Intérêt de la BCG thérapie d'entretien dans les tumeurs superficielles de vessie

29 juin 2004

Mots clés : Tumeurs de vessie, Immunothérapie, BCG, traitement d'entretien.
Auteurs : Michael PEYROMAURE, Marc ZERBIB
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 105-108
Cet article fait le point sur le bénéfice de la BCG thérapie d'entretien dans les tumeurs superficielles de vessie. Les rares études publiées aboutissent à des résultats contradictoires. Les différences de résultats s'expliquent probablement par la variabilité des protocoles utilisés, le faible nombre de patients inclus, et le manque d'homogénéité des séries (tumeurs de stades et de grades différents).
Dans la série la plus importante, qui est celle du Southwest Oncology Group (SWOG), le traitement d'entretien permet de réduire significativement les risques de récidive tumorale et de progression dans les carcinomes in situ et les tumeurs Ta ou T1 récidivantes. Le traitement recommandé par le SWOG consiste en une instillation hebdomadaire pendant 3 semaines 3, 6, 12, 18, 24, 30, et 36 mois après le traitement d'induction.



Depuis leur première utilisation par Morales en 1976, les instillations endovésicales de bacille de Calmette-Guérin (BCG) sont devenues le traitement de référence des tumeurs de vessie à haut risque de récidive et de progression [3]. Dans les tumeurs T1G3, qui sont les plus agressives, la BCG thérapie permet un taux de survie sans récidive à 5 ans supérieur à 80% avec préservation vésicale [3]. Le protocole classiquement utilisé consiste en une instillation de BCG par semaine pendant 6 semaines. Cependant, le traitement optimal qui permet de minimiser les taux de récidive et de progression reste à définir. Pour certains, un traitement d'entretien par instillations supplémentaires de BCG en plus du traitement d'induction a un réél bénéfice. Pour d'autres, l'impact de ce traitement d'entretien n'est pas clairement démontré. Seuls quelques auteurs ont rapporté leur expérience de la BCG thérapie d'entretien, avec des résultats contradictoires. Cet article fait la synthèse des séries publiées et tente de clarifier l'intérêt de ce traitement dans les tumeurs vésicales.

QUEL PROTOCOLE ?

Divers protocoles d'entretien par le BCG ont été testés, mais aucun n'a été retenu comme protocole de référence. Certaines des équipes qui utilisent la BCG thérapie d'entretien ont même changé de protocole au fil du temps.

Les premières évaluations de la BCG thérapie d'entretien datent du milieu des années 1980. Lamm est le premier à avoir suggéré un bénéfice de ce traitement. En 1985, cet auteur a rapporté qu'une instillation tous les 3 mois en plus du traitement d'induction permettait de réduire d'un facteur 4 le risque de récidive tumorale [8]. Deux ans plus tard, 2 études prospectives, celle d'Hudson [6] et celle de Badalament [2], aboutissaient au résultat contraire. Dans ces études, le traitement d'entretien consistait soit en une instillation tous les mois pendant 2 ans, soit en une instillation tous les 3 mois. Lamm a ensuite modifié plusieurs fois son schéma thérapeutique. Dans une série publiée en 1991, le protocole d'entretien consistait en une instillation à 8, 10, et 12 semaines, puis à 6 mois, et enfin tous les 6 mois [9]. Quelques années plus tard, ce même auteur publiait les résultats d'un nouveau protocole dans une série multicentrique du Southwest Oncology Group (SWOG). Ce protocole comprend une instillation hebdomadaire pendant 3 semaines à 3, 6, 12, 18, 24, 30, et 36 mois [10].

RESULTATS DE LA LITTERATURE

Efficacité

Les séries de patients traités par BCG thérapie d'entretien sont rares. De plus, la plupart des études n'ont pas comparé de façon randomisée le traitement d'entretien au traitement d'induction seul. En effet, il s'agit le plus souvent de séries rapportant les résultats d'un protocole de BCG thérapie d'entretien sur une population donnée, ou d'études comparant le BCG à un autre agent en utilisant un traitement d'entretien pour chacun des deux traitements.

Seulement 6 études ont réellement comparé les résultats du traitement d'induction seul par BCG et le traitement d'induction suivi d'un traitement d'entretien. Ces études sont résumées dans le tableau 1. Cinq d'entre elles n'ont pas retrouvé de différence significative entre le traitement d'induction seul et le traitement d'entretien [1,2,5,6,11]. Dans ces études, portant sur des échantillons assez réduits (nombre de patients compris entre 42 et 126), le traitement d'entretien ne réduisait ni le taux de récidive tumorale, ni celui de progression. Dans l'étude de Palou [11], qui a inclu 126 patients avec un suivi moyen de 79 mois, le taux de récidive était de 15,1% à 20 mois dans le groupe traitement d'entretien versus 26,2% à 24 mois dans le groupe induction seule. Bien que ces résultats soient en faveur du traitement d'entretien, la différence entre les taux de récidive n'a pas été considérée comme significative (p=0,07). Plus récemment, Herr et Dalbagni [5] ont étudié le devenir de 93 patients traités par BCG pour tumeur superficielle de vessie. Dans cette série, 40 patients ont eu une tumeur récidivante dans les 3 premiers mois suivant le traitement d'induction. Parmi eux, 24 ont reçu un traitement d'entretien. Ce traitement d'entretien n'a pas permi de diminuer les récidives ultérieures par rapport aux 16 patients qui ont reçu le traitement d'induction seul.

Seule l'étude du SWOG-8507, incluant 384 patients ayant un carcinome in situ ou une tumeur Ta/T1 récidivante, a montré un réel bénéfice du traitement d'entretien [10]. Dans cette étude, les taux de survie sans récidive à 5 ans après traitement d'induction seul et après traitement d'entretien étaient respectivement de 41% et 60%. Les délais médians de survie sans récidive étaient respectivement de 35,7 mois et 76,8 mois (p<0,0001). D'autre part, les taux de survie sans progression à 5 ans après traitement d'induction seul et après traitement d'entretien étaient respectivement de 70% et 76% (p=0,04). Cependant, il n'y avait pas de différence en terme de survie globale entre les 2 groupes.

Les auteurs expliquent ces résultats par le protocole d'entretien utilisé. Des études ont révélé que lors de la première exposition au BCG, la réponse immunitaire atteignait son niveau maximal au bout de 6 semaines. Cette constatation justifie la durée de 6 semaines classiquement recommandée pour le cycle d'induction. Cependant, une deuxième exposition au BCG modifie la cinétique de la réponse immunitaire, qui atteint son niveau maximal plus tôt, au bout de 3 semaines. Si un deuxième cycle de 6 instillations est administré, la réponse immunitaire est supprimée par les 4ème, 5ème, et 6ème instillations en raison d'une surexposition antigénique [4]. Le degré d'immunité, qui est donc maximal à 3 semaines, est ensuite maintenu pour 6 mois. Ces résultats constituent le fondement du protocole utilisé par l'équipe du SWOG, qui consiste en une instillation hebdomadaire pendant 3 semaines à répéter tous les 6 mois. Les auteurs qui n'ont pas mis en évidence de bénéfice du traitement d'entretien ont utilisé des protocoles différents (Tableau I). Cela pourrait expliquer leurs résultats. En plus des instillations endovésicales, le SWOG a utilisé du BCG par voie percutanée comme l'avait proposé Morales en 1976. Cependant, l'intérêt du BCG par voie percutanée n'a pas été prouvé.

Une étude récente a comparé la résection trans-uréthrale seule à la résection suivie d'instillations endovésicales selon le protocole du SWOG [7]. Dans cette étude, qui incluait 155 patients traités pour une tumeur superficielle de vessie, la BCG thérapie d'entretien permettait de réduire significativement le risque de récidive et de progression par rapport à la résection seule. Avec un recul de 2 ans, 81% des patients du groupe BCG étaient en vie sans récidive, contre 45% seulement des patients du groupe résection seule. Cependant, cette étude n'évaluait pas réellement l'intérêt du traitement d'entretien puisqu'elle ne comparait pas la BCG thérapie d'induction seule et la BCG thérapie d'entretien.

Saint [13] a rapporté les résultats du même traitement d'entretien chez 72 patients suivis pour une tumeur vésicale superficielle à haut risque de récidive et de progression. Après un suivi médian de 2 ans, les taux de récidive et de progression étaient respectivement de 12,5% et 2,6%.

Notre équipe a publié les résultats du même protocole chez 57 patients ayant une tumeur de vessie T1G3 [12]. Dans cette série, les taux respectifs de récidive et de progression étaient respectivement de 42,1% et 22,8% après un suivi moyen de 53 mois. Le taux de survie spécifique était de 87,7%, avec 86% de conservation vésicale. Encore une fois, cette étude n'a pas comparé le traitement d'induction seul et le traitement d'entretien.

Dans le rapport de l'Association Française d'Urologie de 2001, Chopin et collaborateurs [3] ont collecté 24 articles publiés entre 1985 et 2001, ce qui représentait un total de 1638 patients ayant reçu un traitement d'induction (6 instillations de BCG) puis d'entretien. Après un suivi moyen de 39 mois, le taux de progression tumorale était seulement de 8%. Le taux de survie sans récidive était de 69%.

Enfin ,une méta-analyse récente a repris tous les essais randomisés publiés sur les instillations endovésicales dans les tumeurs superficielles de vessie [14]. Une synthèse des 24 essais comparant résection seule versus résection plus BCG ou un autre agent a été réalisée d'après l'ensemble de la littérature internationale. Selon les conclusions de cette étude, les instillations endo-vésicales de BCG permettent de réduire de 37% le risque de progression tumorale seulement lorsqu'un traitement d'entretien est instauré. En effet, sur l'ensemble des séries incluant des patients traités uniquement par un premier cycle d'induction, la BCG thérapie n'est pas supérieure à la résection endoscopique seule pour la réduction du taux de progression tumorale.

En résumé, le manque de données actuelles et les résultats contradictoires des études publiées ne permettent pas encore de préciser le bénéfice réel de la BCG thérapie d'entretien. Néanmoins, il existe des arguments forts dans la littérature en faveur de ce traitement, s'il est administré une fois par semaine pendant 3 semaines à 3 et 6 mois, puis tous les 6 mois.

Tolérance

La morbidité relative au traitement d'entretien varie en fonction des séries. Pour Badalament [2], le traitement d'entretien majore très nettement le risque de dysurie et les signes irritatifs (pollakiurie, impériosités). Dans son étude, une réduction des doses a été nécessaire chez 46,8% des patients recevant le traitement d'entretien à cause des effets secondaires. De même, dans la série de Palou, 49,2% des patients ayant reçu un traitement d'entretien ont dû interrompre le protocole en raison d'une mauvaise tolérance locale ou systémique [11]. Dans la série de Créteil, seulement 19% des patients ont pu avoir le traitement complet. La dose a dû être diminuée chez 57% des patients, et le traitement a été interrompu chez 39% d'entre eux [13].

A l'inverse, dans l'étude du SWOG, aucune toxicité sévère (grade > 3) n'a été observée dans le groupe des patients recevant un traitement d'entretien [10]. Cependant, le traitement a été administré en totalité, c'est-à-dire pendant 3 ans, seulement chez 16% des patients. Récemment, l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a évalué la toxicité de la BCG thérapie d'entretien dans une étude multicentrique incluant 487 patients [15]. Dans cette étude, 20,3% des patients ont dû interrompre la BCG thérapie en raison d'effets secondaires. Parmi eux, 68% ont interrompu leur traitement durant les 6 premiers mois de traitement. Le taux d'effets secondaires, en particulier systémiques, décroissait à partir de 6 mois. Les auteurs de cette étude ont conclu que la grande majorité des effets secondaires de la BCG thérapie survenait pendant la phase d'induction.

La toxicité de la BCG thérapie d'entretien, comme son efficacité, reste mal connue en raison du manque de données publiées.

CONCLUSIONS

La place du traitement d'entretien par BCG reste à clarifier. Seule l'étude publiée par le SWOG, portant sur un large échantillon de patients, a montré un très net bénéfice de ce traitement sur les taux de récidive et de progression dans les tumeurs superficielles de vessie à haut risque. Le protocole utilisé dans cette étude consiste en une instillation hebdomadaire pendant 3 semaines à 3 mois, 6 mois, puis tous les 6 mois pendant 3 ans.

Pour évaluer l'impact réel du traitement d'entretien dans les tumeurs vésicales, des études portant sur des échantillons non seulement plus larges mais également plus homogènes sont nécessaires.

Références

1. AKASA H, HINOTZU S, ASO Y, KAKIZOE T, KOISO K. Bacillus Calmette-Guerin treatment of existing papillary bladder cancer and carcinoma in situ of the bladder. Four-year results. The Bladder Cancer BCG Study Group. Cancer, 1995, 75 : 552-559.

2. BADALAMENT RA, HERR HW, WONG GY, GNECCO C, PINSKY CM, WHITMORE WF Jr, FAIR WR, OETTGEN HF. A prospective randomized trial of maintenance versus nonmaintenance intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy of superficial bladder cancer. J Clin Oncol., 1987, 5 : 441-449.

3. CHOPIN DK, SAINT F, GATTEGNO B. Immunothérapie endovésicale : le Bacille de Calmette-Guérin. Prog Urol., 2001, 11 : 1065-115.

4. DE BOER EC, DE JONG WH, STEERENBERG PA, AARDEN LA, TETTEROO E, DE GROOT ER, VAN DER MEIJDEN AP, VEGT PD, DEBRUYNE FM, RUITENBERG EJ. Induction of urinary interleukin-1 (IL-1), IL-2, IL-6, and tumour necrosis factor during intravesical immunotherapy with bacillus Calmette-Guerin in superficial bladder cancer. Cancer Immunol Immunother., 1992, 34 : 306-312.

5. HERR HW, DALBAGNI G. Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial bladder tumors. J Urol., 2003, 169 : 1706-1708.

6. HUDSON MA, RATLIFF TL, GILLEN DP, HAAFF EO, DRESNER SM, CATALONA WJ. Single course versus maintenance bacillus Calmette-Guerin therapy for superficial bladder tumors: a prospective, randomized trial. J Urol., 1987, 138 : 295-298.

7. KOLODZIEJ A, DEMBOWSKI J, ZDROJOWY J, WOZNIAK P, LORENZ J. Treatment of high-risk superficial bladder cancer with maintenance bacille Calmette-Guerin therapy: preliminary results. BJU Int., 2002, 89 : 620-622.

8. LAMM DL. Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for bladder cancer. J Urol., 1985, 134 : 40-47.

9. LAMM DL, DeHAVEN JI, SHRIVER J, SAROSDY MF. Prospective randomised comparison of intravesical with percutaneous bacillus Calmette-Guerin versus intravesical bacillus Calmette-Guerin in superficial bladder cancer. J. Urol., 1991, 145 : 738-740.

10. LAMM DL, BLUMENSTEIN BA, CRISSMAN JD, MONTIE JE, GOTTESMAN JE, LOWE BA, SAROSDY MF, BOHL RD, GROSSMAN HB, BECK TM, LEIMERT JT, CRAWFORD ED. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent TA, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized Southwest Oncology Group Study. J. Urol., 163 : 2000, 1124-1129.

11. PALOU J, LAGUNA P, MILLAN-RODRIGUEZ F, HALL RR, SALVADOR-BAYARRI J, VICENTE-RODRIGUEZ J. Control group and maintenance treatment with bacillus Calmette-Guerin for carcinoma in situ and/or high grade bladder tumors. J Urol., 2001, 165 : 1488-1491.

12. PEYROMAURE M, GUERIN F, AMSELLEM-OUAZANA D, SAIGHI D, DEBRE B, ZERBIB M. Intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for stage T1 grade 3 transitional cell carcinoma of the bladder: recurrence, progression and survival in a study of 57 patients. J Urol.,2003, 169 : 2110-2112.

13. SAINT F, IRANI J, SALOMON L, DEBOIS H, ABBOU CC, CHOPIN D. Etude de la tolérance et de l'efficacité des instillations endovésicales de Bacille Calmette-Guérin dans le traitement prophylactique des tumeurs superificielles de vessie, en utilisant un traitement d'entretien. Prog Urol., 2001, 11 : 647-656.

14. SYLVESTER RJ, VAN DER MEIDJEN APM, LAMM DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer : a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol., 2002, 168 : 1964-1970.

15. VAN DER MEIDJEN APM, SYLVESTER RJ, OOSTERLINCK W, HOELTL W, BONO AV. Maintenance bacillus Calmette-Guerin for TaT1 bladder tumors is not associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research and Treatment of Cancer genito-urinary Group phase III trial. Eur Urol., 2003, 44 : 429-434.