Instillation préopératoire immédiate (IPOI) de mitomycine C comparée à l’instillation postopératoire précoce (IPOP) dans les tumeurs de la vessie. Étude de phase II randomisée

12 février 2021

Auteurs : J. Breton, S. Bernardeau, M. Vallée, P. Pillot, C. Lebacle, P-O. Delpech, T. Charles, C. Biscans, A. Vallat, C. Pfister, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2021, 2, 31, 63-70
Introduction

L’instillation postopératoire précoce (IPOP) est recommandée après la résection endoscopique des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle, de risque faible et intermédiaire. Elle est peu réalisée pour des raisons logistiques ou de contre-indications chirurgicales. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’une instillation immédiate préopératoire de mitomycine C (IPOI) comparée à l’IPOP.

Méthodes

Étude randomisée, multicentrique menée de février 2014 à novembre 2016 (Accord CPP Ouest III 2012-004341-32) prévoyant l’inclusion de 60 patients ayant les critères suivants : une à deux tumeur(s) vésicale(s), primitive(s) ou récidivante(s), d’aspect endoscopique papillaire et une cytologie urinaire négative pour le haut grade. La résection endoscopique était suivie d’une cystoscopie de contrôle à 3, 6 et 12 mois. Le critère de jugement principal était le délai avant récidive. Les critères de jugement secondaires étaient la proportion de récidive à 3 mois et à 1 an, la proportion de patients n’ayant pas pu avoir l’instillation et la tolérance à 1 mois utilisant le questionnaire BCI-Fr.

Résultats

Parmi les 35 patients analysables, 20 étaient assignés au bras IPOI et 15 au bras IPOP. La durée de suivi était comparable dans les 2 groupes (12,3±1,6 mois dans le groupe IPOP et 10,2±4,5 mois dans le groupe IPOI). La survie sans récidive n’était pas significativement différente entre les 2 bras. La tolérance (score BCI-Fr) et les effets indésirables étaient comparables. Dans le groupe IPOP, 2 patients n’ont pas eu l’instillation en raison d’une contre-indication (résection étendue).

Conclusion

Notre étude n’a pas montré de différence en termes d’efficacité et de tolérance entre l’IPOI et l’IPOP, mais la faisabilité (logistique, contre-indications) semblait meilleure en cas d’IPOI. Cette étude préliminaire est en faveur de la poursuite de l’évaluation de ce protocole dans le cadre d’une phase III.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


En France, le cancer de la vessie se situe au 4e rang des tumeurs les plus fréquentes chez l'homme et au 12e rang chez la femme. En 2018, l'incidence était de 13 073 nouveaux cas dont 81 % chez l'homme [1]. De nombreuses publications ont démontré le bénéfice apporté par l'instillation postopératoire précoce (IPOP) de mitomycine C (MMC), en termes de diminution du risque de récidive des tumeurs vésicales n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) après résection trans-urétrale vésicale (RTUV) comparée à la RTUV seule [2, 3, 4]. Elle est recommandée, par les sociétés savantes française [5], européenne [6] et américaine [7] pour les TVNIM de risque faible et intermédiaire [8]. En pratique, elle est peu réalisée pour des raisons logistiques ou de contre-indications chirurgicales (résection étendue, profonde ou hémorragique). En 2009, une enquête réalisée par le CCAFU avait montré que l'IPOP était réalisée dans moins de 30 % des cas pour les TVNIM de faible risque [9].


Le principe de l'instillation préopératoire immédiate (IPOI) a été conçu avec l'objectif de s'affranchir des contre-indications chirurgicales et d'améliorer la tolérance, l'instillation s'effectuant sur un tissu vésical encore intègre. La principale objection serait celle d'une efficacité inférieure à celle de l'IPOP. Or, une étude randomisée avait montré l'efficacité de l'IPOI qui améliorait significativement le délai avant récidive comparée à l'IPOP et la RTUV seule [10]. Cependant, dans cette étude, l'IPOI était associée au système « Electromotive Drug Administration » (EMDA) dont le but était d'améliorer l'efficacité de la MMC par l'application d'un courant électrique de faible puissance. En France, le dispositif EMDA n'étant pas disponible, nous avons décidé d'évaluer l'IPOI avec administration simple de MMC (sans association à un système physique type EMDA ou hyperthermie).


L'objectif de cette étude randomisée de phase II était d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'IPOI pour les tumeurs de la vessie de bas grade et d'aspect papillaire.


Matériels et méthodes


Caractéristiques de l'étude


Cette étude pilote de phase II randomisée multicentrique incluait les centres hospitaliers universitaires de Poitiers, Rouen, et du Kremlin-Bicêtre. Le promoteur était le CHU de Poitiers. Le Comité de protection des personnes ouest III avait émis un avis favorable (Accord CPP Ouest III 2012-004341-32), renouvelé en janvier 2014 et en janvier 2015. Le protocole a été soumis à l'autorisation de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), obtenue le 03/05/2013 sous le numéro 121517A-12. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'efficacité de l'IPOI comparée à l'IPOP dans les TVNIM et les objectifs secondaires comprenaient l'évaluation de la tolérance et de la faisabilité. Le critère de jugement principal était le délai avant récidive. Les critères de jugement secondaires étaient la proportion de récidives à 3 et à 12 mois en fonction des bras, le pourcentage de patients n'ayant pas pu avoir l'instillation et la tolérance à 1 mois telle qu'évaluée par le questionnaire BCI-Fr et les effets indésirables. Les critères d'inclusions étaient un âge>à 18 ans, la constatation à la fibroscopie d'une ou de deux tumeur(s) vésicale(s), primitive(s) ou récidivante(s), d'aspect endoscopique papillaire, avec une cytologie urinaire négative [11]. Les critères d'exclusions étaient liés :

aux caractéristiques de la tumeur vésicale : association à une tumeur du haut appareil urinaire ou à un envahissement urétral, tumeur étendue sur plus de 1,5cm,>2 tumeurs de vessie, tumeur d'aspect nodulaire ;
à l'histoire du patient : antécédent de tumeur vésicale de haut grade, allergie à la mitomycine.


Un formulaire d'information sur l'étude ainsi qu'un formulaire de consentement libre et éclairé à signer ont été remis aux patients avant l'inclusion.


Procédure


Lors de la visite de pré-inclusion V0, les résultats d'une cystoscopie diagnostique, d'une cytologie urinaire, d'un interrogatoire médical et d'un examen clinique étaient réunis ce qui permettait de vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion. Les formulaires d'information et de consentement étaient remis au patient.


La visite d'inclusion V1 avait lieu dans le service d'urologie, au plus tard la veille de la RTUV. Ce délai V0-V1 était utile pour l'organisation de la chirurgie et la consultation pré-anesthésique, et permettait un temps de réflexion pour le patient et la réalisation des examens complémentaires préopératoires recommandés avant la RTUV (bilans biologiques, ECBU, imagerie et la vérification du résultat de la cytologie urinaire). Le consentement libre et éclairé du patient était recueilli, daté et signé. La randomisation des patients s'effectuait en ligne par l'intermédiaire d'un site Internet dédié à l'essai, accessible aux investigateurs par un identifiant et un mot de passe personnel. La liste de randomisation était réalisée par le statisticien de l'essai et le tirage au sort était équilibré par bloc et par centre. Cette randomisation permettait de répartir les patients soit dans le bras standard IPOP (instillation si possible dans les 6h après la RTUV, et au plus tard dans les 24h) soit dans le bras IPOI (instillation 1h avant la RTUV). La commande de la mitomycine C (Ametycine®) à la pharmacie centrale, était effectuée sur une ordonnance spécialisée dédiée au protocole, la veille de l'intervention et après la randomisation. Le produit était délivré dans le service d'urologie le jour de l'intervention.


Les modalités de réalisation de l'instillation étaient les mêmes dans les deux groupes : une instillation endo-vésicale, unique, de 40mL d'un soluté concentré à 1mg/mL de mitomycine C, soit 40mg de principe actif. Une alcalinisation des urines était débutée la veille de la RTUV. L'évacuation des urines souillées par la mitomycine C était réalisée conformément aux recommandations.


Les patients étaient revus à 1 mois de la résection, lors de la visite V2, pour l'annonce des résultats anatomopathologiques et l'évaluation de la tolérance. Cette visite comprenait un examen clinique, un interrogatoire à la recherche d'effets indésirables, et une évaluation de la tolérance par le questionnaire BCI-Fr [12]. La prise en charge ultérieure du patient était identique dans les deux bras et respectait les recommandations du CCAFU. Un traitement adjuvant par instillations de mitomycine C devait être envisagé en cas de TVNIM de risque intermédiaire et une BCGthérapie en cas de risque élevé. Le suivi cystoscopique associé à une cytologie urinaire, un interrogatoire et un examen clinique étaient effectués à 3 mois (visite V3), 6 mois (visite V4) et 12 mois (visite V5). En cas de récidive tumorale à la cystoscopie et/ou de positivité des cytologies urinaires, une RTUV était effectuée. Si la récidive tumorale était confirmée par l'examen anatomo-pathologique, l'évènement était enregistré et les patients sortaient de l'étude.


Les événements indésirables étaient déclarés au promoteur dans les 24h suivant leur survenue et rapportés à l'Eudravigilance, à l'ANSM, au CPP et aux investigateurs. Un comité de surveillance, composé de 3 membres indépendants, se réunissait au minimum 2 fois par an pour s'assurer de l'absence de contre-indication à la poursuite de l'étude.


Analyse statistique


Le nombre de patients à inclure dans cette étude avait été calculé à 54 (risques alpha et bêta à 5 % et 20 % respectivement, HR attendu tenant compte des résultats publiés) [10]. L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SAS 9.4. Une valeur de p <0,05 était considérée comme significative.


Résultats


Patients


Soixante patients ont été inclus dans les 3 centres entre le 17 février 2014 et le 24 novembre 2016, répartis entre dans le groupe IPOI et le groupe IPOP (n =30).


10/30 patients ont été exclus dans le groupe IPOI et 15/30 patients dans le groupe IPOP (Figure 1), car ils présentaient des critères d'exclusion en rapport avec :

l'analyse anatomo-pathologique des prélèvements de la RTUV (tumeurs de haut grade ou lésions non tumorales) ;
le patient (retrait de consentement, perdus de vue incluant le décès non lié à la tumeur de vessie et préalable au suivi) ;
une violation majeure du protocole ;
un échec de RTUV.


Figure 1
Figure 1. 

Diagramme des flux. (1) : refus patient ; (2) : 5 patients exclus dont 2 patients présentant une lésion>2cm lors de la RTUV, 2 patients ne présentant pas de lésions papillaires à la RTUV et 1 erreur de randomisation ; (3) : patients non instillés, car RTUV trop étendue, mais compris dans l'analyse ; (4) : 9 patients exclus dont 2 perdus de vue, 4 présentant une tumeur de haut grade, 2 patients avec des lésions non tumorales et 1 échec de RTUV avec urétrotomie interne ; (5) : 10 patients exclus dont 1 perdu de vue, 4 patients avec des lésions non tumorales, 2 décès précoces non liés à la maladie urothéliale, et 3 patients présentant une tumeur de haut grade.




Le pourcentage de patients exclus ne différait pas significativement entre les 2 groupes (p =0,19). Au total, la population analysée était constituée de 35 patients. Leurs caractéristiques pré-RTUV (Tableau 1) ainsi que les caractéristiques périopératoires (Tableau 2) étaient comparables. L'instillation de MMC a été réalisée chez les 20 patients du groupe IPOI (100 %) et chez 13/15 patients du groupe IPOP (87 %). Dans ces cas où l'IPOP n'avait pas été faite, l'opérateur avait jugé la résection trop étendue/profonde.


Suivi et résultats


Le suivi médian était comparable dans les 2 groupes, soit 10,2±4,5 mois dans le groupe IPOI et 12,3±1,6 mois dans le groupe IPOP. À 3 mois, la cystoscopie avait diagnostiqué une récidive tumorale chez 4/20 patients du groupe IPOI (soit 20 %), et aucune récidive tumorale dans le groupe IPOP (0/15). La différence n'était pas significative (p =0,12). À 6 mois, aucune récidive n'avait été diagnostiquée dans les 2 groupes (soit 16 patients dans le groupe IPOI et 15 patients dans le groupe IPOP). À 12 mois, 2 récidives étaient diagnostiquées dans le groupe IPOI (2 sur 16 patients soit 13 %) et 1 récidive dans le groupe IPOP (1 sur 15 patients soit 7 %). La différence n'était pas significative (p =0,9). Au total, 6 récidives ont été rapportées dans le groupe IPOI au bout d'1 an de suivi (sur 20 patients soit 30 %) et 1 récidive dans le groupe IPOP (sur 15 patients soit 7 %). Cette différence observée n'était pas significative (p =0,1) (Tableau 3). Le délai médian avant récidive était de 3 mois dans le groupe IPOI versus 12 mois dans le groupe IPOP. Le délai moyen avant récidive était de 6 mois dans le groupe IPOI versus 12 mois dans le groupe IPOP. Les courbes de survie sans récidive ne différaient pas significativement au cours du temps (« Log-rank » ; p =0,10) (Figure 2). En termes de tolérance, l'évaluation clinique et le score du questionnaire BCI-Fr à 1 mois confirmaient la bonne tolérance de l'IPOI. Il n'y avait pas de différence significative entre les 2 bras (Tableau 4).


Figure 2
Figure 2. 

Survie sans récidive.





Discussion


L'IPOI isolée (sans association à un procédé physique type EMDA) n'ayant jamais été évaluée auparavant, nous avons décidé de réaliser cette étude pilote.


Plusieurs études avaient démontré l'efficacité de l'IPOP dans les TVNIM en termes de survie sans récidive. Cependant, l'IPOP ne semble pas réduire le risque de progression et son efficacité dans les TVNIM de risque intermédiaire reste controversée [8]. Il n'y a pas d'indication à faire une IPOP dans les TVNIM à haut-risque. Si les constatations préopératoires (aspect cystoscopique, cytologie urinaire, antécédents) permettent de classer le risque avec une précision acceptable, le classement définitif ne peut être établi qu'avec l'anatomo-pathologie qui ne peut être obtenue que plusieurs jours après la décision de faire une IPOP. Or, dans la méta-analyse de Sylvester, l'hypothèse d'une augmentation du risque de mortalité (non spécifique) après IPOP faite dans un contexte de TVNIM à haut-risque ne peut être écartée [8]. L'POI ne permettait pas d'espérer des solutions à ces problèmes. Cependant, d'autres avantages potentiels de l'IPOI nous ont amené à évaluer ce procédé. Nous avions fait l'hypothèse d'une amélioration de :

la faisabilité, en particulier due à l'absence de contre-indication à l'IPOI en dehors de l'allergie à la MMC et la possibilité d'une programmation plus fiable que pour l'IPOP ;
la tolérance, puisque la MMC était mise en contact d'un tissu sans effraction, avec une absorption nulle ou très faible du produit.


La question en suspens restait celle de l'efficacité qui devrait être au moins comparable à l'IPOP pour pouvoir considérer l'IPOI comme une alternative intéressante. Nous n'avions pas d'hypothèse quant au mécanisme d'action potentiel alors que le produit était instillé avant la RTUV, mais l'étude publiée dans le Lancet [10] nous avait donné des arguments factuels en faveur de cette efficacité en néo-adjuvant immédiat. De plus, cette étude montrait l'excellente tolérance de cette instillation pré-RTUV. Selon toute vraisemblance, l'IPOI seule devait être au moins aussi bien tolérée que l'IPOI+EMDA, mais la démonstration devait en être faite. Mais c'était surtout l'efficacité de l'IPOI seule qui représentait le grand point d'interrogation.


Lors de la conception de cette étude nous avions gardé les indications acceptées de l'IPOP en écartant les tumeurs à haut-risque. Les patients inclus présentaient des tumeurs d'aspect papillaire, deux localisations ou moins, une cytologie négative (absence de cellules malignes, atypies cellulaires, hyperplasie urothéliale ou cytologie non contributive) et pas d'antécédent de TVNIM de haut grade. Pour cette étude de phase II, 54 patients devaient être inclus. En prévision de 10 % environ de patients non analysables, 60 patients ont été finalement prévus et inclus. Nous avons cependant eu un nombre élevé de patients non analysables que nous n'avions pas prévu en particulier des RTUV « blanches » (lésions inflammatoires et non tumorales, n =8) ou au contraire de haut grade (n =7). Ces 7 patients présentaient pourtant une cytologie urinaire négative (n =2), des cellules atypiques (n =3), une hyperplasie urothéliale (n =1) ou une cytologie urinaire non contributive (n =1). Le nombre de patients analysables restants (n =35) était en-dessous du nombre de patients calculé et posait le problème du manque de puissance. La différence observée était en défaveur de l'IPOI, mais les analyses statistiques ne pouvaient écarter le rôle du hasard. Le taux de récidive de 30 % à 1 an dans le groupe IPOI était supérieur à celui des TVNIM de faible risque [6] alors que le taux de récidive de 7 % observé dans le groupe IPOP était, quant à lui, en-dessous des données de la littérature. Dans ces conditions, nous ne pouvions pas tirer de conclusion quant à l'absence de différence statistique entre les 2 bras qui pouvait être soit une conséquence de ce manque de puissance soit une réelle absence de différence. Le taux d'instillation de 100 % dans les IPOI et de 87 % dans les IPOP était attendu : c'était un des principaux arguments qui avait justifié l'évaluation de l'IPOI. Concernant la simplicité organisationnelle de l'IPOI, il faut également noter que de nombreux services d'urologie utilisent la cystoscopie en fluorescence avec instillation du produit 1h avant la RTUV et sont donc accoutumés à cette procédure. Également en faveur de l'IPOI, la certitude d'utiliser le flacon de MMC nominatif, commandé la veille à la pharmacie et qui aurait été détruit en cas de non-utilisation, situation rencontrée de façon non exceptionnelle dans le cadre des IPOP.


Bien avant la pénurie de MMC, les urologues utilisaient peu le procédé de l'IPOP. En mai 2014, une enquête menée en France auprès de 298 urologues avait montré que la fréquence moyenne de réalisation d'une IPOP après une première RTUV n'était que de 11 % [13]. Il est possible que le procédé de l'IPOI lève une partie des appréhensions des urologues quant à l'utilisation de ce traitement adjuvant périopératoire et simplifie la formation des équipes soignantes, l'anticipation des commandes et la mise en place de protocoles systématiques. Par ailleurs, nous sommes actuellement confrontés à une pénurie de MMC et l'utilisation de 40mg de MMC dont l'instillation est assurée (contrairement à l'IPOP) deviendrait précieuse si les 8 instillations adjuvantes « standard » ne pouvaient être réalisées.


Conclusion


Cette étude pilote avait pour objectif d'évaluer l'IPOI comparée à l'IPOP qui constitue le standard dans les TVNIM à faible risque. Les résultats étaient en faveur d'une escalade vers une phase III. En effet, nous n'avons pas trouvé de différence significative entre les deux procédés en termes de tolérance et de délai avant récidive avec un recul d'un an. Cependant, nous devons interpréter ces résultats avec prudence, car cette étude ne présentait pas une puissance suffisante pour tirer des conclusions applicables dans le quotidien. Si le caractère plus simple sur le plan organisationnel et la bonne tolérance sont en faveur de l'IPOI, une étude phase III avec une analyse intermédiaire du nombre de récidive est nécessaire pour préciser son efficacité par rapport à l'IPOP.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Remerciements


Fondation de l'avenir pour la recherche médicale appliquée, fonds de recherche de l'Association française d'urologie, Association du service d'urologie du CHU de Poitiers.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients inclus dans l'analyse.
  IPOI  IPOP  p  
Nombre total  20  15   
Sexe      0,67 
Hommes  15 (75 %)  13 (87 %)   
Femmes  5 (25 %)  2 (13 %)   
Taille  169± 171± 0,48 
Poids  82±19  80±13  0,67 
IMC  29± 27± 0,36 
OMS      0,61 
17 (85 %)  11 (73 %)   
2 (10 %)  4 (27 %)   
1 (5 %)   
Tabagisme      0,12 
Fumeur actif  3 (15 %)  6 (40 %)   
Ancien fumeur  15 (75 %)  9 (60 %)   
Non fumeur  2 (10 %)   
ATCD cardiovasculaires  13 (65 %)  9 (60 %)  0,76 
Diabète type 2  6 (30 %)  4 (27 %) 
Anti-agrégants plaquettaires  9 (45 %)  3 (20 %)  0,12 
Anticoagulants  2 (10 %)  4 (27 %)  0,37 
Créatininémie avant résection  80±23  92±31  0,2 
ATCD TVNIM      0,69 
Non  12 (60 %)  8 (53 %)   
Oui (pTa bas grade)  8 (40 %)  7 (47 %)   
Délai depuis la dernière RTUV (mois)  9 (5-31)  23 (13-51)  0,25 



Légende :
IPOI : instillation préopératoire immédiate ; IPOP : instillation postopératoire précoce ; IMC : indice de masse corporelle ; ATCD : antécédents ; TVNIM : tumeur de vessie n'infiltrant pas le muscle ; RTUV : résection trans-urétrale vésicale.



Tableau 2 - Données de la RTUV dans la population d'analyse.
  IPOI
(n =20) 
IPOP
(n =15) 
p  
ECBU      0,99 
Stérile  19 (95 %)  14 (93 %)   
E . Coli   1 (5 %)   
Enterocoque   1 (7 %)   
Cytologie urinaire       
Négative  12 (60 %)  12 (80 %)   
Cellules atypiques  3 (15 %)  1 (7 %)   
Hyperplasie urothéliale  4 (20 %)  2 (13 %)   
Non contributive  1 (5 %)   
Instillation de mitomycine C      0,41 
Faite  20 (100 %)  13 (87 %)   
Non faite  2 (13 %)   
Nombre de tumeur      0,62 
Unifocale  12 (60 %)  8 (53 %)   
Bifocale  8 (40 %)  7 (47 %)   
Stade      0,99 
pTa  19 (95 %)  15 (100 %)   
pT1  1 (5 %)   
Risque selon le CCAFU       
Bas  12 (60 %)  8 (53 %)   
Intermédiaire  8 (40 %)  7 (47 %)   





Tableau 3 - Récidive lors du suivi par cystoscopie à 3, 6 et 12 mois.
Patients  IPOI
(n =20) 
IPOP
(n =15) 
p  
3 mois       
n   20  15   
Récidive  4 (20 %)  0,12 
6 mois       
n   16  15   
Récidive   
12 mois       
n   16  15   
Récidive  2 (13 %)  1 (7 %)  0,99 
n récidive totale  0,1 





Tableau 4 - Évaluation de la tolérance à 1 mois.
  IPOI
(n =20) 
IPOP
(n =15) 
p  
Hématurie  1 (7 %)  0,4 
Pollakiurie   
Brûlures mictionnelles  2 (10 %)  1 (7 %)  0,9 
Dysurie   
Score BCI-Fr  193±31  193±30  193±29 




Références



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