Y. Riahi, H. Necib, S. Ghedira, M. Houissa
Référence : Prog Urol, 2017, 16, 27, 1036-1042
Introduction

Le saignement est une des complications les plus fréquentes des procédures de résection endoscopique d’adénome de la prostate (RTUP) et de tumeur de la vessie (RTUV). Le saignement peut provoquer une rétention sur caillot ou nécessiter des transfusions sanguines voire une réintervention. Le recours aux agents antifibrinolytiques, notamment l’acide tranexamique (ATX) constitue un des moyens efficaces pour réduire le saignement et la demande transfusionnelle en chirurgie. L’objectif primaire de l’étude était d’évaluer l’intérêt de l’ATX dans la diminution des besoins transfusionnels dans les procédures endoscopiques urologiques. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer l’efficacité de cet agent hémostatique sur la réduction des pertes sanguines et d’estimer le risque thrombotique artériel et veineux périopératoire.

Méthodes

Après accord du CPP, 131 patients âgés 18 ans et plus, ASA I/II et opérés d’une RTUP ou RTUV sous rachianesthésie ont été inclus. Les patients étaient randomisés en 2 groupes : le groupe TA recevait un bolus de 10mg/kg d’ATX 30minutes avant la résection suivi d’une perfusion continue de 1mg/kg/h pendant la résection et les 24heures postopératoires et le groupe P recevait du sérum salé isotonique au même débit.

Résultats

L’ATX n’avait pas réduit de façon significative le recours transfusionnel ni les pertes sanguines périopératoires évaluées par le Δ Hb dans la RTUP (Δ Hb moyen à 1,37±0,69 vs 1,72±1,23g/dL dans le groupe témoin) et dans la RTUV (1,15±0,95 vs 1,07±0,88g/dL dans le groupe témoin). Nous n’avons pas noté de différence entre les deux groupes en ce qui concerne les épisodes de rétention aiguë d’urine sur caillot. Aucune complication clinique d’ordre thromboembolique n’a été retrouvée jusqu’au 5e jour postopératoire.

Conclusion

Nous n’avons pas observé de bénéfice de l’ATX par rapport au placebo sur le recours transfusionnel ni sur la réduction du saignement périopératoire dans les procédures de résection endoscopique.

Enregistrement

ClinicalTrials.gov (NCT02653261).

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Le saignement est une des complications les plus fréquentes de la chirurgie urologique endoscopique à savoir la résection transuréthrale de prostate (RTUP) [1] et de tumeur de la vessie (RTUV) [2, 3, 4, 5]. Le saignement peut provoquer une rétention sur caillot ou nécessiter des transfusions sanguines voire une réintervention. Des études récentes ont montré que les taux de transfusion périopératoire étaient de l'ordre de 2-7 % pour la RTUP et 2 % pour la RTUV [1, 4].


L'anémie est un facteur de risque indépendant de mortalité en chirurgie [6, 7].


Le recours aux agents antifibrinolytiques notamment l'acide tranexamique (ATX) constitue un des moyens efficaces pour réduire le saignement et potentiellement la demande transfusionnelle en chirurgie. L'ATX appartient à la classe des antifibrinolytiques analogues de la lysine. L'efficacité de l'usage prophylactique de l'ATX a été démontrée dans plusieurs types de chirurgie comme la chirurgie cardiaque ou la chirurgie orthopédique majeure [8]. Peu d'études ont étudié l'intérêt de l'ATX en chirurgie urologique [9, 10, 11, 12].


L'objectif primaire de l'étude était d'évaluer l'intérêt de l'ATX dans la diminution des besoins transfusionnels dans les procédures endoscopiques urologiques.


Les objectifs secondaires étaient d'évaluer l'efficacité de cet agent hémostatique sur la réduction des pertes sanguines et d'estimer le risque thrombotique artériel et veineux périopératoire.


Méthodes


Il s'agit d'une étude interventionnelle, monocentrique, prospective, randomisée en double insu menée sur une période de douze mois (janvier 2015 à décembre 2015).


Cette étude a reçu l'approbation du comité d'éthique local et a été enregistrée au registre américain ClinicalTrials.gov (NCT02653261).


Ont été inclus les patients programmés pour chirurgie endoscopique urologique, âgés de 18 ans et plus, de classe ASA I ou II et ayant donné leur consentement éclairé lors de la consultation d'anesthésie. Par contre, les patients de classe ASA III ou IV, ayant une allergie connue ou suspectée à l'acide tranexamique (ATX) ou à l'excipient ou présentant une contre-indication médicale à l'utilisation d'ATX : antécédent de convulsion, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<30mL/min), coagulopathie, antécédent d'accident thromboembolique veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) et/ou artériel (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, ischémie aiguë de jambe), fibrillation atriale ou thrombophilie acquise ou congénitale n'ont pas été inclus dans l'étude.


La participation à l'étude a été proposée à tout patient satisfaisant les critères d'inclusion et ce au moment de la consultation pré-anesthésique. La résection était monopolaire pour tous patients. Les patients étaient répartis en deux groupes selon une table de randomisation, non accessible à quiconque jusqu'à l'analyse des résultats. Les patients faisaient partie soit du groupe ATX (TA) : bolus de 10mg/kg 30min avant la résection suivi d'une perfusion continue de 1mg/kg/h jusqu'à 24heures postopératoire ; soit du groupe placebo (P) où les patients recevaient du sérum salé isotonique au même débit. Toutes les résections étaient effectuées par des chirurgiens seniors sous rachianesthésie. Étant donné qu'un recueil rigoureux et reproductible du volume des pertes sanguines est difficile et soumis à de fort biais d'observation, nous avons quantifié ces pertes sanguines par l'analyse de leur conséquence biologique à savoir la mesure de delta hémoglobinémie en soustrayant les taux d'hémoglobine préopératoire (H0) et postopératoire (H24). Les seuils transfusionnels pour la transfusion homologue étaient définis par la Haute Autorité de santé (HAS) et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) [13].


Nous avons noté également la nécessité de recours transfusionnel, les épisodes de rétention aiguë d'urine (RAU), les évènements thromboemboliques ou ischémiques, les effets indésirables connus de l'ATX et la nécessité de recourir à l'éphédrine en peropératoire. L'ensemble de ces résultats étaient relevés par une tierce personne indépendante de l'opérateur et de l'anesthésiste.


Le calcul du nombre de sujets nécessaires pour mettre en évidence une réduction de 30 % du taux de transfusion homologue dans le groupe ATX, avec un risque α de 10 % et une puissance de 80 %, était de 30 patients par groupe. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SPSS version 19.0. La comparaison des deux groupes a été réalisée par des tests de Student pour les variables quantitatives, et par des tests de Chi2 ou test exact de Fisher pour les variables qualitatives, avec un seuil de significativité p <0,05.


Résultats


Cent trente et un patients ont été inclus dans notre étude (60 RTUP et 71 RTUV). La population était composée de 125 hommes et de 6 femmes. L'âge médian était de 67 ans avec des extrêmes allant de 39 à 91 ans. Le poids moyen était de 72,8±12,4kg. Les patients étaient majoritairement de classe ASA I (83 patients) et classe II (48 patients). Les caractéristiques démographiques et les données peropératoires des patients selon le type de résection endoscopique sont résumées dans le Tableau 1. Les deux groupes étaient comparables en ce qui concerne l'âge, le poids et la classe ASA. La durée moyenne de la résection ne différait pas significativement entre les deux groupes TA et P pour les deux procédures. Le poids moyen de la prostate était de 47,76±16,41g dans le groupe TA contre 59,07±30,62g dans le groupe P ; p =0,091. Les tumeurs vésicales étaient multiples dans 35 % des cas dans le groupe TA versus 60 % des cas dans le groupe P ; p =0,065. La base d'implantation de la tumeur vésicale était pédiculée chez 25 patients dans le groupe TA contre 15 patients dans le groupe P ; p =0,027.


Parmi les 131 patients inclus dans l'étude, le recours à la transfusion sanguine a concerné 11 patients. Pour la RTUP, 8 patients ont été transfusés dont 4 patients dans le groupe TA et 4 patients dans le groupe P. Concernant la RTUV, 2 patients ont été transfusés dans le groupe TA et un seul patient dans le groupe P (Tableau 2).


Concernant l'estimation des pertes sanguines dans la RTUP, le delta Hb moyen était de 1,37±0,69g/dL (min.-max. : −0,2-0,69) dans le groupe TA versus 1,72±1,23g/dL (−0,6-5,1) dans le groupe P ; p =0,256. De même, le delta Hb moyen ne différait pas significativement entre les groupes TA et P dans la RTUV [1,15±0,95g/dL (−0,7-3,3) vs 1,07±0,88g/dL (−0,4-4,3) respectivement ; p =0,532] (Tableau 2).


En postopératoire, la durée de l'irrigation moyenne et la durée de sondage vésical postopératoire étaient comparables entre les deux groupes TA et P pour les 2 types de résection (Tableau 3).


Nous avons recensé 20 épisodes de RAU (9 épisodes dans la RTUP et 11 épisodes dans la RTUV). Les épisodes de RAU se sont résolus dans la majorité des cas (19 cas) par décaillotage à la seringue et accélération du débit d'irrigation-lavage. Un seul patient du groupe P et opéré pour RTUP a nécessité un décaillotage endoscopique en urgence au bloc opératoire. À noter que ce même patient a présenté une déglobulisation significative avec delta Hb à 5,1g/dL et a été transfusé par un concentré érythrocytaire (Tableau 3).


Aucun patient n'a présenté d'événements thromboemboliques cliniquement décelables. La surveillance clinique (douleurs thoraciques ou dyspnée), électrique (ECG) et biologique (monitorage postopératoire systématique de la troponinémie à H24) n'a pas permis de déceler d'épisode ischémique myocardique (Tableau 3).


Discussion


Ce travail nous a permis de constater que l'administration per- et postopératoire de l'acide tranexamique lors des résections endoscopiques urologiques ne permettait pas une réduction significative du recours transfusionnel ni les pertes sanguines périopératoires évaluées par le delta d'hémoglobinémie entre H0 et H24.


Nos résultats sont en désaccord avec les données des études antérieures de Rannikko et al. [10] et Kumsar et al. [11] publiées respectivement en 2004 et 2011 où les pertes sanguines peropératoires étaient significativement plus basses sous ATX. Dans ces deux études, les mesures des pertes sanguines peropératoires ont été estimées par la mesure de la concentration d'hémoglobine dans le liquide d'irrigation par le photomètre HemoCue® Low Hemoglobin et la mesure du rapport de la quantité d'hémoglobine collectée dans le liquide d'irrigation sur le poids du tissu prostatique réséqué.


Par contre, nous n'avons pas recensé d'études évaluant l'intérêt de l'ATX dans la réduction du saignement périopératoire en cas de RTUV. Cette pauvreté de la littérature sur cette indication pourrait être expliquée par le risque de formation de caillots et de « tamponnade » vésicale en rapport avec l'ATX. Des études de cas ont rapporté des accidents de caillotage avec « anurie mécanique » en cas de recours à l'ATX dans les situations d'hématurie macroscopique ou microscopique [14].


Concernant le recours transfusionnel dans la RTUP, nous n'avons pas montré de différence significative entre les deux groupes TA et P. Ceci étant en accord avec l'étude de Rannikko et al. [10].


Pour le choix du schéma posologique et à notre connaissance, il n'existe pas dans la littérature d'essai clinique randomisé en chirurgie urologique évaluant ce schéma posologique avec perfusion IV peropératoire et jusqu'à la 24e heure postopératoire. Les protocoles adoptés dans la RTUP étaient soit de l'ATX par voie orale [10] ou bolus unique IV au début de la résection [11].


Concernant les autres indications urologiques, l'ATX a été administré soit par voie orale dans la néphrolithotomie percutanée (1g à l'induction puis 1,5g répartis en 3 prises sur les 24 premières heures) [15] soit par voie intraveineuse dans la prostatectomie radicale (dose de charge de 500mg puis dose d'entretien peropératoire à 250mg/h) [9] et récemment dans la cystectomie radicale (dose de charge de 10mg/kg puis dose d'entretien peropératoire à 2mg/kg/h) [12].


Notre choix est justifié par l'augmentation de l'activité fibrinolytique urinaire (in situ) et plasmatique postopératoire après RTUP. Ce constat a été démontré par deux études menées par la même équipe de Nielsen et al. [16, 17].


À l'instar des études de Rannikko et al. [10] et Kumsar et al. [11], le poids de la prostate était comparable entre les deux groupes TA et P. Dans ces deux études, le poids de la prostate ne constituait pas un facteur indépendant de saignement postopératoire en analyse multivariée.


Dans notre étude, les caractéristiques de la tumeur vésicale étaient similaires entre les 2 groupes TA et P en termes de multifocalité par contre les tumeurs vésicales pédiculées étaient significativement plus fréquentes dans le groupe TA. Dans la littérature, les complications de la RTUV, notamment hémorragiques, seraient plus fréquentes avec les tumeurs vésicales volumineuses, multiples et localisées au niveau du dôme vésical [2, 3, 4, 18].


Dans notre étude, la durée moyenne de la résection ainsi que le volume d'irrigation peropératoire ne différaient pas significativement entre les deux groupes TA et P pour les deux types de résection. Ceci est en désaccord avec les études de Rannikko et al. [10] et Kumsar et al. [11] où la durée de résection était significativement plus courte sous ATX. Dans ces deux études, le temps de résection constituait un facteur indépendant de saignement postopératoire dans la RTUP en analyse multivariée. La diminution de la durée de résection prostatique sous ATX était associée à une diminution du volume d'irrigation peropératoire. Ce constat serait lié à l'amélioration des conditions chirurgicales sous ATX.


Dans notre étude, aucun patient n'a présenté d'événements thromboemboliques veineux cliniquement décelables ni d'épisodes ischémiques myocardiques.


Dans les méta-analyses, les études sont souvent orientées vers un objectif d'efficacité et les patients inclus sont souvent sélectionnés en excluant les plus exposés à un risque de complications thrombotiques [19, 20].


C'est le cas de notre étude où les patients à risque de complications thromboemboliques ou ischémiques ont été exclus. Concernant les deux études portant sur l'efficacité de l'ATX dans la RTUP [10, 11], le risque d'accidents thrombotiques artériels ou veineux n'a pas été évalué.


Nous n'avons pas recensé d'études évaluant le risque thrombotique de l'utilisation de l'ATX après RTUV ; Néanmoins, une étude récente publiée en 2016 n'a pas montré d'augmentation du risque thromboembolique sous ATX dans la cystectomie radicale [12].


Malgré les limites liées au caractère monocentrique de l'étude et à la sous-évaluation du risque thromboembolique par l'exclusion systématique des patients à risque, cette étude constituait, à notre connaissance, la première étude prospective randomisée évaluant l'efficacité et la tolérance de l'administration intraveineuse de l'ATX selon le schéma posologique (perfusion per- et postopératoire sur 24heures) et pour les deux types de résection endoscopique en urologie.


Cette étude n'a pas permis de confirmer l'efficacité de l'acide tranexamique en termes d'épargne transfusionnelle homologue et de diminution du saignement dans les procédures de résection transuréthrale de prostate et de tumeur de la vessie.


Ceci peut être expliqué par le faible taux de saignements dans le groupe placebo lié à d'autres facteurs confondants comme l'expérience des opérateurs et l'émergence de nouvelles technologies de meilleure capacité hémostatique telles que la résection transuréthrale en courant bipolaire [21] qui ont permis de réduire le saignement périopératoire.


Enfin, cette molécule a été bien tolérée chez tous les patients et nous n'avons pas noté d'effets indésirables ni d'accidents thrombotiques.


Il paraît ainsi intéressant de mener une étude multicentrique sur un collectif de patients plus important et d'évaluer l'intérêt de ces agents hémostatiques dans le cadre d'une approche globale de prévention des risques hémorragique et anémique en chirurgie urologique endoscopique ambulatoire.


Contributions des auteurs


Dr. Ali Jendoubi a fourni l'effort intellectuel pour la rédaction de l'article. Les Dr. A. Malouch, A. Bouzouita et Y. Riahi ont participé au recueil des données et à l'analyse statistique. Les Pr. M. Houissa et S. Ghedira ont participé à la révision critique du contenu intellectuel du document et ont donné l'approbation finale de la version à publier.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Annexe A. Matériel complémentaire


(31 Ko)
  




Tableau 1 - Les caractéristiques démographiques et les données peropératoires.
Variables  RTUP 
RTUV 
  TA (n =30)  P (n =30)  p a  TA (n =34)  P (n =37)  p b 
Âge (ans)  67,31±7,72  71,13±9,06  0,087  64,53±11,39  64,03±11,63  0,855 
Poids (kg)  73,96±10,97  77,57±13,05  0,372  68,33±13,48  73,48±11,90  0,173 
Score ASA 1/2  16/14  14/16  0,696  24/10  29/8  0,451 
Créatinine (umol/L)  81,97±16,52  84,57±29,92  0,682  74,32±12,88  80,69±26,15  0,205 
Hb préopératoire (g/dL)  13,68±1,70  13,11±1,93  0,227  12,66±2,06  12,87±2,18  0,688 
Taux de plaquettes (109/L)  231,69±76,52  214,00±73,49  0,369  246,41±83,05  243,05±87,55  0,869 
Prise d'AAS (n 1/30  3/30  0,322  0/30  3/30  0,108 
Durée de la résection (min)  38,50±20,37  38,62±13,36  0,979  27,21±11,96  28,11±13,07  0,764 
Poids de la prostate (g)  47,76±16,41  59,07±30,62  0,091  N/A  N/A  N/A 
Nombre de TV
Unique/multiple (n
N/A  N/A  N/A  22/12  15/22  0,065 
Base d'implantation de la TV
Pédiculée/large (n
N/A  N/A  N/A  25/9  15/17  0,027 
Biopsie de la muqueuse vésicale et de l'urètre prostatique n (%)  N/A  N/A  N/A  2 (5,9 %)  2 (5,4 %)  1,000 
Volume d'irrigation (L)  12,9±4,8  12,6±6,1  0,851  13,7±2,0  8,8±4,3  0,185 
Remplissage peropératoire (mL)  1525±454  1414±584  0,800  1234±421  1400±482  0,231 
PAM moyenne (mmHg)  94,32±4,65  93,32±10,33  0,750  96,20±1,8  94,1± 0,420 
Ephédrine peropératoire (mg)  1,45 (0-12)  2,62 (0-21)  0,358  1,06 (0-15)  1,78 (0-18)  0,393 
Température minimale (°C)  36,9±0,10  36,9±0,22  0,082  36,9±0,13  36,9±0,18  0,498 



Légende :
Les variables quantitatives sont exprimées en moyennes±écart-type (ET) ou médiane (minimum-maximum) et les variables qualitatives en effectif (proportion) ; RTUP : résection transuréthrale de la prostate ; RTUV : résection transuréthrale de tumeur de la vessie ; TA : groupe acide tranexamique ; P : groupe placebo ; TV : tumeur de la vessie ; AAS : prise de l'acide acétylsalicylique.

[a] 
p (TA vs P) dans la RTUP.
[b] 
p (TA vs P) dans la RTUV.


Tableau 2 - Estimation des pertes sanguines peropératoires et comparaison entre les groupes acide tranexamique et placebo en termes de transfusion périopératoire dans la chirurgie endoscopique urologique.
RTUP (n =60)  TA (n =30)  P (n =30)  p  
Hb préopératoire (g/dL)  13,68±1,70  13,11±1,93  0,227 
Taux de plaquettes préopératoire (109/L)  231,69±76,52  214,00±73,49  0,369 
Hb H 24 postopératoire (g/dL)  12,28±1,58  11,35±1,84  0,049 
Taux de plaquettes H 24 postopératoire (109/L)  213±60,9  211,83±76,72  0,950 
Delta Hb (g/dL) (H0-H24)  1,37±0,69
1,4 (−0,2-2,8) 
1,72±1,23
1,5 (−0,6-5,1) 
0,256 
Baisse Hb % (H0-H24/H0)  9,79±5,24  12,48±10,12  0,214 
Nombre de patients transfusés n (%)  4 (13,3 %)  4 (13,3 %)  0,957 
RTUV (n =71)  TA (n =34)  P (n =37)  p  
Hb préopératoire (g/dL)  12,66±2,06  12,87±2,18  0,688 
Taux de plaquettes préopératoire (109/L)  246,41±83,05  243,05±87,55  0,869 
Hb H 24 postopératoire (g/dL)  11,89±1,64  11,75±2,00  0,751 
Taux de plaquettes H 24 postopératoire (109/L)  229,88±74,65  235,40±81,76  0,770 
Delta Hb (g/dL) (H0-H24)  1,15±0,95
1 (−0,7-3,3) 
1,07±0,88
0,9 (−0,4-4,3) 
0,532 
Baisse Hb % (H0-H24/H0)  6,02±9,4  7,85±6,56  0,373 
Nombre de patients transfusés n (%)  2 (5,9 %)  1 (2,7 %)  0,506 





Tableau 3 - Comparaison entre les groupes acide tranexamique et placebo en termes de complications postopératoires dans la chirurgie endoscopique urologique.
RTUP (n =60)  TA (n =30)  P (n =30)  p b 
Durée de l'irrigation PO (h)  28,32±10,61  26,40±9,64  0,506 
Durée de drainage PO (h)  28,32±10,61  26,31±9,46  0,478 
Épisodes de RAU n (%)  4 (13,3 %)  5 (16,7 %)  0,802 
Événement thromboembolique veineux PO   
Troponine TnI postopératoire>au seuil du 99e percentilea   
RTUV (n =71)  TA (n =34)  P (n =37)  p c 
Durée de l'irrigation PO (h)  25,64±9,03  23,03±8,76  0,231 
Durée de drainage PO (h)  25,64±9,03  23,54±8,28  0,322 
Épisodes de RAU n (%)  3 (8,8 %)  8 (21,6 %)  0,137 
Événement thromboembolique veineux PO   
Troponine TnI postopératoire>au seuil du 99e percentilea   



Légende :
Les variables quantitatives sont exprimées en moyennes±écart-type (ET) et les variables qualitatives en effectif (proportion) ; RAU : rétention aiguë d'urine ; PO : postopératoire ; RTUP : résection transuréthrale de la prostate ; RTUV : résection transuréthrale de tumeur de la vessie ; TA : groupe acide tranexamique ; P : groupe placebo.

[a] 
Les valeurs de TnIc (troponines Ic) en postopératoire étaient toutes inférieures au seuil de détection de la méthode de dosage (<0,01μg/L).
[b] 
p (TA vs P) dans la RTUP.
[c] 
p (TA vs P) dans la RTUV.


Références



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