Inhibiteurs des 5 alpha-réductases et cancer de la prostate : une mise au point du Comité de cancérologie de l'Association française d'urologie

25 septembre 2012

Auteurs : P. Eschwège, N. Gaschignard, G. Ploussard, M. Peyromaure, C. Bastide, L. Cormier, P. Mongiat-Artus, F. Rozet, G. Fromont, C. Hennequin, R. Renard-Penna, P. Beuzeboc, P. Richaud, M. Soulié, L. Salomon, les membres du CCAFU
Référence : Prog Urol, 2012, 10, 22, 555-560




 




Introduction


Les inhibiteurs des 5 alpha-réductases (5IAR) permettent de traiter l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) symptomatique. Compte tenu de leurs modes d’action, ces molécules ont été proposé pour prévenir et traiter le cancer de la prostate [1]. Le positionnement de ces traitements dans l’arsenal thérapeutique vis-à-vis du cancer de la prostate est controversé. L’objectif de cette revue était de préciser les indications des 5IAR dans la prise en charge des cancers de la prostate, depuis la prévention jusqu’à la résistance à la castration.


Méthodes


Une recherche dans PubMed utilisant les mots-clés prostate cancer et finasteride , et prostate cancer et dutasteride a permis de trouver respectivement 593 et 182 articles. L’ajout des mots-clés chemoprevention (30 articles), active surveillance (deux articles), castration (huit articles) a permis d’affiner la recherche pour suivre le plan de cet article.


Données fondamentales


La testostérone (T) favorise la croissance prostatique grâce à l’un de ses métabolites, la dihydrotestostérone (DHT). La T est transformée en DHT sous l’action d’une enzyme, la 5 alpha-réductase (5AR). La DHT a une affinité de liaison élevée pour le récepteur des androgènes (AR). En comparaison avec la T, la DHT stimule de deux à dix fois l’activité transcriptionnelle des cellules prostatiques. Ex vivo, la DHT a un effet stimulant beaucoup plus puissant sur la croissance tumorale de la prostate que la T.


L’absence de 5AR est impliquée dans la pathogenèse du pseudohermaphrodisme masculin et à l’inverse, des taux élevés de DHT semblent favoriser l’HBP et le CaP [2]. Chez les hommes ayant une HBP symptomatique, l’inhibition de 5AR diminue le volume de la prostate, améliore les symptômes et le débit urinaire et réduit le risque de rétention urinaire aiguë. Prévenir la synthèse de DHT par inhibition des 5AR pourrait donc aussi être une approche utile pour prévenir ou retarder l’apparition d’un cancer de la prostate.


Il existe deux isoformes de la 5AR, 5AR1 et 5AR2, qui sont codées respectivement par deux gènes distincts, SRD5A1  et SRD5A2 , situés sur des chromosomes séparés [3]. L’isoenzyme 5AR2 se produit principalement dans les tissus reproducteurs masculins (les vésicules séminales, l’épididyme et la prostate). L’isoenzyme 5AR1 est principalement détectée dans le foie et la peau [4]. Il semble exister une troisième 5AR (5AR3), la signification clinique de cette isoenzyme restant encore à élucider [5].


L’isoenzyme 5AR2 est considérée comme la principale, sinon la seule isoenzyme de la 5AR ayant une pertinence clinique. La 5AR2 est présente en concentrations élevées dans le tissu prostatique et a une affinité élevée pour la testostérone. Le finastéride est un puissant inhibiteur de la 5AR2 (concentration moyenne inhibitrice IC50 : 69nmol/L) mais est beaucoup moins efficace pour inhiber la 5AR1 (IC50 : 360nmol/L). En revanche, le dutastéride inhibe à la fois la 5AR1 et la 5AR2 de façon similaire (IC50 : 6nmol/L et 7nmol/L respectivement). Le dutastéride semble plus efficace que le finastéride (respectivement 94,7 vs 70,8 %) pour réduire les niveaux moyens de DHT sérique [6]. Au niveau intraprostatique, une réduction plus importante de DHT a été observée avec le dutastéride, suggérant que 5AR1 semble contribuer à la synthèse de DHT intraprostatique.


L’expression de 5AR2 prédomine dans l’HBP. Cette expression semble être plus faible ainsi que le nombre de ses transcrits chez les hommes ayant une néoplasie intraépithéliale (NIP) ou un CaP localisé (en comparaison avec l’HBP). En revanche, l’expression de 5AR1 et de ses transcrits est augmentée chez les patients ayant une NIP ou un cancer de la prostate localisé ou en cas de cancer récidivant. La localisation intracellulaire de 5AR1 est modifiée dans les NIP et le CaP en comparaison à l’HBP. Les changements dans les niveaux d’expression de 5AR1 et sa distribution intracellulaire dans le cancer semblent être aussi observés dans les tissus bénins adjacents au cancer. La 5AR1 est principalement localisée dans le noyau des cellules d’HBP et la répartition enzymatique semble être plus cytoplasmique pour les cellules cancéreuses prostatiques. L’isoenzyme 5AR2 est située principalement dans le cytoplasme des cellules d’HBP et des cellules cancéreuses prostatiques. Notre compréhension de ces modifications est incomplète. Aucun changement dans l’expression de la 5AR2 n’a été observé en cas de récidive du cancer de la prostate ou dans le cancer de la prostate métastatique par rapport à l’HBP. Un niveau élevé d’expression des deux isoenzymes dans le cancer de la prostate métastatique récidivant et après privation androgénique (en comparaison avec le cancer primitif) pourrait refléter un mécanisme adaptatif ou sélectif à même d’amplifier le signal androgénique restant.


Le rôle des 5IAR dans l’inhibition du cancer de la prostate a été rapporté sur des modèles animaux. Dans une étude récente, il a été démontré que le dutastéride inhibe la synthèse de DHT et la croissance dans un modèle de cancer de la prostate chez le rat Dunning R-3327H (pour le dutastéride vs contrôle non castré) [4]. Dans un autre modèle murin de xénogreffe utilisant des cellules émanant de cancer de la prostate humain (LNCaP), l’inhibition de la croissance des tumeurs exposées au dutastéride était plus importante que celle obtenue à partir du finastéride. Concernant la 5AR3, il semblerait que son expression soit augmentée dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC). En revanche, la 5AR2 a une expression diminuée dans le CPRC quand elle est comparée à son expression dans le cancer de la prostate hormono-naïf. Ainsi, les données accumulées suggèrent que le développement du cancer de la prostate est accompagné d’une baisse de l’activité 5AR2, avec une augmentation concomitante de l’activité de 5AR1 et de 5AR3 [7, 8, 9]. De tels changements dans les niveaux d’expression des isoenzymes pourraient avoir des implications importantes pour des interventions thérapeutiques ou pour la prévention du CaP visant à réduire la synthèse de DHT prostatique. L’inhibition des isoenzymes de la 5AR pour réduire le niveau de DHT et prévenir le CaP est une extension logique de la compréhension des mécanismes de croissance et transformation cellulaires dépendants de la DHT.


Prévention primaire du cancer de la prostate


PCPT [10]


Cette étude de phase III, randomisée, comparait la prise de finastéride à un placebo dans la prévention primaire du cancer de la prostate. Elle a inclus des patients de plus de 55ans avec un toucher rectal normal (TR), un score IPSS inférieur à 20, un taux de PSA inférieur à 3ng/mL (groupe à faible risque de cancer de la prostate). Les patients recevaient après randomisation, soit 5mg de finastéride, soit un placebo pendant sept ans avec un dosage du PSA et un TR tous les ans. À la fin de l’étude, les patients sans cancer de la prostate avaient systématiquement des biopsies. Durant l’étude, des biopsies étaient réalisées soit pour anomalie du TR, soit pour un taux de PSA supérieur à 4ng/mL après ajustement dans le groupe finastéride (PSA dosé multiplié par deux pendant les quatre premières années et par 2,3 les trois années suivantes). Dix-huit mille huit cent quatre-vingt-deux patients ont été inclus entre 1994 et 1997. L’analyse finale a retenu 9060 patients (exclusion des patients perdus de vue, décédés ou ayant refusé les biopsies dans les délais prévus). Un cancer de la prostate a été trouvé chez 18,4 % des patients traités par finastéride et 24,4 % dans le groupe placebo (diminution du risque relatif : 24,8 %). Pour les biopsies réalisées du fait d’une anomalie clinique ou biologique, le risque relatif retombait à 3 %. Comme prévu, le groupe traité a amélioré son statut mictionnel avec une diminution significative du volume prostatique mais avec des effets secondaires essentiellement sexuels (diminution du volume de l’éjaculat, baisse de la libido et dysfonction érectile). Il existait une augmentation du pourcentage des tumeurs de haut grade avec un score de Gleason de 7 à 10 (37 vs 22 % des cancers) dans le groupe finastéride. Ultérieurement, des études ont nuancé cette notion de grade en retenant des biais de lecture liés d’abord à la lecture centralisée avec deux pathologistes successifs, ensuite aux modifications cellulaires lors de la prise de 5ARI et aux modifications du volume prostatique. Sur l’analyse des pièces de prostatectomie de PCPT, il n’existait pas de caractère plus agressif (volume tumoral, TNM) dans le groupe finastéride. Cependant, la méthodologie de PCPT soulève plusieurs questions actuellement sans réponses : impact sur la survie globale et spécifique ce qui est le but de la prévention primaire, impact des biopsies systématiques en fin d’étude avec traitement curatif quasi-systématique en cas de biopsie positive (surtraitement ?). De plus, il y a eu deux fois plus de résection de la prostate dans le groupe placebo mais les résultats histologiques n’étaient pas détaillés dans l’étude [11].


Reduce [12]


Il s’agit d’une étude de phase III, randomisée, en double insu, comparant la prise de 0,5mg de dutastéride à un placebo dans la prévention primaire du cancer de la prostate. Les patients inclus avaient entre 50 et 75ans, un PSA entre 2,5 et 10ng/mL, des biopsies de prostate négatives dans les six mois précédant l’inclusion en excluant les patients ayant eu plusieurs séries de biopsies ou avec des lésions type PIN de haut grade ou atypical small acinar proliferation (ASAP), un volume prostatique supérieur à 80 cc ou un score IPSS supérieur ou égal à 25. L’étude s’est déroulée sur quatre ans avec des biopsies systématiques à deux et quatre ans ou en cas d’anomalie du TR ou du taux de PSA. Huit mille deux cent trente et un patients ont été inclus et 6729 analysés. Un cancer de la prostate a été trouvé chez 19,9 % des patients du groupe dutastéride et 25,1 % dans le groupe placebo (diminution du risque relatif : 22,8 %). Le score de Gleason était identique dans les deux groupes, avec amélioration des troubles mictionnels et apparition d’effets secondaires essentiellement sexuels dans le groupe dutastéride. Des complications cardiaques ont été plus nombreuses dans le groupe dutastéride que dans le groupe placebo (0,7 vs 0,4 %, NS) sans différence de mortalité. L’incidence du cancer de la prostate sur les biopsies réalisées pour anomalies cliniques ou biologiques était la même dans les deux groupes. Le groupe traité avait une diminution significative de NIP de haut grade.


Comme dans PCPT, l’analyse des résultats est rendue difficile par la réalisation de biopsies systématiques. Finalement, ces deux essais posent plus de questions qu’elles n’apportent de réelles solutions dans une approche clinique. Il apparaît que la plupart des cancers épargnés sont des tumeurs avec un score de Gleason inférieur ou égal à 6, c’est-à-dire cliniquement les moins significatives.


Afin d’éviter l’écueil des biopsies systématiques de Reduce et PCPT, Roehrborn et al. [13] ont analysé rétrospectivement les biopsies des patients inclus dans l’étude CombAT, étudiant l’association tamsulosine–dutastéride dans l’HBP (trois bras randomisés : tamsulosine, dutastéride ou association des deux). Quatre mille huit cent quarante-quatre patients de plus de 50ans avec un taux de PSA compris entre 1,5 et 10ng/mL ont été inclus. Les biopsies étaient réalisées uniquement en cas de modification du TR, du taux de PSA ou de l’échographie. Sur 4844 patient inclus, 539 biopsies ont été réalisées chez 472 patients, soit 13,3 % des patients du groupe tamsulosine, 8,8 % des patients du groupe dutastéride et 7,1 % des patients du groupe association. Un cancer de la prostate a été détecté chez 3,9 % du groupe tamsulosine, 2,6 % dans le groupe dutastéride et 2,3 % du groupe association. Les auteurs concluent que le dutastéride permet de diminuer la détection du CaP, mais aussi le taux de biopsies inutiles en améliorant leur rendement. Il a été reproché à cette étude, en particulier par la FDA, de ne pas avoir été élaborée pour répondre à cette question : les critères de sélection (troubles mictionnels, prostate>30 cc) pourraient avoir créer un biais.


Au total et après la publication de PCPT (finastéride pour la chimioprévention primaire du CaP) et d’autres essais cliniques randomisés (ECR) examinant les effets des 5IAR, l’American Society of Clinical Oncology et l’American Urological Association ont publié une directive conjointe en 2008, recommandant l’utilité des 5 IRA pour la prévention des CaP [14]. Depuis, l’étude Reduce a rapporté que le dutastéride diminuait aussi le risque de CaP [12]. Néanmoins, le comité consultatif de la Food and Drug Administration américaine (FDA) a récemment rejeté les demandes d’autorisation de chimioprévention du CaP à la fois pour le finastéride et le dutastéride [15].


Les deux études de chimioprévention, PCPT et Reduce, de structure différente, montraient une diminution de l’incidence des cancers de la prostate en cas de prise d’inhibiteurs de la 5 alpha-réductase mais avec des effets secondaires dus à la prise de médicament. La balance bénéfice/risque de ces cancers majoritairement de bas risque ne permet pas de valider ces traitements dans la chimioprévention.



Prévention primaire du cancer de la prostate dans les groupes à risque


Antécédents familiaux


Dans PCPT, l’étude des patients ayant un parent du premier degré avec un cancer de la prostate permet de mettre en évidence un risque relatif favorable en faveur du groupe traité (24,5 % vs 30,4 %) légèrement inférieur par rapport à la population sans antécédents familiaux. Les résultats sont identiques dans Reduce (23,4 vs 32,3 %) en faveur du groupe traité. Aucune étude randomisée n’est disponible.


Présence de NIP


Aucune étude prospective ne permet aujourd’hui de connaître l’impact des 5IAR sur les NIP. L’absence de biopsie à l’inclusion dans PCPT et l’exclusion systématique des patients porteurs de PIN dans Reduce ne permettent pas de conclure sur le rôle des 5IAR sur les NIP.


En revanche, il y avait moins de NIP de haut grade dans le groupe dutastéride que dans le groupe témoin dans l’étude Reduce.


Surveillance active


Finelli et al. [16] ont revu une base de patients suivis par surveillance active d’un cancer de la prostate, en éliminant les patients traités par 5IAR avant le diagnostic. Sur un total de 288 patients, 70 ont reçu un 5IAR après le diagnostic. Il décrit une diminution significative de la progression tumorale dans le groupe traité (18,6 % vs 36,7 %), un allongement du temps de surveillance et au total une diminution de 50 % du risque de traitement à visée curatif. S’agissant d’une étude non randomisée, les deux groupes n’étaient pas strictement comparables, le groupe traité était porteur d’une prostate de volume supérieur (60 vs 40mL). Les auteurs ont comparé les deux groupes en ne retenant que les patients ayant un volume glandulaire de plus de 40mL, obtenant des résultats similaires à la population initiale. Dans la même population de surveillance active, Barqawi et al. [17] ont comparé un groupe recevant trois mois de dutastéride (indication selon la taille de la prostate, l’existence de troubles mictionnels) à un groupe non traité. Tous les patients avaient un CaP diagnostiqué sur des biopsies, avec des critères de surveillance. Ils étaient tous rebiopsiés à trois mois avec un protocole utilisant une grille de curiethérapie et un repérage échographique. Les auteurs ont comparé le nombre de biopsies positives, le caractère uni- ou bilatéral ainsi que le score de Gleason par rapport aux biopsies initiales. Le risque de sous-stadification initiale était supérieur à 24 % dans le groupe traité par rapport au groupe non traité.


Récemment, Fleshner et al. ont publié les résultats de l’essai Redeem, qui a randomisé entre 2006 et 2007 en double insu 302 patients ayant un cancer de la prostate de faible risque (T1c-T2a), un score de Gleason inférieur ou égal à 6, un taux de PSA inférieur ou égal à 11ng/mL avec une espérance de vie supérieure à cinq ans [18]. Sur les biopsies (dix au minimum), la tumeur était présente sur moins de quatre biopsies et sur moins de 50 % de la longueur des biopsies positives. Les patients recevaient soit 0,5mg de dutastéride, soit un placebo et étaient suivis cliniquement (toucher rectal), biologiquement (taux de PSA) et histologiquement (biopsies à 18 mois et trois ans). La progression était définie sur le plan histologique par la présence de quatre biopsies positives ou plus, d’un envahissement supérieur à 50 % sur une biopsie, un grade de Gleason supérieur ou égal à 4 ou par une prise en charge spécifique (prostatectomie ou radiothérapie). Les auteurs rapportent une progression à trois ans de 38 % des hommes du groupe traité contre 48 % du groupe témoin. Sur les biopsies à trois ans, 36 % des patients dans le groupe traité contre 23 % dans le groupe témoin avaient des biopsies positives. Les auteurs concluaient que malgré un suivi court et une cohorte peu nombreuse, le dutastéride réduisait le risque de progression et donc de traitement chez les patients suivis par un cancer de la prostate à faible risque. Dans son commentaire, C. Parker estimait que le double insu n’était pas effectif car le PSA n’était pas masqué et que cela pouvait avoir influencé la prise de décision quant à un éventuel traitement. Il y avait plus de biopsies négatives en fin d’étude dans le groupe traité, mais il n’y avait pas de différence significative pour la progression histologique sur les biopsies. D’autre part, il ajoutait qu’il n’était probablement pas nécessaire d’apporter un traitement médicamenteux à des patients présentant une tumeur à faible risque qui ne devait pas être traitée de toute façon.


Il n’y a pas de bénéfice à la prise d’inhibiteur de la 5 alpha-réductase chez un patient pris en charge pour un cancer de la prostate localisé de bas risque traité par surveillance active.



Prévention tertiaire


Des 5IAR et des suppléments alimentaires ont été évalués dans des essais cliniques pour la prévention tertiaire en cancérologie prostatique. Dans un essai randomisé comparant finastéride 10mg par jour pendant un an à un placebo chez des patients ayant une récidive biochimique après prostatectomie radicale, le groupe traité avait une augmentation retardée du taux de PSA sérique d’environ neuf mois par rapport au placebo [19]. De plus, la récidive clinique était moins fréquente dans le groupe finastéride, sans que cette différence soit cependant statistiquement significative. Les résultats de l’essai comparant le dutastéride au placebo après prostatectomie radicale chez les hommes ayant une récidive biochimique sont en attente [20]. En effet, la double inhibition des isoenzymes de la 5AR pourrait avoir des avantages supplémentaires sur le finastéride dans le traitement du cancer de la prostate. Enfin, le rôle des 5IAR chez les patients ayant un cancer de la prostate métastatique méritera d’être suivi, peu d’études ayant été proposées dans cette indication.


Cancer de la prostate résistant à la castration


Même si le cancer de la prostate ne répond pas aux antiandrogènes, la croissance tumorale est toujours dépendante des AR via des mécanismes qui ne sont pas nécessairement liés au blocage androgénique. L’inhibition de l’activité des AR permet de ralentir la croissance tumorale, même dans le cas du CPRC. Il semble probable que la résistance à la castration s’accompagne d’une sensibilité accrue à des concentrations faibles d’androgènes selon les modalités suivante :

haut niveau d’amplification de l’AR (réponse compensatoire à la privation androgénique dans environ 30 % des cas) ;
gain de fonction des mutations qui permettent à l’AR de se lier à des ligands autres que la testostérone ou la DHT ;
expression accrue de la transcription de coactivateur des protéines et activation des voies de transduction du signal ;
régulation positive de l’expression de certains gènes impliqués dans la synthèse des androgènes dont ceux codant pour 5AR1 SRD5A1.


Ces mécanismes putatifs sont cohérents avec l’idée que la double inhibition des 5AR puisse être précieuse dans la gestion des patients ayant un CPRC. Une combinaison de la privation androgénique avec un 5AR1 et un 5AR2 pourrait inhiber la croissance tumorale en réduisant les niveaux de DHT intracellulaire au-delà de ce qui peut être réalisé à l’aide d’une privation androgénique seul (association 5IAR–abiratérone par exemple). Une combinaison dutastéride–castration permet d’obtenir significativement une plus grande réduction de la croissance tumorale dans un modèle murin de xénogreffes que la castration seule. Le finastéride associé à la castration n’a pas eu un tel effet. Le finastéride associé à un traitement antiandrogène a permis d’abaisser les taux sériques de PSA dans une plus grande mesure que les antiandrogènes seuls chez les hommes ayant un CPRC. Un essai clinique randomisé (ECR) est en cours et cherche à évaluer les effets de dutastéride associé à un antiandrogène chez les patients ayant un CPRC [21].


Conclusion


Des essais cliniques récemment rapportés ont évalué l’intérêt potentiel des 5IAR dans le cancer de la prostate. Les bases scientifiques de ces études proviennent en grande partie de recherches effectuées sur les effets des androgènes et de leurs récepteurs dans le développement et la progression de cancer de la prostate. Les rôles exacts de ces molécules dans les mécanismes d’action sur l’initiation, la promotion et le développement du cancer de la prostate sont encore mal connus. L’utilisation des 5IAR pour la chimioprévention primaire du cancer de la prostate n’est pas à ce jour autorisée en France en attendant des études complémentaires. Par ailleurs, l’évolution du cancer de la prostate vers la résistance à la castration pourrait être ralenti à l’aide des 5IAR en complément de traitements hormonaux recommandés. Comme pour la chimioprévention primaire, il n’est pas, à ce jour, recommandé d’utiliser les 5IAR comme traitement du CPRC.


Les résultats des ECR en cours viendront compléter nos connaissances sur la prise en charge du cancer de la prostate par les 5IAR.


Enfin nous devons signaler que la grande majorité des auteurs ayant publié sur ce sujet sont susceptible d’avoir un conflit d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique impliquée dans le développement des 5IAR.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



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