Impact pronostique de la localisation urétérale dans les tumeurs de la voie excrétrice supérieure

25 mai 2013

Auteurs : C. Le Goux, G. Pignot, D. Amsellem-Ouazana, A. Vieillefond, M. Peyromaure, T. Flam, B. Debré, M. Zerbib
Référence : Prog Urol, 2013, 6, 23, 399-404




 




Introduction


Les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS) sont relativement rares, représentant approximativement 5 % de l’ensemble des tumeurs urothéliales. Elles peuvent être localisées au niveau du pyélon ou au niveau de l’uretère, la localisation urétérale étant deux fois moins fréquente que la localisation pyélocalicielle [1]. En dehors des facteurs pronostiques classiques que sont le grade et le stade [2], un certain nombre de facteurs pronostiques potentiels ont également été proposés mais avec des résultats discordants. C’est le cas de la localisation tumorale qui reste un facteur de risque controversé.


En effet, plusieurs études ont rapporté un risque de progression de la maladie et/ou un taux de mortalité spécifique significativement plus important chez les patients ayant une TVEUS de localisation urétérale [3, 4]. À l’inverse, Van der Poel et al. ont rapporté des taux de mortalité spécifique significativement plus élevés chez les patients ayant des tumeurs pyélocalicielles et/ou de l’uretère proximal par rapport à ceux ayant une tumeur de l’uretère distal [5]. Enfin, d’autres études n’ont pas retrouvé d’impact de la localisation tumorale sur la progression de la maladie ou la mortalité [2, 6, 7].


Nous rapportons ici notre expérience monocentrique chez 161 patients pris en charge pour une TVEUS et traités majoritairement par néphro-urétérectomie (NU), afin d’étudier l’impact de la localisation tumorale (pyélocalicelle versus urétérale) et de préciser son implication pronostique éventuelle.


Patients et méthodes


Entre janvier 1998 et décembre 2007, 161 patients (115 hommes et 46 femmes) ont été pris en charge, dans notre service, pour une TVEUS. La moyenne d’âge était de 68,2ans (±10,8ans). Dans la plupart des cas, la tumeur était révélée par un épisode d’hématurie macroscopique (72,7 %). Quarante-huit patients (29,8 %) avaient un antécédent de carcinome urothélial (6 tumeurs vésicales infiltrant le muscle [TVIM] et 42 n’infiltrant pas le muscle [TVNIM]) et 23 (14,3 %) avaient une tumeur de vessie synchrone.


La répartition des stades d’après la classification TNM 2009 [8], était la suivante : 62 (38,5 %) pTa, 45 (28,0 %) pT1, 15 (9,3 %) pT2, 33 (20,5 %) pT3 et six (3,7 %) pT4. D’après la classification de WHO [9], il y avait, dans notre série, 86 (53,4 %) tumeurs de bas grade et 75 (46,6 %) tumeurs de haut grade.


Une NU avec une collerette vésicale emportant l’orifice urétéral a été réalisée chez 132 patients, alors que 24 patients (14,9 %) avec une tumeur de l’uretère distal ont eu une urétérectomie pelvienne avec réimplantation urétérovésicale. Enfin, cinq patients ont eu un autre type de traitement : traitement conservateur endoscopique par laser (n =2) ou néphrectomie élargie seule pour suspicion initiale de cancer du rein (n =3).


Afin de pouvoir étudier l’impact de la localisation tumorale initiale, les tumeurs ont été catégorisées comme tumeurs pyélocalicielles (n =107) ou urétérales (n =54). Pour les tumeurs multifocales, la localisation tumorale avec le stade T le plus élevé a été retenue.


Le suivi médian a été de 42,5 mois (1–160), 16 patients (9,9 %) ont été perdus de vue.


Analyse statistique


Les données ont été collectées dans une base de données de type Excel® 2004 version 11.3.6 et l’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel SEM. Des corrélations cliniques et anatomopathologiques ont été testées, en utilisant, pour les variables continues (quantitatives), le test t de Student, et pour les variables qualitatives, le test de Chi2. La survie globale a été calculée à partir de la date de l’intervention chirurgicale jusqu’à la date du décès ou de la dernière consultation de suivi. Pour la survie spécifique, seuls les décès en rapport avec la maladie urothéliale ont été pris en compte. La survie sans récidive a été définie comme le délai entre la date de la chirurgie et la première récidive (locale ou métastatique). Les récidives vésicales ont été notifiées spécifiquement.


Des analyses en univarié de l’impact des différents facteurs supposément pronostiques sur la survie ont été réalisées selon la méthode de Kaplan-Meier. Les résultats ont été exprimés sous forme de courbes actuarielles de survie. La différence statistique a été testée par le test du Log Rank. La valeur pronostique des différents facteurs significatifs en univarié a été secondairement analysée dans un modèle multivarié de Cox incluant au maximum quatre facteurs prédictifs éventuels. Les données ont été jugées statistiquement significatives pour un intervalle de confiance de 95 % (p <0,05).


Résultats


Le Tableau 1 résume les caractéristiques clinicopathologiques des patients selon la localisation tumorale. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant l’âge (p =0,12), le stade T (p =0,17), le grade (p =0,91), le statut ganglionnaire ou métastatique au diagnostic (p =0,4 et p =0,27), la multifocalité (p =0,09), les marges chirurgicales (p =0,53) et la présence d’une tumeur vésicale synchrone (p =0,39). À l’inverse, les patients avec une localisation urétérale avaient une tumeur significativement plus petite (2cm versus 4cm, p =0,0002), avaient plus fréquemment un antécédent de tumeur de vessie (46,3 % versus 21,5 %, p =0,002) et de CIS associé (20,4 % versus 3,7 %, p =0,002), par rapport aux patients ayant une tumeur pyélocalicielle.


Une récidive vésicale est survenue chez 56 patients (38,6 %) et une récidive sur le haut appareil controlatéral chez sept patients (4,8 %), après un suivi moyen de 18,6 mois (2–82 mois). Les récidives vésicales étaient significativement plus fréquentes en cas de tumeur urétérale (p =0,0027).


La survie spécifique à cinq ans était de 61,5 % pour les patients ayant une tumeur urétérale versus 89,0 % pour les patients ayant une tumeur pyélocalicielle (p =0,01) (Figure 1). Cette différence était particulièrement marquée dans la sous-population des patients de stade pT3, puisque tous les patients ayant une atteinte de la graisse périurétérale (pT3) ont eu une récidive locale ou métastatique durant le suivi et 88,9 % d’entre eux sont décédés de leur maladie urothéliale. Les patients ayant une tumeur urétérale pT3 avaient une survie spécifique significativement inférieure à ceux ayant une tumeur pyélocalicielle (p =0,02) (Figure 2). L’analyse univariée a révélé que les facteurs prédictifs de mauvais pronostic en termes de survies spécifique et sans récidive étaient : la douleur comme symptôme au moment du diagnostic (p =0,0082 et p =0,0017 respectivement), la multifocalité (p =0,0000038 et p =0,00024 respectivement), le haut grade (p =0,00001 et p =0,00038 respectivement), le stade T élevé (p =0,0000018 et p =0,00019 respectivement), le statut N+ (p <0,0000001 et p =0,0011 respectivement), l’existence de métastase à distance (p <0,0000001 et p =0,015 respectivement), la positivité des marges chirurgicales (p =0,000089 et p <0,0000001 respectivement) et la localisation urétérale (p =0,000014 et 0,00011 respectivement). L’analyse multivariée incluant le stade pT, la multifocalité et la localisation tumorale a révélé que le stade pT et la localisation tumorale étaient des facteurs pronostiques indépendants en termes de survies spécifique et sans récidive (Tableau 2).


Figure 1
Figure 1. 

Survies sans récidive comparées des tumeurs urétérales (A) et des tumeurs pyélocalicielles (B).




Figure 2
Figure 2. 

Survies sans récidive comparées des tumeurs pT3 urétérales (A) et des tumeurs pT3 pyélocalicielles (B).





Discussion


Un concept récemment étudié concernant le pronostic des patients pris en charge pour TVEUS est le rôle de la localisation tumorale. Plusieurs données de la littérature sont en désaccord quant au potentiel biologique et à l’impact pronostique de la localisation urétérale versus pyélocalicielle [3, 4, 5, 10, 11]. Notre série a inclus 161 patients ayant une TVEUS majoritairement traitée par NU. Cette cohorte très homogène est l’une des plus grosses séries monocentriques rétrospectives de ces 20 dernières années. Nous avons ainsi pu étudier et définir un certain nombre de facteurs pronostiques, de façon reproductible.


La localisation urétérale était apparue comme un facteur pronostique particulièrement significatif et ce, de manière indépendante en analyse multivariée. De façon similaire, Park et al. avaient observé que la localisation tumorale était le seul facteur pronostique indépendant [4]. Plus récemment, Ouzzane et al. ont rapporté que la localisation tumorale et le stade étaient des facteurs pronostiques indépendants en termes de récidive et d’évolution métastatique [11]. À l’inverse, plusieurs séries n’avaient pas permis de démontrer l’impact pronostique de la localisation tumorale [2, 7, 12, 13]. On peut émettre l’hypothèse que le nombre de patients inclus dans ces études était insuffisant pour mettre en évidence une différence significative dans l’histoire naturelle après NU entre les deux localisations tumorales. Novara et al. n’avaient observé aucune différence en termes de survie entre tumeurs pyélocalicielles et urétérales mais avaient néanmoins souligné le mauvais pronostic de l’association des deux localisations [2]. Cette donnée était également rapportée dans notre étude, ainsi que dans la série d’Ouzzane et al. [11]. Dans une étude récente multicentrique, Isbarn et al. ont testé l’impact de la localisation tumorale sur la survie de 2824 patients, uniquement traités par une NU radicale dans neuf registres de la base de données SEER et n’ont pas mis en évidence de différence significative entre tumeurs pyélocalicielles et urétérales [6]. Il est à noter que seuls les patients non métastatiques au diagnostic et pour lesquels le stade TNM, le grade tumoral et la cause du décès étaient connus, ont été sélectionnés. La base de données SEER ne contient cependant pas d’information sur le type de récidive (locale ou métastatique) ou les co-morbidités compétitives, et les auteurs ont observé d’importantes différences inter régionales. De plus, dans cette étude, les patients traités pour une tumeur pyélocalicielle avaient moins souvent eu l’ablation de la collerette vésicale emportant l’orifice urétéral que leurs homonymes traités pour une tumeur urétérale, malgré le fait que la NU avec résection d’une collerette vésicale soit le traitement de référence offrant les meilleurs résultats carcinologiques. Il y avait également une plus grande proportion de lésions de stade T3-T4 et d’envahissement ganglionnaire (N+) dans le groupe des tumeurs pyélocalicielles.


L’absence du chorion périurétéral et la présence d’une fine couche d’adventice autour de l’uretère contenant un riche réseau de vaisseaux sanguins et lymphatiques rendant la dissémination tumorale plus aisée, pourrait expliquer le fait que les tumeurs urétérales aient un plus mauvais pronostic que les tumeurs pyélocalicielles [10, 11]. Dans notre série, cette disparité était particulièrement probante pour les tumeurs de stade pT3. On peut ainsi supposer que le parenchyme rénal et la graisse périhilaire, au niveau des cavités pyélocalicielles, pourraient agir comme une barrière protégeant de l’envahissement tumoral précoce. Dans notre étude, les tumeurs des cavités pyélocalicielles avec envahissement du parenchyme rénal (considérées comme des stades pT3) avaient un taux de survie identique à celui des tumeurs des cavités pyélocalicielles pT1/pT2, ce qui est en faveur du rôle protecteur du parenchyme rénal. On peut donc suggérer que le stade pT3 devrait être redéfini en tenant compte du pronostic plus défavorable de la localisation urétérale et du meilleur pronostic de l’envahissement du parenchyme rénal (Figure 3). En cas de tumeur urétérale, et compte tenu de la difficulté de préciser l’existence ou non d’un envahissement de la graisse péri-urétérale sur l’imagerie préopératoire, le traitement conservateur ne serait pas une option optimale, en dehors des indications de nécessité et des petites tumeurs de bas grade confirmé à la biopsie endoscopique. De plus, en cas de tumeur urétérale de stade pT3 à l’anatomopathologie définitive, le risque de récidive et de décès spécifique relativement important dans notre série laisse suggérer une place éventuelle pour des stratégies thérapeutiques adjuvantes [14]. Dans notre étude, notons que, parmi le groupe des tumeurs urétérales, la localisation précise de la tumeur au sein de l’uretère était un facteur pronostique en analyse univariée. En effet, la localisation à l’uretère distal avait un meilleur pronostic par rapport aux autres segments de l’uretère. Dans l’étude de Van der Poel et al., les patients ayant une tumeur de l’uretère distal avait également un pronostic significativement meilleur que ceux ayant une tumeur des cavités pyélocalicielles ou de l’urètre proximal [5]. Pour ces auteurs, cette différence pourrait s’expliquer par la présence de trois couches musculaires autour de l’uretère pelvien. Une autre explication serait que les tumeurs urétérales seraient plus précocement détectées grâce à leur symptomatologie obstructive conduisant à un diagnostic et à une prise en charge plus précoce.


Figure 3
Figure 3. 

Proposition de nouvelle stadification des tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS) pT3 en tenant compte du pronostic plus défavorable de la localisation urétérale et du meilleur pronostic de l’envahissement du parenchyme rénal.




Les facteurs pronostiques classiques, incluant le stade T [7, 12], le grade [15], le statut N et M [13] et les marges chirurgicales étaient également ressortis dans notre série. La multifocalité semblait également avoir un impact pronostique dans notre série, mais ne ressortait pas en analyse multivariée. Dans plusieurs études, la multifocalité a été associée à un pronostic péjoratif et, pour certains auteurs, il s’agissait d’un facteur pronostique indépendant en analyse multivariée [11, 16].


Dans notre série, 29,8 % des patients avaient un antécédent de cancer de vessie et 14,3 % des patients avaient une tumeur de vessie synchrone. Ces résultats sont concordants avec ceux de la littérature [16] et témoignent de la nature pan-urothéliale de la maladie. Dans notre étude, la localisation urétérale était un facteur pronostique indépendant de récidive vésicale après NU. Norava et al. avaient déjà évoqué le caractère prédictif de la localisation urétérale en termes de récidive vésicale mais uniquement en analyse univariée [17]. Cette donnée vient renforcer le concept d’une nécessaire surveillance régulière et prolongée par cytologie urinaire et fibroscopie vésicale de tout patient pris en charge pour une TVEUS, et plus particulièrement en cas de localisation urétérale.


Notre étude, bien que monocentrique et très homogène, a certaines limites comme son caractère rétrospectif et le petit nombre de patients pris en charge par un traitement endoscopique conservateur, qui est maintenant considéré comme une option thérapeutique valide pour les petites tumeurs uniques, non infiltrantes et de bas grade. De plus, les patients pris en charge sur la période étudiée n’ont pas tous bénéficié d’une urétéroscopie diagnostique avec biopsie qui est désormais recommandée et qui permet d’adapter au mieux la prise en charge thérapeutique.


Conclusion


Dans cette large série monocentrique de patients pris en charge pour une TVEUS et traités majoritairement par une NU, la localisation tumorale (urétérale versus pyélocalicielle) était un facteur pronostique indépendant en termes de survie spécifique et était associé à un risque de récidive vésicale plus important. Ces données soulignent la nécessité d’une prise en charge personnalisée des tumeurs urétérales où les stratégies adjuvantes pourraient trouver un rationnel dans le cadre d’études prospectives.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques clinicopathologiques de 161 patients avec une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS) selon la localisation tumorale.
Variables  Localisation urétérale (n =54)  Localisation pyélocalicielle (n =107)  Valeur p  
Âge (années) : médiane [écart-type]   70,1 [44,9–89,6]  68,2 [37,3–88,9]  0,12a 
 
Sexe       0,15b 
43 (79,6 %)  72 (67,3 %)   
11 (20,4 %)  35 (32,7 %)   
 
Antécédent de cancer de vessie       0,002b 
Oui  25 (46,3 %)  23 (21,5 %)   
Non  29 (53,7 %)  84 (78,5 %)   
 
Taille de la tumeur : médiane [écart-type] (cm)   2 [0,4–12]  4 [0,4–12]  0,0002a 
 
Multifocalité       0,09b 
Unifocale  43 (79,6 %)  70 (65,4 %)   
Multifocale  11 (20,4 %)  37 (34,6 %)   
 
Stade T       0,17b 
pTa  25 (46,3 %)  37 (34,6 %)   
pT1  13 (24,1 %)  32 (29,9 %)   
pT2  7 (12,9 %)  8 (7,5 %)   
pT3  9 (16,7 %)  24 (22,4 %)   
pT4  0 (0,0 %)  6 (5,6 %)   
 
Statut N       0,41b 
N0  51 (94,4 %)  95 (88,8 %)   
N+  3 (5,6 %)  12 (11,2 %)   
 
Statut M        
M0  53 (98,1 %)  99 (92,5 %)   
M+  1 (1,9 %)  8 (7,5 %)  0,27b 
 
Grade histologique        
Bas grade  29 (53,7 %)  57 (53,3 %)   
Haut grade  25 (46,3 %)  50 (46,7 %)  0,91b 
 
Marges chirurgicales       0,53b 
R0  50 (92,6 %)  103 (96,3 %)   
R+  4 (7,4 %)  4 (3,7 %)   
 
Emboles vasculaires       0,14b 
Oui  3 (5,6 %)  16 (15,0 %)   
Non  1 (94,4 %)  91 (85,0 %)   
 
Nécrose       0,27b 
Oui  1 (1,9 %)  8 (7,5 %)   
Non  53 (98,1 %)  99 (92,5 %)   
 
Carcinome in situ (Cis) associé       0,002b 
Oui  11 (20,4 %)  4 (3,7 %)   
Non  43 (79,6 %)  103 (96,3 %)   
 
Tumeur de vessie synchrone       0,39b 
Oui  10 (18,5 %)  13 (12,1 %)   
Non  44 (81,5 %)  94 (87,9 %)   



[a] 
Test t de Student.
[b] 
Test Chi2.


Tableau 2 - Analyse multivariée des facteurs pronostiques concernant la survie spécifique et la survie sans récidive à cinq ans.
Variables  Survie sans récidive 
Survie spécifique 
  OR  Déviation standard  p a  OR  Déviation standard  p a 
Stade T  0,55  2,96  0,003  0,62  3,19  0,001 
Localisation urétérale  1,47  3,36  0,0008  1,36  3,16  0,002 
Grade histologique  0,20  0,42  0,67  0,61  1,17  0,24 
Multifocalité  0,63  1,79  0,07  0,28  0,77  0,44 



[a] 
Modèle de régression de Cox.


Références



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