Impact pronostique du genre féminin sur le devenir oncologique des patients traités par cystectomie totale

25 février 2016

Auteurs : Y. Dabi, Y. Rouscoff, N.B. Delongchamps, M. Sibony, D. Saighi, M. Zerbib, M. Peyraumore, E. Xylinas
Référence : Prog Urol, 2016, 2, 26, 83-88
But

Nous avons voulu évaluer l’impact pronostique du sexe féminin sur le devenir oncologique des patients ayant une tumeur de vessie infiltrant le muscle traités par cystectomie totale.

Matériel

Les données de 701 patients traités par cystectomie totale associée à une lymphadénectomie pelvienne pour une tumeur de vessie infiltrant le muscle ont été collectées. L’impact du genre sur la récidive tumorale, la mortalité spécifique et globale ont été analysés à l’aide de modèles uni- et multivariés de régression de Cox.

Résultats

Parmi les 701 patients, il y avait 553 hommes (78,9 %) et 148 femmes (21,1 %). Avec un suivi moyen de 45 mois (écart interquartile 23–73), 163 patients (23,3 %) ont présenté une récidive tumorale et 127 (18,1 %) sont décédés du fait de la tumeur de vessie. En analyses multivariées, après ajustement sur les facteurs pronostiques cliniques et anatomopathologiques classiques (âge, stade tumoral, grade tumoral, présence d’emboles tumoraux, présence de CIS concomitant, statut ganglionnaire), le sexe féminin était un facteur pronostique indépendant associé à la survenue d’une récidive tumorale (RR : 1,73 ; IC 95 % 1,22–2,47 ; p =0,02) et d’une mortalité spécifique (RR=2,50, IC 95 %=1,71−3,68 ; p <0,001).

Conclusion

Le sexe féminin apparaît être un facteur pronostique indépendant du devenir oncologique des patients après cystectomie totale. Il semble pertinent de s’y intéresser pour proposer à l’avenir des traitements plus adaptés au pronostic de chaque patient et notamment une prise en charge plus agressive des tumeurs survenant chez les femmes.

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


Le carcinome urothélial de la vessie représente un des cancers les plus fréquents au monde avec une incidence en perpétuelle augmentation [1]. En France, chaque année 2416 femmes et 9549 hommes sont diagnostiqués d'un cancer de la vessie. Entre 2005 et 2012, une augmentation de 0,9 % de l'incidence féminine a été constatée contrastant avec une diminution sur la même période de 1,4 % de l'incidence masculine [2]. Le traitement de référence des tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM) et certains cas sélectionnés de tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) est la cystectomie totale avec réalisation d'un curage ganglionnaire pelvien bilatéral concomitant [3]. Malgré les progrès réalisés en chirurgie et en matière de chimiothérapie périopératoire, le pronostic de ces tumeurs demeure sombre avec environ 50 % de récidive à 5ans tous stades confondus [4, 5, 6]. Il est donc indispensable de disposer de nouveaux facteurs pronostiques pour guider au mieux la stratégie de prise en charge carcinologique et la surveillance de ces patients.


De récentes données provenant d'une étude internationale multicentrique ont suggéré que le sexe féminin était grevé d'un mauvais pronostic après cystectomie totale dans le cadre de la prise en charge des TVIM [7]. Ces données justifieraient une prise en charge carcinologique plus agressive des femmes comparativement aux hommes à savoir, administration d'une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante, voire des stratégies de surveillance plus rapprochée.


Notre étude rétrospective constitue une étude du sous-groupe français de l'impact pronostique du sexe féminin sur le devenir des patients après cystectomie totale.


Matériel et méthodes


Sélection des patients


Nous avons entrepris une étude rétrospective monocentrique, au sein du service d'urologie de l'hôpital Cochin, des patients ayant été opérés d'une cystectomie totale pour une tumeur urothéliale de vessie infiltrant le muscle entre 1995 et 2011. Nous avons exclu 45 patients pour données manquantes. Cinquante-cinq patients étaient perdus de vue pendant la durée du suivi. Au total, 701 patients étaient inclus dans l'analyse dont 553 hommes (78,9 %) et 148 femmes (21,1 %). L'étendue du curage ganglionnaire, le choix du type de dérivation et l'administration d'une chimiothérapie adjuvante étaient déterminés en fonction de la pathologie vésicale, du terrain et des habitudes du chirurgien.


Évaluation anatomopathologique


Les tumeurs ont été stadifiées selon la classification TNM publiée par l'AJC UIC (7e édition) [8]. Le grade tumoral était établi selon la classification du WHO ISUP de 1998. Les adénopathies du curage pelvien étaient examinées macroscopiquement et le tissu lymphoïde était soumis dans son intégralité à un examen anatomopathologique.


Modalités de suivi


Après l'intervention, les patients étaient revus tous les 3 mois la première année, tous les 6 mois l'année suivante puis tous les ans par la suite. Les consultations de suivi comprenaient un examen physique et un bilan sanguin standard. Des examens d'imagerie du haut appareil urinaire (uro-scanner, scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection de produit de contraste) étaient réalisés selon les recommandations en vigueur [1, 9]. La récidive tumorale était définie comme la réapparition de la tumeur sur le site opératoire initial, ou dans les ganglions lymphatiques régionaux et/ou la présence de métastases à distance. La cause du décès était déterminée en consultant les certificats de décès. La mortalité périopératoire (décès dans les 30jours suivant l'intervention) a été censurée au moment du décès par cancer de la vessie pour la réalisation de l'analyse de survie spécifique.


Analyse statistique


Les patients ont été divisés en deux groupes en fonction de leur sexe (masculin ou féminin). Les différences entre les groupes concernant les variables cliniques et anatomopathologiques ont été évaluées par le test exact de Fisher (variables discontinues) et par le test de Mann-Whitney U (variables continues).


L'objectif principal de l'étude était d'évaluer l'association entre le sexe et la survenue d'une récidive tumorale d'une part et la survenue d'un décès lié à la maladie vésicale d'autre part.


Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été générées afin d'évaluer la survie sans récidive, la survie globale et la survie spécifique. Le test du Log-Rank a été utilisé pour comparer ces différentes courbes en fonction du sexe. Des modèles de régression de Cox multivariés ont permis d'ajuster cette association sur les facteurs pronostiques statistiquement significatifs en univarié.


Toutes les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SPSS 21.0 (New York).


Résultats


Caractéristiques cliniques et anatomopathologiques des patients inclus dans l'étude


Le Tableau 1 présente les caractéristiques cliniques et anatomopathologiques des 553 hommes et des 148 femmes inclus dans l'étude. Il n'y avait pas de différences significatives à l'inclusion des patients entre les deux groupes. L'âge moyen était de 64,7ans pour les hommes et 65,9ans pour les femmes. La durée moyenne de suivi des patients qui n'ont pas eu de récidive ou ne sont pas décédés était de 60 mois (médiane : 45 mois). Durant le suivi, 163 patients ont eu une récidive tumorale (23,3 %) et 127 patients sont décédés de leur maladie vésicale (18,1 %). Il n'existait pas de différence entre les deux sexes en termes de présence de marges chirurgicales positives, présence d'envahissement ganglionnaire, présence de CIS et/ou d'emboles tumoraux (Tableau 1).


Association entre le sexe féminin et le risque de récidive tumorale


La survie sans récidive à 1, 2 et 5ans était respectivement de 78 (±2 DS), 77 (±2 DS), 75 (±2 DS) pour les hommes et 72 (±4 DS), 66 (±4 DS), 62 % (±5 DS) pour les femmes. La Figure 1 montre la survie sans récidive en fonction du sexe. En analyse univariée, l'analyse statistique met en évidence une différence statistiquement significative en termes de survie sans récidive en fonction du sexe (p =0,003).


Figure 1
Figure 1. 

Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans récidive en fonction du sexe chez 701 patients traités par cystectomie totale pour un carcinome urothélial de vessie infiltrant le muscle. En bleu : courbe de survie sans récidive des hommes. En vert : courbe de survie sans récidive des femmes.




Le Tableau 2 présente les résultats de modèle de régression multivariée pour la survenue d'une récidive tumorale après cystectomie totale. Le sexe féminin demeure un facteur prédictif indépendant de survenue d'une récidive de la maladie après ajustement sur les effets des facteurs cliniques et anatomopathologiques classiques (RR : 1,73 ; IC 95 % 1,22-2,47 ; p =0,02). Les autres facteurs associés à une récidive tumorale étaient le stade tumoral, les marges chirurgicales positives, la présence d'emboles tumoraux et l'envahissement ganglionnaire (p <0,05).


Association entre le sexe féminin et le risque de mortalité spécifique


La survie spécifique à 1, 2 et 5ans était de 85 (±2 DS), 83 (±2 DS), 80 (±2 DS) pour les hommes et 78 (±4 DS), 70 (±4 DS), 63 (±5 DS) pour les femmes (p =0,001). La Figure 2 représente la survie spécifique en fonction du sexe. L'analyse statistique met en évidence une différence significative sur la survie spécifique en fonction du sexe en analyse univariée (p =0,001). Le Tableau 3 présente les résultats du modèle de régression multivariée pour la survie spécifique après cystectomie. Le sexe féminin demeure un facteur prédictif indépendant de survenue d'une mortalité spécifique après ajustement sur les effets des facteurs cliniques et anatomopathologiques classiques (RR=2,50, IC 95 %=1,71-3,68 ; p <0,001).


Figure 2
Figure 2. 

Courbe de Kaplan-Meier de la survie spécifique en fonction du sexe chez 701 patients traités par cystectomie totale pour un carcinome urothélial de vessie infiltrant le muscle. En bleu : courbe de survie spécifique des hommes. En vert : courbe de survie spécifique des femmes.




Les autres facteurs associés à une mortalité spécifique plus fréquente étaient le stade tumoral, les marges chirurgicales positives, la présence d'emboles tumoraux et l'envahissement ganglionnaire (p <0,05).


Association entre le sexe féminin et le risque de mortalité globale


La survie globale (autre que spécifique) à 1, 2 et 5ans était de 92 (±1 DS), 90 (±2 DS), 81 (±2 DS) pour les hommes et 90 (±3 DS), 87 (±3 DS), 80 (±4 DS) pour les femmes (p =0,98). La Figure 3 représente la survie globale en fonction du sexe. L'analyse statistique n'a pas mis en évidence de différence significative sur la survie globale en fonction du sexe en analyse univariée (p =0,98).


Figure 3
Figure 3. 

Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale en fonction du sexe chez 701 patients traités par cystectomie totale pour un carcinome urothélial de vessie infiltrant le muscle. En bleu : courbe de survie globale des hommes. En vert : courbe de survie globale des femmes.





Discussion


Nous avons mis en évidence sur une série monocentrique française l'impact péjoratif du sexe féminin sur le devenir oncologique des patients présentant une TVIM traitée par cystectomie totale. En effet, le sexe féminin était associé à un risque plus important de survenue d'une récidive tumorale (RR=1,73 pour les femmes) et de décès par mortalité spécifique (RR=2,50 pour les femmes). De plus, cet impact péjoratif était indépendant des autres facteurs pronostiques classiquement associés au devenir oncologique des patients à savoir le stade et le grade tumoral, la présence de marges chirurgicales positives, la présence d'emboles tumoraux et/ou d'envahissement ganglionnaire. Ces résultats sont concordants avec ceux rapportés par Kluth et al. [7] qui dans une série multicentrique de 6497 hommes et 1605 femmes ont mis en évidence une différence de survie en fonction du sexe.


Plusieurs hypothèses peuvent être émises pour expliquer cet impact pronostique négatif du sexe féminin, que l'on pourrait diviser en 2 types d'hypothèses : les hypothèses dites de santé publique et celles dites de biologie cellulaire et/ou moléculaire.


L'hypothèse dite de santé publique correspond à un retard potentiel à la prise en charge et/ou à une inégalité de traitement entre hommes et femmes.


En effet, de nombreuses études ont montré que les femmes avaient un risque plus important de consulter avec un stade de la maladie plus avancé [10]. Ceci peut être expliqué par plusieurs phénomènes. Les infections urinaires sont fréquentes chez les femmes et une hématurie peut donc à tort être considérée comme bénigne initialement. De même, les douleurs pelviennes sont souvent associées aux menstruations et les femmes peuvent différer une consultation pour ce motif. Néanmoins, cette hypothèse dite de santé publique semble invalidée par les résultats de notre étude. Malgré le fait que nous ne disposions pas des données concernant le délai entre l'apparition des symptômes et la consultation initiale, les caractéristiques de nos patients à l'inclusion étaient en tout point comparables et ne présentaient pas de différences significatives notamment sur le stade pathologique et le grade tumoral entre les hommes et les femmes. Ces données sont à pondérer compte tenu de notre système de santé qui de par sa nature sociale pondère les inégalités d'accès aux soins.


L'hypothèse dite de biologie cellulaire et/ou moléculaire semble ici la plus vraisemblable des deux hypothèses. Il a été démontré que les cellules carcinomateuses urothéliales expriment à la fois les récepteurs aux androgènes et aux estrogènes [11]. L'épithélium urothélial normal féminin exprime au niveau du trigone vésical et de la face postérieure de la vessie des récepteurs aux estrogènes différenciés en densité plus importante que l'épithélium urothélial masculin [12]. De plus, de récentes études immuno-histochimiques ont mis en évidence que l'expression de récepteurs aux estrogènes était associée à des maladies biologiquement plus agressives à savoir plus haut stade et plus hauts grades tumoraux [13]. Certains auteurs ont par ailleurs démontré que les patientes ménopausées étaient plus à risque que les patientes encore en activité génitale de développer une tumeur de vessie infiltrante, ce d'autant que la ménopause était survenue précocement [14]. Ces données corroborent l'hypothèse d'une influence hormonale sur l'incidence et l'évolution des tumeurs de vessie infiltrant le muscle.


Cette étude du sous-groupe français comporte certaines limites. Hormis son caractère rétrospectif et monocentrique, l'absence de données concernant l'intoxication tabagique en est une car cette dernière est un facteur confondant classique grevant le pronostic des patients après cystectomie totale [15]. La faible utilisation d'une chimiothérapie néoadjuvante préopératoire constitue une autre limite dans l'interprétation de nos données.


De nouvelles études mécanistiques et physiopathologiques sont nécessaires pour comprendre cet impact pronostique négatif du sexe féminin ; en revanche, ces données validées nécessitent d'être prises en compte en pratique quotidienne pour la prise en charge de nos patients. En tant que communauté urologique, nous devons par conséquent prendre en compte ces différences pronostiques. Cela passe par leur intégration dans nos outils prédictifs actuels (nomogrammes) afin de les optimiser [16] et par l'utilisation de ces données en pratique quotidienne en RCP notamment dans les cas de patients où il n'existe pas de consensus sur l'administration ou non d'une chimiothérapie adjuvante [17] (pT1-T3 ; N0). De plus, compte tenu du pronostic grevé des patients de sexe féminin, il serait d'autant plus judicieux de leur proposer une chimiothérapie néoadjuvante avant la réalisation de la cystectomie totale.


Conclusion


Notre étude a mis en évidence l'impact pronostique négatif du sexe féminin sur le devenir oncologique des patients traités par cystectomie totale pour une tumeur de vessie infiltrant le muscle. Il convient de discuter d'une prise en charge plus agressive pour les patients de sexe féminin et une surveillance postopératoire plus rapprochée.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques cliniques et anatomopathologiques des 553 hommes et 148 femmes inclus dans l'étude.
  Hommes (n =553)  Femmes (n =148)  Valeur de p  
Âge   64,7  65,9  0,37 
Stade pathologique       0,28 
pT0  10 (1,8 %)  0 (0 %)   
pTa  47 (8,5 %)  18 (12,2 %)   
pTis  9 (1,6 %)  7 (4,7 %)   
pT1  120 (21,7 %)  21 (14,2 %)   
pT2  166 (30 %)  43 (29,1 %)   
pT3  143 (25,9 %)  46 (31,1 %)   
pT4  58 (10,5 %)  13 (8,8 %)   
Grade       0,24 
Bas grade  32 (5,8 %)  5 (3,4 %)   
Haut grade  521 (94,2 %)  143 (96,6 %)   
pN+   112 (20,3 %)  29 (19,6 %)  0,86 
Emboles tumoraux   167 (30,2 %)  39 (26,4 %)  0,36 
Marges positives   22 (4,0 %)  7 (4,7 %)  0,68 
Carcinome in situ   289 (52,3 %)  73 (49,3 %)  0,52 
Chimiothérapie adjuvante   137 (24,8 %)  30 (20,3 %)  0,25 





Tableau 2 - Résultats du modèle de régression de Cox multivarié pour la survenue d'une récidive tumorale après cystectomie totale.
  Risque relatif (IC 95 %)  Valeur de p  
Sexe   1,73 (1,22-2,47)  0,02 
Stade tumoral      
≤pT1  Réf 
pT2  1,55 (1,33-1,94)  0,03 
pT3-pT4  2,20 (1,70-3,01)  0,04 
Marges positives   1,64 (1,07-2,27)  0,04 
Emboles tumoraux   1,56 (1,08-2,27)  0,02 
Statut pN+   2,86 (1,94-4,22)  <0,001 





Tableau 3 - Résultats du modèle de régression de Cox multivarié pour la survie spécifique après cystectomie totale.
  Risque relatif (IC 95 %)  Valeur de p  
Sexe   2,50 (1,71-3,68)  <0,001 
Stade tumoral      
≤pT1  Réf 
pT2  1,34 (1,17-1,69)  0,01 
pT3-pT4  2,20 (1,72-3,01)  0,04 
Marges positives   1,12 (1,01-2,04)  0,04 
Emboles tumoraux   1,36 (1,04-2,08)  0,02 
Statut pN+   4,40 (2,82-6,88)  <0,001 




Références



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