Influence du score de Gleason des marges chirurgicales de prostatectomie totale sur la récidive biologique

25 octobre 2017

Auteurs : J. Susperregui, C. Pierry, B. Bonhomme, G. Pasticier, J.-C. Bernhard, G. Capon, H. Bensadoun, P. Ballanger, J.-M. Ferrière, G. Robert
Référence : Prog Urol, 2017, 12, 27, 632-639
Introduction

Pouvoir prédire la récidive biologique est un enjeu majeur du cancer de prostate. Le Score de Gleason (SG) des marges chirurgicales positives (MP) semble prometteur mais il existe peu de données. Notre étude avait pour but d’évaluer son influence sur la survie sans récidive biologique (RB).

Matériel

Toutes les PT on été incluses rétrospectivement de 2007 à 2011. Les données cliniques ont été recueillies prospectivement et le matériel histologique relu par deux pathologistes indépendants pour déterminer le SG des MP. Nous avons comparé le SG des MP avec le taux de RB en analyse uni et multivariée.

Résultats

À 38 mois de suivi médian 16 % des patients avaient des marges positives et 32 % une récidive biologique. En analyse univariée le score de Gleason des marges positives (p =0,013), le PSA initial (p <0,0001), le score de Gleason tumoral (p <0,001), la longueur des marges positives (p =0,013) et l’invasion des vésicules séminales (p <0,0001) étaient prédictifs de récidive biologique. En analyse multivariée, un PSA initial supérieur à 10ng/mL (p =0,001) et une longueur des marges positives supérieure à 3mm (p =0,001) étaient les seuls facteurs pronostiques indépendants de récidive biologique.

Conclusion

Le score de Gleason des marges positives n’était pas un facteur de risque indépendant de récidive biologique. Un PSA initial supérieur à 10ng/mL et une longueur des marges positives supérieure à 3mm étaient les seuls facteurs prédictifs de récidive biologique.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Selon les recommandations de l'EAU (European Association of Urology), la prostatectomie totale (PT) est une des option thérapeutique du cancer de prostate (CaP) localisé [1]. Après PT, la récidive biologique (RB) peut survenir dans 15 % des cas après 15 ans et est associée à un moins bon prosnostic [2]. Selon Pound et al., le temps entre la RB et l'apparition de la première métastase est d'environ 8 ans, le temps entre la première métastase et le décès de 5 ans [3]. Il est essentiel de pouvoir prédire la RB pour effectuer un traitement adjuvant. De nombreux facteurs de risque de RB ont été identifiés : le PSA initial, le score de Gleason (SG) de la tumeur primitive et l'invasion des vésicules séminales (pT3b) sont les principaux [4, 5]. L'absence de marges chirurgicales positives (MP) est également un paramètre important. La littérature montre un taux de RB dans le cas de MP, de 14-36 % à 5 ans, de 46-60 % à 10 ans et de 42-67 % à 15 ans [5, 6, 7, 8, 9, 10]. Les recommandations de l'EAU préconisent une radiothérapie adjuvante systématique dans le cas de pT3 associé aux MP [11]. Environ 50 % des patients avec MP ne récidiveront jamais, la radiothérapie adjuvante systématique de ces patients entraînerait donc un risque de surtraitement [12]. Des facteurs de risque plus spécifiques de RB au niveau des MP ont été identifiés : leur nombre, leur emplacement, leur longueur et le SG des MP [13, 14]. Depuis la conférence de consensus de l'International Society of Urological Pathology (ISUP) de 2009, il a été recommandé aux pathologistes de mentionner l'emplacement et la longueur des MP mais pas le SG des MP par manque de données. Une revue de littérature a retrouvé seulement sept articles traitant de l'influence du SG des MP [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. Cao et al. ont été les premiers à étudier le SG des MP en 2010 et à montrer un lien entre SG des MP et RB [15]. Plus récemment, Kates et al. ont constaté qu'un faible SG des MP était associé à une diminution du risque de RB précoce [21].


Notre but était d'étudier l'influence du SG des MP sur la RB.


Matériels et méthodes


Nous avons effectué une analyse rétrospective à partir d'une base de données prospective sur tous les patients ayant bénéficié d'une PT dans notre service depuis janvier 2007. Cette base de données a été enregistrée par les autorités françaises et approuvée par le comité local d'éthique. Les données recueillies prospectivement comprenaient les caractéristiques préopératoires du patient, les données anatomopathologiques et les données postopératoires.


Nous avons sélectionné les patients avec MP opérés entre janvier 2007 et novembre 2011. Les autres critères d'inclusion étaient la présence d'un adénocarcinome prostatique pT2 ou pT3 sur la pièce de prostatectomie. Les critères d'exclusion étaient un traitement néoadjuvant, une radiothérapie adjuvante et un PSA postopératoire supérieur à 0,2ng/mL.


Après analyse de la littérature, nous nous attendions à 57 % de RB avec un suivi médian de 3 ans [16]. Par conséquent, afin d'avoir un nombre suffisant de patients avec RB, nous avons décidé de sélectionner des patients avec un minimum de 2 ans de suivi.


Les pièces opératoires ont été traitées selon le protocole de Stanford (McNeal) [22]. Les pathologiste ont classé les tumeurs selon le système de stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) et ont déterminé l'histologie de la tumeur, sa localisation, son volume, son SG, l'invasion des vésicules séminales, l'extension extracapsulaire, la marge chirurgical et l'envahissement des ganglions lymphatiques dans le cas de lymphadénectomie [23].


Après identification des patients avec MP, deux pathologistes indépendants ont relu les lames afin de déterminer le SG au niveau des MP [24]. L'emplacement des MP a été déterminé avec précision, et le SG établi sur les cellules tumorales immédiatement adjacentes. Dans le cas de MP multiples, le SG a été établi sur toutes les localisations, et le plus élevé a été pris en compte pour l'analyse statistique. En cas d'électrocoagulation de la marge, le SG a été déterminé sur le tissu immédiatement adjacent.


Le critère d'évaluation principal était la RB, défini comme un PSA total supérieur à 0,2ng/mL sur deux mesures consécutives [25].


Le PSA total a été mesuré prospectivement à chacune des visites de suivi. Les visites de suivi ont été effectuées à 1 mois, 3 mois, 6 mois, 1 an et chaque année par la suite.


Les critères secondaires incluaient la nécessité d'un traitement adjuvant (traitement hormonal ou radiothérapie) et la nécessité d'une radiothérapie de sauvetage.


L'association entre SG des MP et d'autres paramètres cliniques et pathologiques a été évaluée à l'aide de l'analyse de variance (Anova) pour les variables quantitatives et du test du &khgr; 2 pour les variables qualitatives. La survie sans RB basée sur la rechute du PSA a été définie à partir de la date de la chirurgie jusqu'à la date de RB. Nous avons utilisé l'analyse de Kaplan-Meier pour estimer la survie sans RB. Nous avons ensuite utilisé la régression de Cox pour des analyses univariées et multivariées afin de déterminer les effets d'autres variables sur la survie sans RB. Le seuil de signification était défini par une valeur de p <0,05. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de SPSS (IBM Corp. publié en 2012, IBM SPSS Statistics pour Windows, version 21.0, Armonk, NY).


Résultats


Parmi 658 patients traités chirurgicalement, 106 avaient des MP (16 %) et ont été sélectionnés pour cette analyse rétrospective.


Cinq patients ont été exclus : 2 patients décédés avant 2 ans (décès non spécifiques : accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde) ; le matériel histologique n'a pas été trouvé pour un patient ; la MP n'a pas été confirmée après examen minutieux du matériel histologiques chez 2 patients. L'analyse statistique a été réalisée sur un total de 101 patients avec adénocarcinome prostatique confirmé histologiquement, MP, PSA post-opératoire inférieur à 0,2ng/mL et un minimum de 2 ans de suivi.


Les caractéristiques de la population étudiée sont représentées dans le Tableau 1. Le suivi moyen était de 38 mois (de 24 à 84 mois). Le SG de la tumeur primitive était de 6 (3+3) chez 54 patients, 7 (3+4) chez 32 patients, 7 (4+3) chez 6 patients, 8 (4 +4) chez 8 patients et 9 (5+4) chez 1 patient.


Les MP étaient uniques chez 87 patients (38 au sommet, 18 à la base et 31 à la partie médiane), multifocales chez 14 patients (9 à l'apex et en partie médiane, 2 à l'apex et à la base, 3 à la base et en partie médiane).


Le SG au niveau des MP était de 6 (3+3) chez 55 patients (54,5 %), 7 (3+4) chez 28 patients (6,9 %), 7 (4+3) chez 8 patients (7,9 %), 8 (4+4) chez 8 patients (8 %), 9 (4+5) chez 1 patient (<1 %) et 10 (5+5) chez 1 patient (<1 %).


Le SG des MP était le même que la SG de la tumeur principale chez 74 patients (73,3 %), inférieure chez 13 (12,8 %) et plus élevée chez 14 (13,9 %) (Tableau 2). La concordance entre le SG des MP et le SG de la tumeur principale a été observée dans 73,3 % des cas. Le SG des MP était inférieur au SG de la tumeur principale dans 12,9 % et supérieur dans 13,8 %. Parmi les 14 patients avec des MP multifocales, le SG était identique dans toutes les localisations.


En analyse univariée, le SG des MP était significativement associé au taux de RB (p =0,008), au volume tumoral (p =0,04), au stade pathologique (p =0,009), à l'invasion des vésicules séminales (p =0,01) et au GS de la tumeur principale (p <0,001) (Tableau 3).


Avec un suivi moyen de 38 mois, une RB a été observée chez 32 patients (32 %). Le taux de RB a été analysé en fonction du SG des MP : 22 % (12/55) pour un SG de 6, 36 % (13/36) pour un SG de 7, 35,7 % (10/28 pour du 3+4), 37,5 % (3/8 pour du 4+3) et 70 % (7/10) pour un SG supérieur à 7 (p =0,008). Il y avait une différence statistiquement significative dans la survie sans RB entre les trois groupes de patients (p =0,013) (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Courbe de survie sans récidive biologique de Kaplan-Meier selon le score de Gleason des marges chirurgicales positives 6 (bleu), 7 (vert) ou>7 (marron).




Outre le SG des MP (p =0,013), d'autres facteurs de risque de RB on été identifiés : le PSA initial (p <0,0001), le SG de la tumeur principale (p <0,001), la longueur des MP (p =0,013), l'invasion des vésicules séminales (p <0,0001). Ni le stade clinique ni le stade pathologique étaient prédictifs de RB (Tableau 4).


En analyse multivariée, en incorporant les variables significatives de l'analyse univariée, un PSA initial supérieur à 10ng/mL (p =0,001) et une longueur des MP supérieure à 3mm (p =0,001) étaient les seuls facteurs pronostiques indépendants de RB. Le grade de Gleason des MP a également été analysé mais n'était pas prédictif de RB dans l'analyse univariée.


Enfin, 20 patients (19,8 %) ont reçu un traitement adjuvant (radiothérapie de rattrapage ou hormonothérapie) après une RB. Parmi eux, 5 (25 %) avaient un SG des MP inférieur à 7, 15 (75 %) un SG des MP supérieur ou égal à 7 (Tableau 5).


Parmi les patients n'ayant pas bénéficié d'un traitement adjuvant, 49 (60,5 %) avaient un SG des MP inférieur à 7 et 32 (39,5 %) un SG supérieur ou égal à 7 (Tableau 6). L'analyse statistique a révélé une association significative entre SG supérieur ou égal à 7 au niveau des MP et le risque de recevoir un traitement adjuvant après RB (p =0,004).


Discussion


Depuis l'apparition des dissections intra-fasciales des bandelettes neurovasculaires pour améliorer les résultats fonctionnels après PT, l'incidence des MP a augmenté avec un taux de 15 à 30 % [26]. Mais seule la moitié des patients avec MP présenterons une RB à 10 ans [27, 28]. Par conséquent, les patients avec MP recevant une radiothérapie adjuvante ont un risque de sur-traitement dans environ 50 % des cas [12]. La longueur des MP, leur nombre et leur localisations ont été étudiés pour déterminer s'ils étaient plus précis pour prévoir la RB que les MP seules [13, 14]. De même, certains auteurs ont suggéré que le SG au niveau des MP était un facteur prédictif de RB [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. Cependant la Conférence de consensus de l'ISUP a validé la nécessité de préciser sur le compte-rendu d'anatomapotholgie la longueur et le nombre de MP mais elle n'a pas considéré que les données scientifiques étaient suffisantes pour décrire le SG des MP en routine [29].


Cao et al. ont étudié 336 patients avec MP et 36 mois de suivi [15]. Ils ont évalué le SG au niveau des MP et l'ont comparé avec la survie sans RB. Le SG au niveau des MP était prédictif de la RB en analyses univariée et multivariée. Dans notre étude, avec un suivi moyen de 38 mois et 3 groupes de patients déterminé par le SG de la MP : 6, 7 et supérieur à 7, nous avons également trouvé un lien statistique entre la survie sans RB et le SG des MP (p =0,013) en analyse de Kaplan-Meier. Les patients avec SG supérieur à 7 présentaient plus de récidive que les patients avec SG de 6 ou 7. En analyse univariée en régression de Cox, le SG des MP était associé à la RB (p =0,008). Cependant, la différence n'était pas significative en analyse multivariée. Dans notre étude, avec un suivi médian de 36 mois, nous n'avions que 31,7 % de RB, ce qui était inférieur aux chiffres attendus de 57 % publiés par Brimo et al. Pour un total de 108 patients avec MP, Brimo et al. ont classé leurs patients en trois groupes selon le SG des MP : 3+3, 3+4, plus de 4+3. Ils ont trouvé que les patients avec SG supérieur à 4+3 présentaient un risque plus élevé de RB (p =0,007) [16]. Dans notre étude, il n'y avait aucune différence statistique entre GS 3+4 et 4+3. avec 8 patients présentant un SG de 4+3 en MP. Avec seulement 31,7 % de RB, notre étude manquait probablement de puissance pour confirmer une différence entre ces 2 groupes.


Savdie et al. ont proposé une étude légèrement différente en comparant le grade de Gleason au niveau des MP avec la RB. Dans cette étude, un grade de Gleason 4 ou 5 était significativement associé à une RB plus précoce par rapport au grade 3 (p <0,001) [17]. Udo et al. ont utilisé la même approche et ont constaté que les patients avec grade de Gleason 4 ou 5 avaient plus de RB que les patients avec grade de Gleason 3 (p <0,001) [18]. Viers et al. ont montré dans une analyse multivariée que la présence de grade de Gleason 4 en MP était associée à des risques accrus de progression systémique (p =0,003) et de décès par cancer de la prostate (p =0,02) [20]. Huang et al. ont étudié 238 patients avec GS 7 et ont comparé SG et grade de Gleason des MP : un grade de Gleason 4 ou 5 à PSM était un facteur prédictif indépendant de RB avec un PSA doublant en moins de 6 à 9 mois, alors que le SG ne l'était pas [19]. Dans notre étude, nous avons constaté le SG des MP était plus précis dans la prévision de RB que le grade de Gleason. Cela pourrait s'expliquer par l'hétérogénéité des tumeurs, expliquant pourquoi le SG reflète mieux l'agressivité de la lésion que le grade de Gleason.


Nous avons également étudié la longueur des MP comme facteur pronostique. Nos résultats étaient en accord avec la littérature : une MP supérieure à 3mm était reconnue comme un prédicteur indépendant de la récidive biochimique [13, 14]. Nous avons également démontré qu'une longueur de MP supérieure à 3mm était un facteur prédictif indépendant de RB en analyses univariées et multivariées (p =0,013 et p =0,001, respectivement). Un nombre important de MP préhensive ont été induites par la chirurgie robotique. Une longueur de PSM très limitée (inférieure à 3mm) était associée à une RB limitée (20 %) dans notre étude et pourrait probablement éviter une radiothérapie adjuvante, comme d'autres auteurs l'ont également suggéré [30].


Notre étude présente quelques limites. Premièrement, nous avons effectué une analyse rétrospective d'une base de données prospective et nous avons dû examiner toutes les pièces de PT avec MP afin de déterminer le SG au niveau de ces marges. Avec peu de patients perdus (n =5), l'analyse rétrospective de GS aurait pu conduire à un biais de relecture. Nous avons tenté de limiter ce biais en combinant les interprétations de deux pathologistes différents.


Une autre limite est l'absence de calculs de la taille de l'échantillon avant la réalisation de l'étude. Il existe peu de données publiées sur l'influence du SG sur la RB, nous avons considéré ce travail comme préliminaire et avons décidé d'inclure des patients avec un suivi suffisant. Comme l'étude a été menée en 2014, nous avons limité les inclusions aux patients opérés avant 2012 et fini avec 106 patients et seulement 32 % de RB au suivi. Un manque de puissance pourrait donc expliquer les résultats non significatifs observés après analyse multivariée.


Enfin, la durée du suivi, même si cohérente (38 mois), était probablement trop courte pour observer les récidives tardives, qui sont plus fréquemment liées à la MP (récidives locales), contrairement aux récidives précoces, plus fréquemment associées aux ganglions ou métastase à distance.


Conclusion


Les patients avec SG de plus de 7 au niveau des MP étaient plus susceptibles de récidiver (70 % vs 36 %). Le SG au niveau des MP, le PSA initial, le SG de la tumeur principale, la longueur des MP et de l'invasion des vésicules séminales ont été identifiés comme facteurs prédictifs de RB en analyse univariée. Le PSA initial supérieur à 10ng/mL et la longueur de MP supérieure à 3mm étaient les seuls facteurs indépendants de RB en analyse multivariée. Des études prospectives et multicentriques sont nécessaires pour améliorer la puissance de l'analyse multivariée et pouvoir confirmer si le SG au niveau des MP pourrait être utilisé dans les décisions de traitement adjuvant après PT.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques de la population étudiée.
  Médiane 
Âge, années   61,9   
PSA initial, ng/mL   10,16   
Score de Gleason biopsique    
Score de Gleason tumoral    
Longueur des MP, mm   4,91   
Stade clinique      
T1, n   52  51,9 
T2, n   18  17,3 
T3, n   3,8 
Stade pathologique      
T2, n   42  40,4 
T3a, n   51  49 
T3b, n   7,7 
Invasion vésicules séminales      
Oui, n   10  9,6 
Non, n   87  86,5 
Extension extraprostatique      
Oui, n   54  53 
Non, n   47  47 



Légende :
MP : marges chirurgicales positives, n : patients.



Tableau 2 - Association entre score de Gleason des marges chirurgicales positives et du score de Gleason tumoral.
Score de Gleason tumoral  Score de Gleason des marges chirurgicales positives 
 
  10  Total 
43  10  54 
11  25  38 
Total  55  36  101 





Tableau 3 - Analyse univariée du score de Gleason des marges chirurgicales positives et des autres variables.
Variables  Score de Gleason des MP 6  Score de Gleason des MP 7  Score de Gleason des MP> p  
Âge, années   62,1  61,9  60  0,55 
PSA initial, ng/mL   8,94  11,94  10,7  0,59 
Volume tumoral, mL   3,81  5,69  8,2  0,04 
Longueur de MP, mm   5,43  1,12  1,8  0,6 
Stade clinique         0,9 
T1, n   27  20   
T2, n   12   
T3, n    
Stade pathologique         0,009 
T2, n   26  14   
T3a, n   29  15   
T3b, n    
Extension extraprostatique         0,1 
Oui, n   24  21   
Non, n   31  14   
Invasion vésicules séminales         0,01 
Oui, n    
Non, n   54  28   
Récidive biologique         0,008 
Oui, n   12  13   
Non, n   43  23   
Score de Gleason tumoral         <0,001 
6, n   43  10   
7, n   11  25   
>7, n    



Légende :
MP : marges chirurgicales positives, n : patients.



Tableau 4 - Influence d'autres facteurs sur la survie sans récidive biologique.
Variable  Moyenne  IC 95 %  p  
PSA initial       <0,0001 
Stade clinique       0,275 
T1  44,79  37,41-52,18   
T2  45,94  37,17-54,71   
T3  22  4,35-39,65   
Stade pathologique       0,46 
T2  49,4  39,89-58,91   
T3a  43,8  36,24-51,37   
T3b  34,08  20,51-47,65   
Extension extraprostatique       0,081 
Oui  48,31  39,1-57,52   
Non  43,78  36,52-51,04   
Invasion vésicules séminales       <0,0001 
Oui  48,05  42,03-54,08   
Non  36,93  25,32-48,54   
Invasion capsule       0,561 
Oui  49,39  39,47-59,31   
Non  44,18  37,65-50,71   
Longueur de MP       0,013 
Score de Gleason score des MP       0,013 
51,92  45,39-58,44   
45,74  37,1-54,39   
> 26,24  12,84-39,63   
Score de Gleason tumoral       <0,001 
54,64  48,40-60,88   
45,38  37,55-53,14   
> 19,67  7,21-32,12   



Légende :
MP : marges chirurgicales positives.



Tableau 5 - Analyse multivariée sur la survie sans récidive biologique.
  HR  IC  p  
PSA initial>10ng/mL  1,12  1,04-1,19  0,001 
Score de Gleason tumoral> 0,64  0,42-0,77  0,28 
Score de Gleason des MP> 0,88  0,31-2,58  0,86 
Invasion vésicules séminales  0,59  0,12-2,83  0,52 
Longueur des MP>3mm  1,04  1,01-1,06  0,001 



Légende :
MP : marges chirurgicales positives.



Tableau 6 - Association entre score de Gleason des marges chirurgicales positives et traitement adjuvant.
  Traitement Adjuvant 
 
  Oui  Non  Total 
Score de Gleason des MP< 49  55 
Score de Gleason des MP> 32  15  46 
Total  81  20  101 



Légende :
MP : marges chirurgicales positives.


Références



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