Instillations endovésicales et cancer de la vessie

25 décembre 2009

Auteurs : H. Wallerand
Référence : Prog Urol, 2009, 12, 19, 868-871




 



En 2000, 10 700 nouveaux cas ont été diagnostiqués en France. L’incidence de ce cancer occupe, en France, le sixième rang des cancers et il représente 3,5 % des décès par cancer. L’âge moyen de découverte est de 65 ans et il touche quatre hommes pour une femme. Cependant, le ratio est en évolution en raison du tabagisme croissant chez les femmes. Les tumeurs de la vessie n’envahissant pas le muscle vésical (TVNIM) représentent environ 80 % des nouveaux cas et la majorité (60 %) sont des carcinomes papillaires (pTa). Les types pT1 (tumeurs papillaires envahissant la lamina propria ) et Tis (Carcinome in situ [CIS]) représente 30 et 10 % des cas, respectivement. Si le pronostic vital n’est pas immédiatement menacé dans les TVNIM (taux de survie à cinq ans compris entre 80 et 90 %), il n’en reste pas moins que les risques de récidive (60 à 70 %) et de progression (10 à 20 %) ont conduit à l’instauration d’un traitement conservateur qui, outre la résection endoscopique, comprend des instillations endovésicales de mitomycine C (chimiothérapie endovésicale) ou de BCG (immunothérapie endovésicale). Le choix du traitement endovésical se fait en fonction de l’anatomopathologie de la tumeur réséquée permettant de classer le patient dans un groupe à risque.

Le signe le plus évocateur et le plus fréquent de la tumeur de la vessie reste l’hématurie isolée (absence de symptômes tels que douleur, fièvre, ou troubles mictionnels). Cependant, l’existence d’une hématurie ne traduit pas obligatoirement la présence d’un cancer de la vessie d’où la nécessité de réaliser une démarche diagnostique comprenant la réalisation d’une ECBU, d’une cystoscopie au mieux en consultation sous anesthésie locale (visualisation de la tumeur, de son aspect, du nombre et de sa taille), de cytologies urinaires (des cellules tumorales peuvent être visualisées dans les urines après centrifugation), une échographie abdominopelvienne et un scanner abdominopelvien (bilan d’extension). La résection transuréthrale de tumeur de la vessie représente le temps diagnostique mais aussi le premier temps thérapeutique dans le cas des TVNIM. Elle doit être exhaustive. Elle se déroule sous vidéocaméra permettant une magnificence de l’image et une amélioration du confort interventionnel. La résection couplée à une source de lumière ultraviolet après instillation (deux heures auparavant) d’un photosensibilisateur (acide 5-aminolevulinique [ALA] ou hexaminolevulinate [HAL]) permet d’améliorer la sensibilité de détection de tumeurs de la vessie et notamment de CIS qui se voit avec difficulté à la lumière blanche.

Suite à cette résection, si la tumeur est un TVNIM, un score est calculé en fonction de caractéristiques de cette tumeur permettant de la classer dans un groupe à risque (faible, intermédiaire, élevé) (Tableau 1) qui dictera le choix du traitement adjuvant (chimiothérapie ou immunothérapie intravésicale).


Chimiotherapie endovesicale


Le but premier de la chimiothérapie endovésicale est de diminuer le risque de récidive des TVNIM. Elle semble avoir peu d’effet sur la progression, si ce n’est indirect, compte tenu de son retentissement sur les récidives.


Instillation postopératoire précoce


L’instillation postopératoire précoce (IPOP) de mitomycine C (dans les 24heures après la résection) réduit de 34 à 50 % le risque de récidive tumorale en détruisant les cellules tumorales en suspension juste après la résection et/ou en ayant un effet abrasif des cellules tumorales résiduelles sur le site initial de résection. Si l’IPOP n’est pas réalisée dans les 24 heures, le risque relatif de récidive est multiplié par deux. L’IPOP est à réserver aux tumeurs d’allure superficielle (TVNIM), s’il n’y a pas de suspicion de perforation vésicale ou si l’hémostase est bien contrôler pour éviter un passage systémique du produit.

Ainsi, l’association française d’urologie (AFU) préconise cette instillation chez tous les patients réséqués d’une TVNIM. L’IPOP doit respecter des modalités permettant d’optimiser son efficacité :

maintenir le pH urinaire supérieur à six : alcalinisation les urines (650–1300mg de bicarbonate de sodium) la veille et le matin de l’intervention ;
diminuer la dilution en utilisant une dose de 40mg dans 20ml de sérum avec une réduction de la diurèse à 0,62ml/mn ;
durée de l’instillation : deux heures ;
vérification de l’absence de résidu post-mictionnel.

Une IPOP de mitomycine C ne contre-indique pas l’utilisation ultérieure de BCG (immunothérapie). La réalisation de l’IPOP, comme de toute instillation, doit obéir à certaines règles sous peine d’en réduire l’efficacité mais également de prendre le risque d’un incident :

l’IPOP peut être réalisée en salle de réveil mais le plus souvent au retour dans le service d’hospitalisation ;
l’irrigation vésicale est interrompue pendant l’IPOP, ce qui nécessite une hémostase satisfaisante ;
une alcalinisation la veille et le matin de l’intervention est recommandée et vérifiée par contrôle du pH urinaire supérieur à six (bandelette urinaire) ;
ECBU préopératoire ;
dose recommandée selon le protocole ;
purger la sonde vésicale avec 10 à 20ml de sérum physiologique après l’instillation ;
maintenir la sonde et irrigation clampées pendant deux heures ;
remettre en route l’irrigation vésicale ensuite pour au moins 24heures ;
le liquide de lavage et les urines durant les six heures suivant l’IPOP sont considérés comme contaminées et doivent être traités comme tel (200ml de Javel prête à l’emploi (12chl) pour 500ml de liquide d’irrigation récupéré).

Une fois la tumeur réséquée et l’IPOP réalisée, une série d’instillation peut être prescrite (mitomycine C ou BCG) selon le groupe à risque auquel appartient la tumeur. Pour les instillations de MMC, le schéma habituellement adopté est de six à huit instillations hebdomadaires de 40mg dans 20ml de sérum selon les mêmes conditions déjà citées. Après ce traitement d’attaque, un traitement d’entretien à raison d’une instillation mensuelle pendant une durée de six mois au moins peut être discuté. Le traitement d’entretien est, en revanche, obligatoire si l’IPOP n’a pas été réalisée dans les 24 heures suivant la résection.


Complications


Les complications des instillations de MMC sont de trois ordres :

complications liées à un passage systémique (3 %) : la concentration systémique est directement dépendantes de la surface réséquée et la concentration sanguine peut être retrouvée élevée en cas de perforation vésicale. Cette complication reste néanmois rare ;
complications locorégionales : troubles mictionnels (15 %), irritations locales (30 %) : elles sont le plus souvent transitoires et ne nécessitent pas l’arrêt du traitement ;
réactions cutanées allergiques (12 %) : elles surviennent sous forme de rash et imposent le plus souvent l’arrêt du traitement.


Immunothérapie endovesicale


C’est en 1976 que Morales a proposé l’utilisation de BCG en instillations pour le traitement des TVNIM. Si la tumeur réséquée fait partie des groupes à moyen et haut risque de progression ou s’il s’agit d’une récidive après instillations de MMC, une BCG-thérapie endovésicale est indiquée. Pour être efficace, la BCG-thérapie doit être précédée d’une cystoscopie pour éliminer toute tumeur résiduelle. Cependant, la morbidité de la BCG-thérapie n’est pas à négligée. Le protocole de la BCG-thérapie est le suivant :

un traitement d’induction comprenant six instillations hebdomadaires ;
un traitement d’entretien comprenant trois instillations hebdomadaires à trois, six, 12, 18, 24, 30 et 36 mois (total : trois ans). Ce traitement d’entretien semble améliorer les résultats en termes de survie sans récidive.

La dose standard est de 81mg par instillation mais généralement, la tolérance devient vite médiocre empêchant de mener et il est parfois nécessaire de stopper le traitement. Environ 16 % des patients arrivent à terme de ce traitement d’entretien, ce qui est largement insuffisant. Afin de diminuer la morbidité sans modifier l’efficacité, il a été suggéré que les instillations du traitement d’entretien devaient se faire à 1/3 de dose, soit 27mg. Quel que soit le protocole envisagé, des recommandations sont à suivre avant de débuter un traitement d’induction ou d’entretien.

Recommandations avant de débuter une BCG-thérapie (AFU) :

éliminer les contre indications ;
examen clinique ;
ECBU de moins de quatre jours ;
NFS, ionogramme sanguin complet ;
bilan biologique hépatique ;
PSA chez l’homme ;
radiographie du thorax.

Recommandations avant toute instillation lors du traitement d’induction ou d’entretien :

examen clinique et évaluation des effets secondaires de l’instillation précédente ;
ECBU de moins de quatre jours.

Le BCG provient d’une souche de mycobacterium Bovis utilisée par Calmette et Guérin à l’institut Pasteur de Lille. Pendant le traitement d’induction, les patients présentent fréquemment des effets indésirables mineurs ou modérés, essentiellement de type cystite aigüe ou subaiguë. Malheureusement, on assiste à une recrudescence de ses effets indésirables lors du traitement d’entretien, d’où l’intérêt des instillations de 1/3 de dose (27mg) faisant passer la toxicité locale de 22,6 % à 4,2 %. Les réactions sévères peuvent intervenir dès la première instillation. Afin de clarifier les modalités de prise en charge de ces effets indésirables, il a été développé un système de mesure et d’évaluation de ces effets, utilisable à l’échelle individuelle ; cette classification tient compte du type d’effet, de sa sévérité et de sa durée.

Plus de 95 % des patients semblent tolérer l’instillation intravésicale de BCG. La cystite reste l’effet indésirable le plus fréquent (jusqu’à 90 %). Les symptômes débutent de deux à quatre heures après l’instillation vésicale et se résolvent généralement dans les six à 48 heures sans traitement spécifique.

Parmi les autres effets secondaires fréquemment observés, on retrouve une hématurie macroscopique (43 %), de la fièvre légère (28 %) et des nausées (8 %).

Les complications plus graves à la suite du traitement intravésicale du BCG (fièvre>39,5°C, prostatite granulomateuse, hématurie, vessie rétractée, abcès rénal, tuberculose pulmonaire, hépatite, septicémie) sont relativement rares, compte tenu de l’utilisation assez répandue du BCG. La septicémie reste la complication la plus redoutée et on estime qu’un patient sur 15 000 la développera.

Le traitement des TVNIM associant la résection aux instillations endovésicales a l’avantage de préserver le réservoir vésicale mais l’inconvénient d’exposer les patients au risque au risque de récidive et/ou de progression tumorale. Le traitement endovésicale par chimiothérapie et immunothérapie permet certes de minimiser ces risques mais l’hétérogénéité d’évolution des TVNIM n’évite pas toujours la cystectomie. Dans l’avenir, les traitements ciblés devraient fournir un outil supplémentaire permettant de personnaliser le traitement et d’améliorer le pronostic.



Annexe 1. Recommandations pour les instillations endovésicales de mitomycine C et de BCG









Tableau 1 - Indications du BCG.
Groupe à risque  Traitement adjuvant après RTU 
Risque Faible
(TaG1, T1G1 unique) 
IPOP
(Oosterlink W, et al. Eur Urol 2002) 
Risque Intermediaire
(T1G1 multifocal, TaG2, T1G2 unique) 
Chimiothérapie ou BCG (Millan-Rodriguez F, et al. J Urol 2000) 
Risque Élevé
(T1G2 multiple, Ta/T1 G3±Cis, Cis seul) 
BCG
(Sylvester RJ, et al. J Urol 2002) 







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