Intérêt de la mitoxantrone dans le cancer de prostate métastasé hormono-résistant

11 juin 2002

Mots clés : cancer de prostate, hormono-résistance, mitoxantrone.
Auteurs : KHALAF A., PFISTER C., HELLOT M-F., DUNET F., MOUSSU J., GRISE P.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 37-42
Introduction: Le traitement de deuxième ligne du cancer de prostate métastasé, en échappement hormonal, est discuté. Le but de cette étude a été l'évaluation de l'efficacité et de la toxicité de la mitoxantrone dans cette situation clinique.
Matériels et méthodes : Nous rapportons une étude rétrospective de 16 patients d'âge moyen 69 ans (51-80). Dans tous les cas, le schéma thérapeutique consistait en une castration première, suivie de fosfestrol tétrasodique lors de l'échappement hormonal et de mitoxantrone à la dose de 12 mg/m2 par cure (1 à 10 cures) en seconde ligne associée à prednisone 10 mg/j. Nous avons évalué la réponse au traitement (état et survie des patients) en fonction des paramètres suivants : PSA initial, score de Gleason, nombre de sites métastatiques osseux, délai d'échappement hormonal, PSA et index de Karnofsky à l'inclusion et nombre total de cures de mitoxantrone.
Résultats : Deux groupes de huit patients ont été individualisés en fonction du état en fin de cure : groupe 1 (régression partielle et stabilité) et groupe 2 (progression tumorale). Il existait une corrélation entre le délai d'échappement hormonal et le nombre de cures d'une part, et la réponse thérapeutique d'autre part (p = 0.058). La moyenne de survie après introduction de la mitoxantrone était de 13 mois avec une différence significative (p = 0.0004) pour un seuil fixé à 4 cures : 7 mois (n <= 4) et 18 mois (n > 4).
Conclusion : La mitoxantrone est une chimiothérapie peu toxique, qui justifie son indication actuelle dans le cancer de prostate avancé hormonorésistant.



L'incidence du cancer de la prostate en France est de 26.500 avec une mortalité de 9.000 cas par an. Le traitement au stade métastatique reste le blocage hormonal par castration chimique ou chirurgicale. L'androgéno-indépendance (ou échec d'une première ligne d'hormonothérapie) survient en moyenne après 18 mois de traitement. L'hormonorésistance est définie par l'échec d'une deuxième ligne d'hormonothérapie (retrait des anti-androgènes, oestrogènes ou fosfestrol) et survient dans les trois ans qui suivent le diagnostic initial [14]. La survie à ce stade est courte, la médiane est de 9 mois avec une survie à 1 an de 40% et à 2 et 3 ans de 15 à moins de 10% respectivement [5].

Différentes chimiothérapies dans les études de phase II et III ont démontré un effet positif (critères OMS) ou une réponse objective avec des lésions évaluables (critères du National Prostatic Cancer Project) dans les cancers avancés de prostate hormonorésistants [2].

Les critères OMS subjectifs étaient la qualité de vie avec les échelles d'évaluation LASA/EORTC QLQ-C30, le "performance status" avec les échelles ECOG/ Karnofsky et la douleur avec l'échelle analogique visuelle (EVA). La mitoxantrone est une chimiothérapie cytotoxique appartenant à la famille des anthracènediones de synthèse; elle est la seule à avoir reçu l'AMM dans cette indication. Elle s'intercale entre deux paires de base de l'ADN stabilisant les complexes clivables ADN-topo-isomérase II provoquant ainsi des coupures du double brin de l'ADN. In vitro, son action cytotoxique s'exerce sur les cellules tant en phase de prolifération qu'en phase de repos [19].

Le but de notre étude a été d'évaluer l'efficacité et la tolérance de cette chimiothérapie.

Matériel et méthodes

Population

Cette étude rétrospective que inclue 16 patients présentant un cancer de prostate hormonorésistant avec une moyenne d'âge de 69 ans (51-80 ans). Dans 14 cas, le diagnostic a été fait au stade métastatique avec une scintigraphie osseuse révélant des métastases (12 cas) ; la scintigraphie n'ayant pas été réalisée dans 2 cas. Le nombre de sites métastatiques était inférieur ou égal à 3 dans 7 cas et supérieur à 3 dans 5 cas. Le score de Gleason lors du diagnostic était inférieur à 7 dans 4 cas et supérieur ou égal à 7 dans les 12 autres cas.

La médiane du PSA total au moment du diagnostic était de 216 ng/ml (7,9-7567 ng/ml).

Le traitement initial a consisté en une castration chimique (blocage androgénique complet associant un analogue de la LH-RH et un anti-androgène) pour la majorité des patients (14 cas). Les deux patients initialement non métastatiques (T2a N0 et T1c N0) ont été traités respectivement par une radiothérapie externe et une prostatectomie radicale, puis par un traitement hormonal à l'apparition de métastases authentifiées par la scintigraphie osseuse. Tous ces patients ont bénéficié au moment de l'échappement hormonal (androgéno-indépendance) et après vérification de l'absence de retentissement rénal, d'une perfusion de fosfestrol tétrasodique (ST-52) à doses croissantes pendant 10 jours en milieu hospitalier, avec relais par 3 comprimés dosés à 120 mg/j à la sortie de l'hôpital [7]. La durée moyenne avant l'échappement était de 36,4 mois (11-69 mois). L'introduction du traitement par mitoxantrone a été proposée en deuxième intention devant l'échec du traitement par ST-52 : augmentation du PSA, extension des lésions osseuses (11/16 à la scintigraphie) ou majoration des douleurs. La médiane du PSA de fin de traitement par ST-52 était de 66,5 ng/ml (10,34-1735 ng/ml).

Lors de l'inclusion des patients, la médiane du PSA total était de 136 ng/ml (10-6000 ng/ml) et l'indice de Karnofsky moyen (échelle des capacités fonctionnelles) de 70% (20-100%).

Le bilan pré-thérapeutique comportait dans tous les cas une numération formule sanguine (NFS), un bilan électrolytique (BE), un bilan hépatique (BH) et un électrocardiogramme avec même la réalisation d'une échographie cardiaque dans deux cas compte tenu des antécédents cardiologiques. Le traitement comportait 10 cures tous les 21 jours, avec une dose moyenne de mitoxantrone de 12mg/m2 (dilution dans 50 ml de glucosé 5%). La prescription d'un anti-émétique, type granisétron (3 mg en IV, 15 minutes avant l'injection, puis relais per os 12 heures plus tard à la dose de 1 mg) a été systématique. De même, tous les patients ont reçu une corticothérapie par prednisone, 10 mg per os le matin pendant la durée du traitement. En pratique, la perfusion de mitoxantrone était réalisée dans le service d'Urologie, en hospitalisation de jour. Avant chaque cure, un nouveau bilan biologique (NFS, BE et BH) était systématiquement prescrit.

Les stabilités (ST), régression partielle (RP) et progression (PRO) ont été définies selon les critères de progression de Mahler [10] (Tableau I)

Nous avons répertorié les effets indésirables observés lors de cette chimiothérapie, selon les critères de classification de l'OMS (grade I à IV). Enfin, il existait une évaluation des douleurs, en particulier osseuses chez ces patients métastatiques (échelle EVA).

Analyse statistique

Nous avons évalué la réponse au traitement, avec un recul moyen de 11,3 mois (1-26 mois) selon deux critères : l'état du patient en fin de traitement et la survie globale. Une analyse multivariée a été réalisée en fonction des différents paramètres suivants :

- lors du diagnostic : PSA total, score de Gleason, nombre de sites métastatiques.

- le délai écoulé avant la date de l'échappement hormonal.

- à l'introduction de la mitoxantrone : PSA total, indice de Karnofsky.

- le nombre total de cures de mitoxantrone réalisées (1 à 10 cures).

Les corrélations entre deux variables ont été étudiées par le test de Mann-Whitney et les survies calculées selon la méthode de Kaplan-Meier et comparées par le test du Log-rank.

La valeur seuil a été fixée à p<0,05.

Résultats

Tolérance du traitement

Les principaux effets indésirables observés ont été répertoriés (Tableau II)

De ce fait, le nombre de cures de mitoxantrone réalisées, a été variable : moins de 4 cures (6 patients), entre 4 et 9 cures (4 patients), la totalité des 10 cures (6 patients).

Réponse au traitement

Des douleurs osseuses ont été signalées dans 12 cas, une amélioration objective existant au décours des cures dans seulement deux cas (passage de la classe antalgique III à la classe II). Les antalgiques utilisés étaient de classe I (4 cas), de classe II (2 cas), de classe III (6 cas). Aucun antalgique supplémentaire n'a été nécessaire pour 4 patients.

La médiane du PSA total de fin de traitement était de : 288 ng/ml (7,8-8000 ng/ml).

Pour l'analyse statistique, nous avons individualisé deux groupes homogènes de huit patients en fonction du status de fin de cure : groupe 1 : Régression partielle (RP = 3), stabilité (ST = 5) et groupe 2 : Progression (PRO = 8).

L'état final du patient n'était pas influencé par le PSA diagnostique qu'il soit fixé, arbitrairement, à 100 ou 200 ng/ml. Le score de Gleason inférieur à 7 reconnu de bon pronostic, comme le nombre de sites métastatiques au moment du diagnostic, ne modifiaient pas l'état de fin de cure. De même, le PSA et l'indice de Karnofsky au moment de l'inclusion n'influençaient pas l'état final du patient.

En revanche, deux paramètres étaient corrélés à la réponse thérapeutique. D'une part, le délai d'échappement hormonal (androgéno-indépendance) avec une moyenne de 3,5 ans pour le groupe 1 et 2,4 ans pour le groupe 2 (p = 0.058).

D'autre part, le nombre de cures de mitoxantrone avec une moyenne de 8 cures dans le groupe 1 versus 5 cures dans le groupe 2 (p = 0.072) (Tableau III).

Survie du patient

La survie moyenne par rapport à la date du diagnostic était de 83 mois et de 41 mois à l'échappement hormonal. A l'introduction du traitement par la mitoxantrone, la survie n'était plus que de 13 mois. Cette survie spécifique semble corrélée de façon significative au nombre de cures (n) de mitoxantrone pour un seuil fixé à 4 cures avec une survie de 7 mois pour n inférieur ou égal à 4 et de 18 mois quand n est supérieur à 4 (p = 0,0004) (Figure 1).

Figure 1 : Courbe de survie actuarielle en fonction du nombre de cures de mitoxandrone.

Discussion

Dans le cadre d'un essai randomisé et contrôlé, TANNOCK a rapporté que 38% des patients atteints d'un cancer de prostate hormonorésistant symptomatique, recevant une association de mitoxantrone et prednisone, présentaient une amélioration notable de la douleur et/ou une diminution de la consommation d'antalgiques (pendant au moins trois semaines : 29% versus 12%) [17]. Trois ans plus tard, la même équipe a confirmé ces résultats en utilisant différents questionnaires de qualité de vie (EORTC QLQ-C30 et QOLM-P14) [11]. Ces données cliniques sont également retrouvées dans notre expérience, où nous avons évalué la symptomatologie douloureuse à l'aide de l'échelle EVA : diminution de la douleur notée dans 2 cas et aucun antalgique supplémentaire prescrit pour 4 patients. Des études de coût-efficacité ont même observé un bénéfice économique avec cette chimiothérapie, s'expliquant par une diminution du recours à l'hospitalisation, une meilleure équilibration des traitements antalgiques [3] et l'éventuelle association avec la radiothérapie [6]. Cependant, aucune étude n'a permis de retrouver une amélioration significative de la survie des patients [9, 11, 17].

L'utilisation du taux sérique de PSA pour évaluer l'efficacité d'une drogue cytotoxique dans le cancer de la prostate a été largement étudiée [4, 15]. Deux études rétrospectives récentes ont montré qu'une baisse du taux sérique du PSA de plus de 50%, observée après huit semaines de traitement, apparaissait comme un facteur pronostique indépendant de la survie des patients ; la durée minimale de la réponse étant de 10 semaines [15, 16]. Nous avons donc essayé de définir des facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique à la mitoxantrone.

Dans notre étude, il n'existait pas de corrélation entre le PSA à l'inclusion, le score de Gleason, le nombre de sites métastatiques, l'indice de Karnofsky et les deux paramètres objectifs que constituent le status de fin de cure et la survie du patient. A l'opposé, le délai d'échappement hormonal et le nombre total de cures de mitoxantrone (en fixant un seuil arbitraire de 4 cures) étaient susceptibles de modifier ces deux paramètres.

Toutefois, la taille de la cohorte analysée et le recul limité de la série doivent inciter à la prudence quant à l'interprétation de ces différents résultats.

Sur le plan histologique, l'association de la mitoxantrone avec les agonistes de la LH-RH a permis d'observer chez le rat, une réduction du volume tumoral sur les cellules prostatiques. La diminution du nombre de cellules tumorales s'accompagnant d'une atrophie épithéliale et d'une prolifération du tissu conjonctif stromal [12, 13]. Parallèlement, une étude clinique a démontré un allongement de la survie des patients atteints de cancer de prostate, traités par la mitoxantrone en adjuvant aux agonistes de la LH-RH. Cependant, les malades inclus n'étaient pas métastatiques (T3-T4, M0) et la chimiothérapie était débutée au stade de l'hormono-sensibilité [18]. Si l'on considère que les cellules cancéreuses prostatiques sont hétérogènes (coexistence de clones androgéno-sensibles et résistants) et que la déprivation androgénique ne contrôle que le contingent hormono-sensible, il conviendrait de poursuivre l'évaluation de la mitoxantrone dans le cancer de prostate, à un stade plus précoce que celui de l'échappement hormonal, en association avec les analogues de la LH-RH. La toxicité de cette chimiothérapie reste faible, se limitant le plus souvent à une neutropénie ou une granulopénie qui entraïne au maximum un report de cure. Aucun arrêt de traitement n'a été induit par une toxicité hématologique dans notre série. Cette tolérance contraste avec les effets secondaires rapportés avec les autres agents cytotoxiques comme la doxorubicine (nausées, vomissements, anorexie, alopécie, malaise, fatigue, oedème et toxicité cardiaque) [8].

Plus récemment, de nouvelles approches thérapeutiques ont été proposées, en associant au traitement par la mitoxantrone une molécule non directement cytotoxique telle que les inhibiteurs des MMP (comme le prinomastat). Cette combinaison thérapeutique n'a eu aucun effet sur le taux du PSA, sur la survie globale, sur la survie sans progression des patients [1].

Conclusion

La mitoxantrone est une chimiothérapie peu toxique, dont l'efficacité sur les douleurs osseuses et l'amélioration de la qualité de vie justifie son indication actuelle dans le cancer de prostate hormonorésistant symptomatique (AMM). La réponse thérapeutique semble dépendre de l'état clinique ainsi que du nombre total de cures administrées. Cependant, ce dernier paramètre doit être analysé avec prudence compte tenu de la survie variable des patients.

A l'avenir, il est important de poursuivre l'évaluation de ce produit, dans le cancer de prostate au stade localement avancé, en association avec les analogues de la LH-RH. Cependant, il convient de standardiser les critères de réponse thérapeutique avant de proposer des études multicentriques de phase III. Une autre perspective thérapeutique est probablement l'association de la mitoxantrone à de nouvelles molécules non directement cytotoxiques comme les taxanes, telles que les inhibiteurs des MMP (prinomastat) ou les antagonistes du récepteur ETA (atrasentan), avant l'avènement de l'hormono-résistance.

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