Injections de toxine botulique : une nouvelle voie thérapeutique en urologie

25 novembre 2012

Auteurs : G. Karsenty
Référence : Prog Urol, 2012, 14, 22, 892-897




 




Introduction


Les toxines botuliques (TB) sont les poisons naturels les plus puissants (10000 fois plus que le curare). Ces toxines qui affectent le système nerveux (neurotoxines) sont responsables des botulismes de l’homme, elles sont même considérées comme des armes chimiques potentielles. Pourtant depuis plus de 30ans ces substances inquiétantes sont aussi utilisées pour soigner [1]. C’est d’abord dans un muscle strié qui commande la mobilité de l’œil que l’on a injecté de faibles doses de TB pour relâcher une contraction excessive responsable d’un strabisme [2]. Par la suite, nombre d’autres situations de contraction excessive de muscles striés ont été traitées par injection de TB (40 indications reconnues). La première utilisation de TB pour traiter un trouble urinaire a été décrite il y a plus de 20ans avec des injections dans le sphincter de l’urètre, un muscle strié, pour permettre une meilleure vidange de la vessie chez des hommes tétraplégiques [3]. Mais se sont les résultats obtenus à partir de 2000 avec des injections dans la paroi de la vessie (muscle lisse cette fois) pour traiter certaines incontinences urinaires graves et plus récemment les résultats encourageants obtenus avec des injections de TB dans la prostate qui expliquent l’engouement pour cette voie thérapeutique en urologie. Cet article présente le mode d’action, les indications, les résultats et les techniques des injections de toxine botuliques dans le domaine de l’urologie.


Mode d’action des toxines botuliques


Les TB sont produites par une bactérie naturellement présente dans l’environnement (sol, poussière) : le Clostridium botulinium (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Mode d’action de la toxine botulique A. Blocage de l’exocytose du neuromédiateur à la jonction neuromusculaire.




Il existe sept types de TB, selon leurs propriétés antigéniques : A, B, C1, E, F, G. Les toxines A, B et E sont responsables des botulismes humains. La toxine A et plus rarement la B sont utilisées en thérapeutique humaine.


Les TB sont des protéines constituées de deux sous-unités reliées par un pont disulfure (liaison entre deux atomes de souffre). Cette liaison maintient la forme de ce volumineux édifice protéique. Elle est détruite par la chaleur (thermolabile). Lorsque la forme de l’édifice protéique est modifiée, la toxine est inactivée.


Les TB ont en commun d’agir au niveau du système nerveux : se sont des neurotoxines. Elles bloquent la transmission de l’influx nerveux en bloquant la libération du neurotransmetteur (NT) au niveau des synapses. Le blocage est possible car la toxine pénètre la terminaison de certains neurones (elle reconnaît un récepteur de surface spécifique, SV2 pour la toxine A) puis détruit une protéine qui permet habituellement la sortie (exocytose) du NT. Cette action s’exerce sur le système nerveux périphérique et concerne préférentiellement (mais pas exclusivement) le blocage de l’exocytose de l’acétylcholine au niveau de la jonction nerf/muscle strié. Il résulte de ce blocage de la neurotransmission une paralysie du muscle concerné (Figure 1). La toxine la plus étudiée est la toxine A, agit au niveau de terminaisons nerveuses utilisant l’acétylcholine comme NT. Ces terminaisons en plus d’innerver des muscles striés, innervent également des muscles lisses ou des glandes exocrines (glande sudoripare, salivaire, prostate…). Lorsqu’elles sont touchées par l’action de la toxine, le muscle lisse est paralysé où la fonction de la glande est bloquée. Le blocage de l’exocytose du NT provoqué par les TB ne concerne pas seulement l’acétylcholine, d’autre NT sont concernés (noradrénaline, GABA, ATP…). Cela explique que les TB puissent induire d’autres effets qu’une simple paralysie de muscle strié ou lisse, en particulier la réduction de certains signaux sensitifs (douleur, envie urgente d’uriner, etc.). En résumé, on peut dire que les toxines botuliques sont utilisées à des fins thérapeutiques pour leurs qualités de neuromodulateurs locaux.


L’action des TB est temporaire. Elle dure de quelques jours à plusieurs mois selon le type de toxine et le tissu où elle agit. La toxine A agit trois ou quatre mois sur le muscle strié et huit à neuf mois sur le muscle lisse alors que la toxine B a une action plus courte sur le muscle lisse (15jours à un mois).


Ce qui différencie l’intoxination (maladie, botulisme) de l’usage thérapeutique c’est la dose et la diffusion de la toxine. Dans la maladie (botulisme), une forte dose de toxine diffuse par voie systémique à tout l’organisme. Il s’en suit la classique paralysie descendante généralisée observée au cours du botulisme alimentaire. Dans l’usage thérapeutique, une dose minime de toxine est injectée directement dans le tissu cible où l’action est souhaitée (un muscle trop contracté par exemple ou la paroi de la vessie en urologie), la diffusion de la toxine à partir de ce point d’injection est essentiellement locale (une diffusion à distance infime existe) et les effets sont locaux.


La sécurité de ces usages thérapeutiques a été très étudiée. Les effets secondaires sont extrêmement rares [4] et principalement représentés par une diffusion systémique de la toxine qui peut être responsable d’une faiblesse musculaire généralisée transitoire (botulisme iatrogène).


Les toxines botuliques disponibles sur le marcher sont en fait des médicaments à base de toxine A ou B. Ils contiennent une très faible dose de toxine combinée ou non avec d’autre protéine. Chaque médicament à base de toxine (chaque marque) a sa propre pharmacologie. Même si les effets sont proches, il faut les considérer comme des médicaments différents chacun ayant sa propre pharmacologie. On ne peut pas établir de règle de conversion de dose pour passer de l’une à l’autre. Sur le marcher français, quatre marques de médicament à base de toxine botulique sont disponibles ; trois à base de toxine A : Botox (Allergan), Dysport (IPSEN), Xeomin (MERZ) et un à base de toxine B Myobloc (Solstice). Les modalités de conservation des flacons sont propres à chaque toxine. Les médicaments à base de toxine se présentent sous forme d’une poudre adsorbée sur le fond d’un flacon. La quantité est exprimée en unité propre à chaque marque. La reconstitution consiste à ajouter stérilement du sérum physiologique pour obtenir la solution à injecter. Il est important de ne pas agiter la solution lors de la reconstitution car cela peut modifier la structure de la toxine et l’inactiver (Figure 2). Le volume de dilution est fonction de l’indication et du site d’injection. Une fois reconstituée, la toxine doit être conservée à réfrigérateur à 4°C et utilisée dans les deux à quatre heures suivantes. La chaîne de préparation doit être stérile. Les flacons sont retournés à la pharmacie après usage ; il n’y a pas de précaution particulière vis-à-vis du matériel de préparation et d’injection utilisé.


Figure 2
Figure 2. 

Matériel pour la reconstitution de la toxine botulique.




Les toxines disparaissent très rapidement de l’organisme, c’est leur effet qui persiste. Dès que la protéine détruite par la toxine a été renouvelée, la terminaison nerveuse reprend son activité normale sans séquelle et l’effet de la toxine disparaît. Cela explique que l’effet thérapeutique des toxines (A et B) soit limité dans le temps. La durée d’effet varie selon le tissu où la toxine a été injectée et selon la dose qui a été injectée. Ainsi l’effet dans le muscle strié dure trois à quatre mois alors qu’il dure huit à neuf mois dans le muscle lisse vésical. Lorsque l’effet se dissipe, une réinjection peut être proposée avec la même efficacité que la première.


Les mécanismes d’actions spécifiques aux injections dans les tissus du bas appareil urinaire (urètre, vessie, prostate) sont précisés avec les indications urologiques.


Indications et résultats des injections de toxine botulique en urologie


Injection dans le sphincter strié de l’urètre


Les patients paraplégiques ou tétraplégiques développent des troubles de la vidange vésicale dus à une contraction excessive et inadaptée du sphincter strié de l’urètre. Cette situation s’appelle la dyssynergie vésicosphinctérienne (DVS). Elle est responsable d’infections urinaires répétées et de reflux d’urine vers les reins menaçant la fonction rénale et parfois la vie (pyélonéphrite sévère sur terrain fragile). Chez les hommes tétraplégiques qui ne peuvent pas se sonder, le traitement de la DVS est de couper le sphincter (sphinctérotomie) par voie endoscopique pour obtenir une vidange permanente de la vessie (incontinentation) dans un étui pénien. Cette intervention irréversible est souvent mal accepté et comporte des risques en particulier hémorragiques, la récidive de DVS est possible si l’incision est insuffisante ; la cicatrisation peut se faire sur le mode de la sténose de l’urètre.


C’est un médecin rééducateur américain, Denis Dykstra [4], qui eu l’idée d’injecter de la toxine botulique A dans le sphincter strié pour obtenir une paralysie réversible de celui-ci et réaliser ainsi une sphinctérotomie chimique réversible en utilisant les propriétés myorelaxantes de la toxine.


La technique d’injection dans le sphincter urétral est simple. On peut utiliser la voie endoscopique ou la voie percutanée (Figure 2). Par voie endoscopique, on fait une cystoscopie et on utilise une aiguille endoscopique. On pique le sphincter sous contrôle de la vue en deux à quatre points et on injecte la dose de toxine diluée dans 0,5 à 1mL par point d’injection.


La technique percutanée consiste à piquer le sphincter strié de l’urètre à partir du périnée (en arrière des bourses chez l’homme ; dans la paroi antérieure du vagin chez la femme). Le sphincter est repéré en utilisant un aiguille d’électromyographie (EMG) creuse qui permet d’injecter et d’enregistrer en même temps l’activité électrique dans le muscle (Figure 3). Ces deux techniques donnent des résultats équivalents et peuvent être réalisées sous anesthésie locale. Certain patients, en particulier tétraplégiques, nécessitent une anesthésie pour éviter de provoquer des spasmes importants des membres inférieurs (spasticité) ou des poussées de hypertension artérielle dangereuses (hyper réflexie autonome).


Figure 3
Figure 3. 

Injection de toxine botulique dans le sphincter urétral. À droite, technique guidée par EMG ; à gauche, technique endoscopique.




L’injection de 50 à 150 unités de toxine Botox (Allergan, Irvine, CA) ou de 100 à 300 unités de Dysport (IPSEN) a montré son efficacité en réduisant les résidus, la pression de fuite et les complications infectieuses. Les complications sont plus rares que lors des sphinctérotomies endoscopiques classiques. Cependant, la duré d’action brève (trois à quatre mois) oblige le patient à de nombreux aller et venu à l’hôpital, et la date de fin d’effet n’est pas connue à l’avance exposant le patient à des récidives fréquentes de ses problème mictionnels. Cette technique est réservée à des cas particuliers ou parfois à titre de test thérapeutique.


L’injection de plus faible dose a été proposée à des patientes souffrant de sclérose en plaque avec des difficultés de vidange de la vessie (DVS moins sévère). Dans ce cas, on essai de relâcher le sphincter pour faciliter la vidange sans le bloquer complètement pour éviter l’incontinence. Les résultats de cette approche sont contradictoires et la font réserver là encore à des cas particuliers.


En résumé, chez les patients qui vident mal leur vessie à cause d’une DVS dans un contexte de maladie neurologique, les injections intrasphinctériennes de toxine botulique ont montré une efficacité sur certains paramètres mais leur efficience (capacité à rendre un service au patient en condition de vie normale) est discutable. Cette technique relève actuellement donc d’indications réduites à des cas particuliers.


Injections dans la vessie


La vessie est aussi importante que le sphincter urétral dans la continence. Pour être continent, la vessie doit se laisser remplir à basse pression, sans contraction jusqu’à un volume suffisant (300 à 500mL) tout en nous donnant des informations fiables sur son degré de remplissage (c’est le besoin progressif d’uriner). Lorsque la vessie ne fonctionne pas normalement, elle se contracte involontairement pendant la phase de remplissage et peut être à l’origine de sensation anormale de besoin très urgent. Cette situation aboutit à des fuites d’urines dites par urgenturie par opposition aux fuites à l’effort dues à un mauvais fonctionnement de l’urètre.


C’est un médecin rééducateur suisse, Brigitte Schurch, qui a eu l’idée en 1999 d’injecter de la toxine botulique dans la paroi de la vessie pour la « calmer » et supprimer l’incontinence chez des patients paraplégiques ou souffrant de sclérose en plaque (vessie neurologique) [5]. La toxine qui bloque le NT responsable de la contraction vésicale (l’acétylcholine) bloque les contractions involontaires de la vessie et permet de redonner à ces patients une capacité vésicale normale et une continence. Comme la vessie est bloquée, les patients doivent recourir aux autosondages pour vider la vessie quatre à cinq fois par jour.


Un autre effet plus inattendu a été observé : la disparition des envies urgentes d’uriner présentes chez les patients qui avaient une sensibilité résiduelle ou conservée. Ces résultats ont permis de comprendre que l’action des injections de toxine botuliques dans la vessie n’était pas seulement celle d’un paralysant mais aussi celle d’un modulateur de la sensation de besoin. La durée d’effet est de huit à neuf mois en moyenne avec des variations interindividuelles (répondeur court ou long). Les réinjections sont aussi efficaces que l’injection initiale et il ne semble pas y avoir d’épuisement de l’effet [6]. Les injections de toxine botulique dans la vessie chez les patients neurologiques (blessés médullaires ou sclérosés en plaques) ont obtenu l’autorisation de mise sur le marcher (AMM) en France puis aux États-Unis fin 2011. Elles sont désormais recommandées après l’échec des médicaments anticholinergiques chez ces patients en association aux autosondages. Cette avancée thérapeutique a révolutionné la prise en charge de ces patients qui avant la toxine n’avaient pas d’autre choix qu’une intervention d’agrandissement vésical pour espérer retrouver une continence et limiter les risques de complications liées à leur vessie neurologique.


La technique d’injection dans la vessie est simple. Au cours d’une cystoscopie (cystoscope rigide, parfois souple) à l’aide d’une aiguille endoscopique, on fait des injections multiples (10 à 30) réparties sur la partie mobile de la vessie en dehors du trigone. À chaque point d’injection, on injecte une fraction de la dose diluée dans 0,5 à 1mL. La durée du geste excède rarement dix minutes (Figure 4). L’anesthésie locale par instillation de lidocaïne dans la vessie 30minutes avant l’injection est efficace, c’est la plus utilisée.


Figure 4
Figure 4. 

Injection de toxine dans la paroi vésicale.




Devant ces observations dans la population des jeunes patients neurologiques, un urologue américain, David Rapp, a proposé le premier les mêmes injections à plus faible dose à des patientes incontinentes par urgenturie sans maladie neurologique [7]. Les résultats de plusieurs grandes études convergent pour une efficacité et une efficience des injections chez les patients non neurologiques qui permettent de réduire l’urgenturie et les fuites urinaires. Le trouble de la vidange vésicale après injection d’une dose comprise entre 100 et 150 unités de botox ne dépasse pas 6 %. Le recours aux autosondages serait donc exceptionnel. Les patients observés dans ces études étaient prévenus du risque de rétention et leur capacité à faire des autosondages était évaluée avant injection. Une demande d’AMM a été déposée pour cette indication qui pourrait constituer un progrès très net dans le traitement de l’incontinence urinaire. En attendant cette autorisation, les injections de toxine sont réservées aux patients en échec des autres traitements et à des équipes expertes dans le cadre de la recherche clinique.


Injections dans la prostate


Chez l’homme, à partir de 50ans, la partie centrale de la prostate augmente de volume et le tonus des fibres musculaires lisse de cette zone augmente : c’est l’adénome de la prostate. L’adénome peut créer un obstacle à l’élimination de l’urine et entraîner des symptômes gênants voire un blocage complet (rétention aiguë ou chronique).


La prostate est une glande exocrine qui reçoit une innervation parasympathique (dont le NT est l’acétylcholine). Des observations anciennes montrent que chez l’animal la section des nerfs parasympathiques aboutit à une atrophie prostatique. Sur cette base des expériences menées chez le rat puis chez le chien, on a permis de montrer que l’injection de toxine botulique (qui bloque la libération d’acétylcholine) directement dans la prostate aboutissait à une réduction du volume de la glande et à une relaxation des fibres musculaires lisses qu’elle contient [8].


On doit la première étude chez l’homme à une équipe italienne qui montra en 2003 l’amélioration des symptômes liés à l’adénome de prostate après injection de toxine botulique A par voie endorectale dans la partie centrale de la prostate (directement dans l’adénome) chez des patients en échec de traitement médical [9]. Depuis, de nombreux autres travaux ont confirmé ces résultats initiaux. Plusieurs questions restent posées en particulier celle de la durée d’effet d’une injection (qui pourrait être supérieure à 18 mois).


Plusieurs techniques d’injections ont été proposées (endoscopique, transpérinéale, endorectale). C’est l’injection par voie endorectale échoguidée sous anesthésie locale (comme une biopsie de prostate) qui est la plus utilisée (Figure 5).


Figure 5
Figure 5. 

Principe de l’injection intraprostatique par voie endorectale guidée par échographie.




Ce traitement mini-invasif de l’adénome de prostate reste à l’heure actuel expérimental (une étude française multicentrique est d’ailleurs actuellement en cours). Il constitue à l’heure actuelle la piste la plus sérieuse d’innovation thérapeutique dans le traitement de l’adénome de prostate où il concurrencerait à la fois les médicaments et la chirurgie.


Conclusion


Les médicaments à base de toxine botulique A peuvent être injectés dans les tissus du bas appareil urinaire : vessie, prostate, sphincter externe de l’urètre. Cette méthode constitue déjà une voie thérapeutique nouvelle, sure et efficace pour traiter certaines formes d’incontinence urinaire. Elle est prometteuse et en cours d’évaluation dans le traitement de l’adénome de prostate.


Déclaration d’intérêts


G. Karsenty est consultant et investigateur pour des études cliniques avec IPSEN et Allergan.



Références



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Scott A.B., Rosenbaum A., Collins C.C. Pharmacologic weakening of extraocular muscles Invest Ophthalmol 1973 ;  12 (12) : 924
Dykstra D.D., Sidi A.A. Treatment of detrusor-sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: a double-blind study Arch Phys Med Rehabil 1990 ;  71 (1) : 24
Naumann M., Jankovic J. Safety of botulinum toxin type A: a systematic review and meta-analysis Curr Med Res Opin 2004 ;  20 (7) : 981 [cross-ref]
Schurch B., Schmid D.M., Stohrer M. Treatment of neurogenic incontinence with botulinum toxin A N Engl J Med 2000 ;  342 (9) : 665
Karsenty G., et al. Persistence of therapeutic effect after repeated injections of botulinum toxin type A to treat incontinence due to neurogenic detrusor overactivity Urology 2006 ;  68 (6) : 1193 [inter-ref]
Rapp D.E., et al. Use of botulinum-A toxin for the treatment of refractory overactive bladder symptoms: an initial experience Urology 2004 ;  63 (6) : 1071 [inter-ref]
Doggweiler R., Zermann D.H., Ishigooka M., Schmidt R.A. Botox-induced prostatic involution Prostate 1998 ;  37 (1) : 44 [cross-ref]
Maria G., et al. Relief by botulinum toxin of voiding dysfunction due to benign prostatic hyperplasia: results of a randomized, placebo-controlled study Urology 2003 ;  62 (2) : 259 [inter-ref]






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