Impact pratique des données pharmacologiques et cliniques de l'instillation post-opératoire précoce de mitomycine C

25 juin 2002

Mots clés : Mitomycin C, Adjuvant, Chimiotherapie, tumeur de vessie.
Auteurs : BONNAL J-L.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 118-123
Nous présentons les données pharmacologiques et cliniques actuelles sur les instillations post-opératoires précoces (IPOP) et leurs aspects pratiques. L'importance de réaliser cette instillation dans les 24 heures qui suivent la résection vésicale (RTUV) semble confirmée.
Les IPOP de MMC s'accompagnent d'une réduction de 34 à 50 % des récidives précoces.
Les données de la littérature confirment un faible passage systémique de la MMC et une bonne tolérance, sous certaines conditions. La modélisation informatique des données pharmacologiques, permet d'optimiser les modalités des instillations de MMC. Des données cliniques récentes confirment l'intérêt de ces mesures .
Compte tenu d'une fréquence plus élevée de récidive précoce pour des tumeurs multi-focales superficielles et/ou récidivantes, leur utilisation pourrait être privilégiée dans ces cas.
En revanche, pour des tumeurs volumineuses accompagnées de résection profonde et/ou perforation vésicale, les IPOP doivent être envisagées avec prudence.



La raison des instillations post-opératoires précoces (IPOP) est de réduire le risque de récidive précoce liée à la greffe de cellules tumorales libérées lors de la résection. SOLOWAY démontra sur un modèle animal ce mode de greffe tumorale. Il évoqua ce mode de récidive précoce après résection d'une tumeur de vessie sur les zones urothéliales électro-coagulées [14, 19]. L'existence d'autres localisations microscopiques résiduelles, soit à distance de la zone de résection, soit sur le lit de la tumeur [7], est également évoquée pour expliquer de telles récidives. L'efficacité du traitement serait liée à la précocité de l'instillation post-opératoire et à la capacité de la drogue utilisée à détruire les cellules résiduelles. Son impact en terme de récidive est limité aux récidives précoces. Le but de ce travail est de faire le point sur les données pré-cliniques et cliniques des IPOP de MMC.

DONNÉES PRÉ-CLINIQUES ET DE PHASE I

Choix de la drogue cytotoxique

La drogue idéale devrait être capable de détruire les lésions résiduelles sans effets secondaires locaux et systémiques.

L'utilisation de BCG est contre-indiquée en post-opératoire précoce, mais plusieurs chimiothérapies intra-vésicales ont été utilisées. Dans le cadre d'instillation intra-vésicale hebdomadaire, le thiotépa, la mitomycine C, la doxorubicine et l'epirubicine sont utilisés. La réduction des taux de récidive reste comparable pour les différentes drogues, et est évaluée entre 15 et 18%. HULAND et TOLLEY confirmeront une différence statistiquement significative de l'action de la MMC contre un groupe contrôle [9].

Dans une étude multicentrique randomisée du Medical Research Council [10], l'instillation précoce de thiotépa ne semble pas modifier le taux de récidive par rapport au groupe contrôle. En revanche, l'epirubicine [12] et la MMC [17] semblent capables de réduire les taux de récidive précoce de près de 50% après une seule IPOP.

Mécanisme d'action de la MMC

La MMC est un cytostatique de la classe des alkylants, obtenu par filtrat de culture de streptomyces caespitosus. Son principe actif est un cytostatique antibiotique naturel. Son mode d'action principal est l'inhibition de la synthèse d'ADN secondaire à une liaison croisée avec l'adénine. Cette inhibition de la synthèse de l'ADN par liaison directe nécessite une activation métabolique pour aboutir à une forme anionique de la molécule par réduction enzymatique.

La production de radicaux libres libérés provoque une rupture de la molécule d'ADN et péroxydation des lipides membranaires.

Données pharmacocinétiques

Généralités

La dose généralement utilisée pour les instillations intra-vésicales représente une très importante exposition de l'urothélium vésical à la MMC. Cette exposition directe de la MMC est 300-3400 x plus élevée que celle obtenue par une chimiothérapie par voie intra-veineuse de MMC aux doses conventionnelles.

L'action de la MMC est dépendante de l'aire sous la courbe de l'évolution de la concentration intra-vésicale de MMC au cours du temps d'instillation [4].

Si le poids moléculaire de la MMC (334,3) réduit son passage systémique lors d'instillation [13], des données pharmacodynamiques permettent de préciser les conditions optimales de ces instillations et l'évolution des concentrations de MMC dans la vessie et au travers de sa paroi. On distingue les données concernant les instillations précoces et celles obtenues à distance de la RTUV.

Données pré-cliniques

Pour DALTON, la concentration sérique moyenne maximum de MMC est de 43 ng/ml (2.1-180.5) 2 semaines après la RTU pour une instillation de 20 mg MMC/40 ml. Lors d'instillations hebdomadaires, la concentration sérique moyenne de MMC est plus élevée lors de la première instillation [8]. MHIDIA, immédiatement après la résection, montre qu'une instillation de 40 mg de MMC /40 ml de sérum physiologique s'accompagne d'une concentration sérique maximum de MMC au temps t 30 de 19,4 ng/ml (SD 21.64) [11].

Pour rappel, les taux de MMC sérique myélo-suppresseur sont de l'ordre de 400 ng/ml. Si la dose instillée est injectée en IV, WAJSMAN estime que la concentration plasmatique serait de l'ordre de 2-9 µg/ml [18].

FLUCHTER [6] a étudié le passage trans-urothélial de la MMC chez 19 patients après une seule instillation de 20 mg dans 40 ml pour des tumeurs superficielles (Ta-1 G1-3). 3 des 19 RTUV se sont compliquées d'une perforation vésicale. 5 patients présentaient un reflux vésico-urétéral uni- ou bilatéral. Des dosages de MMC dans le sang étaient réalisés à 30 et 60 minutes après la fin de l'instillation.

Les dosages de MMC dans le sang, 30 minutes après la fin de l'instillation, variaient entre <0,1 et 24,5 ng/ml. Une corrélation avec la surface de résection était notée.

Une surface réséquée de moins de 2 cm de diamètre correspondait à une concentration sérique moyenne de 1,1 ng/ml de MMC , alors qu'une résection de surface supérieure à 3 cm de diamètre correspondait à une concentration sérique moyenne de 14,65 ng/ml. Les taux les plus élevés étaient décrits lors de perforation vésicale associée (24,51 ng/ml). Il y a donc une relation étroite entre la taille de la résection et le taux sérique de MMC.

La prudence est donc requise dans l'utilisation de la MMC lors des IPOP associées à une perforation vésicale ou lors d'une résection de large tumeur, d'autant que les taux sériques décrits par Fluchter [6] sont probablement sous-estimés par le délai entre l'instillation et le premier dosage sanguin de la MMC (30 minutes après la fin d'instillation).

Concentration tissulaire de MMC après instillation

Chez le chien, on estime que pour 20 mg MMC/40 ml/2 h, 0.5-58 µg de MMC/g de tissu vésical sont retrouvés.

Chez l'homme, pour 20 mg MMC/40 ml, 1.2-6.1 µg MMC/g de tissu vésical sont retrouvés.

Sur 6 cystectomies, WIENTJES [20] décrit une décroissance logarithmique de cette concentration avec la profondeur de la paroi vésicale. Cette concentration est réduite de moitié à 500 µm de profondeur. Le rapport de la concentration urinaire instillée de MMC non ionisée et de la concentration de MMC à 200 µm de la surface de l'urothélium est de 36.

Théoriquement, d'après WIENTJES, la concentration de MMC au sein du tissu vésical suit deux équations correspondant, d'une part aux assises cellulaires de l'urothélium entre 0-200 µm (décroissance linéaire selon la première loi de Fick) , et d'autre part aux tissus vascularisés sous-jacents (200-4000 µm) où la concentration de MMC est de manière exponentielle diminuée par le flux sanguin, selon le modèle de Dedrick. Ceci semble confirmé par l'absence de MMC après cystectomie dans la paroi vésicale si la fin de l'instillation s'effectue plus de 30 minutes avant la ligature des plus gros vaisseaux à destinée vésicale.

Toutefois les lois de diffusion de la MMC au travers de la paroi vésicale (Fick, Dedrick) ne tiennent pas compte des zones réséquées.

FLUCHTER, sur 4 cystectomies, confirme un gradient décroissant des concentrations dans les différents tissus de la paroi vésicale. En pourcentage de la concentration retrouvée dans l'urothélium, il note pour la tumeur, l'urothélium, la musculeuse superficielle, la musculeuse profonde, et la séreuse, respectivement 114%, 100%, 45% , 19%, 6%.

L'augmentation de la concentration de la MMC dans la tumeur est également confirmée par WIENTJES [20].

Facteurs physico-chimiques modifiant l'activité de la MMC

Pré-instillation

L'efficacité de l'instillation de la MMC est influencée par ses propriétés physico-chimiques. La solubilité de la MMC est à 25°C de 2.28 mg/ml, et à 50°C de 8.60 mg/ml.

Sa stabilité en solution est dépendante de la lumière, de la température, du PH, de la nature du contenant, et de la nature du solvant. C'est ainsi qu'à température ambiante et à l'abri de la lumière, la concentration de MMC diminue de 10% en 24 h, et de 20% à la lumière du jour.

Dans les poches en PVC, la diminution de la concentration de MMC est de l'ordre de 25% par une diminution du pH dès la mise en solution et adsorption de la MMC sur le PVC.

Dans les flacons en verre, cette diminution de la concentration de MMC est de l'ordre de 13 à 14% dès la mise en solution. Le solvant préconisé est le NaCl 0,9% , plutôt que du glucose 5%.

Post-instillation

Cette question importante permet de préciser les mécanismes de dégradation de la MMC et de justifier d'éventuelles mesures de pharmacovigilance.

Dans les 5 minutes qui suivent l'instillation, DALTON observe, sur 10 patients, une décroissance rapide liée à l'importance du résidu post-mictionnel avant instillation. Différents mécanismes tendent ensuite à réduire la concentration de MMC.

Une dégradation physique pH dépendant peut considérablement modifier les concentrations de MMC (pH 5 demi-vie 2,8 h; pH 6 demi-vie 12,2 h; pH 7 demi-vie 38 h).

Une inactivation enzymatique pH-dépendante avec participation de quinone réductase dans l'urine, de NADPH, du cytochrome P450, d'oxydoréductase, et de xantine oxydase, participe à la dégradation de la MMC. Des transports tissulaires pH-dépendants sont également évoqués pour expliquer les taux de MMC retrouvés après instillation.

Il y a donc une variabilité individuelle importante, compte tenu de la diurèse de l'absorption et de la dégradation physique et métabolique de la MMC.

41%-73% de la dose administrée sont ainsi retrouvés selon BRACKEN [3], et moins de 7% de la dose 4 h après la première miction post instillation.

Pour rappel, dans un but de décontamination, la dégradation de la MMC peut être obtenue par de l'eau de javel.

Modalités d'administration optimisée

La modélisation informatique des données pharmacologiques par WIENTJES [21] permet d'optimiser les modalités des instillations de MMC. Il propose notamment une dose de 40 mg de MMC dans volume de 20 ml associés à une réduction de la diurèse (0.62 ml/min), une alcalinisation des urines (NaHCO3 1300 mg le soir avant le traitement), une durée d'instillation de 2 heures, et la vérification de l'absence de résidu post-mictionnel. Ces données sont toutefois étayées par une étude clinique récente prospective de phase III comparant 2 groupes de patients bénéficiant d'instillations de MMC . L'intervalle moyen sans récidive est de 28,7 mois dans le groupe respectant les modalités décrites ci-dessus par WIENTJES versus 9.6 mois dans le groupe traité par 20mg de MMC /40cc sans précaution particulière [1].

Malgré ces données pharmacologiques, les modalités pratiques des IPOP ne sont pas définies formellement. La durée de l'instillation et le temps entre l'instillation sont variables selon les auteurs. Pour OOSTERLINCK, les instillations sont réalisées dans les 6 heures qui suivent la résection. Une heure après le clampage de la sonde, les lavages vésicaux sont repris pendant 24 heures. BOUFFIOUX [2] décrit cette instillation pendant les 24 heures qui suivent la résection. MHIDIA réalise l'instillation de 40 mg de MMC immédiatement après la RTUV avec un clampage de 2 heures de la sonde vésicale et contrôle du pH urinaire [11]. L'importance de réaliser cette instillation dans les 24 heures qui suivent la RTUV semble néanmoins confirmée. En effet, après le premier jour post-opératoire, le risque de récidive passe de 37% à 64% selon Kaasinen. Le fait de réaliser l'instillation au-delà des 24 heures qui suivent la RTUV augmente de 2,2 fois le risque relatif de récidive [8].



DONNÉES CLINIQUES DE PHASES II ET III

Efficacité

Deux études randomisées ont été publiées, l'une par TOLLEY, l'autre par SOLSONA.

L'étude de TOLLEY est multicentrique, randomisée avec groupe contrôle évaluant après RTUV l'impact d'une instillation de 40 mg de MMC dans 40 ml immédiatement après la résection versus une instillation de 40 mg de MMC dans 40 ml immédiatement après la résection associée à des instillations trimestrielles pendant 1 an versus un bras contrôle sans instillations [17]. Le suivi moyen est de 7 ans. Toutes les lésions traitées sont essentiellement de stade Ta-T1 (99%) et de grade G1-G2 (90%). Toutes les IPOP sont réalisées dans les 24 heures qui suivent la RUTV et ont une durée d'une heure.

Les 2 traitements augmentent bien l'intervalle sans récidive, et diminuent le nombre de récidives. Une seule instillation de MMC diminue le risque de récidive de 34% et de 50% si elle est associée à des instillations supplémentaires, mais ce bénéfice entre les 2 traitements reste statistiquement non significatif (p=0,1). L'intervalle de survie sans progression et la survie ne sont pas modifiés statistiquement par ce traitement.

L'auteur montre un effet bénéfique des instillations précoces, quel que soit le type de tumeur superficielle (risque faible, intermédiaire ou élevé) selon les critères de multifocalité et/ou de récidive à trois mois. L'analyse porte toutefois sur les résultats associés des deux groupes traités par MMC contre contrôle.

SOLSONA [15], sur une série randomisée de 131 patients porteurs de tumeur superficielle de vessie de faible risque (tumeur inférieure ou égale à 3 cm, unique, primaire ou récidivante avec un intervalle sans récidive de plus d'un an), montre entre un groupe contrôle ne recevant aucun traitement complémentaire à la RTUV et un groupe recevant une IPOP de 30 mg MMC une diminution de près de 50% des récidives précoces dans le bras recevant le traitement. La récidive est dite précoce si elle survient durant les premiers 24 mois.

Le bénéfice de ces instillations est toutefois limité à ce type de récidives. Témoin vraisemblablement de l'efficacité de la MMC sur la destruction de cellules tumorales résiduelles, l'auteur retrouve l'existence sur le lit tumoral de récidive essentiellement dans le groupe contrôle

D'autre part, BOUFFIOUX [2] estime, dans l'analyse des études 30831 et 30832 de l'EORTC sur des tumeurs de risque intermédiaire, qu'une instillation précoce de 30 mg de MMC, ou de 50 mg de Doxorubicine durant au moins une heure, réduit la nécessité d'un traitement d'entretien. En l'absence d'instillation dans les 24 heures suivant la RTUV, un traitement prolongé s'avère nécessaire.

Toxicité et effets indésirables

Concernant les 228 patients (étude 30831 de l'EORTC) qui ont reçu pendant 1 heure, 30 mg de MMC dans 50 ml de sérum physiologique administré dans les 6 heures après RTUV, aucun effet systémique n'a été constaté. Seulement 3% des patients ont présenté une cystite chimique réclamant un arrêt de traitement. Ce chiffre inclu les 160 patients qui bénéficient après l'IPOP de 9 instillations de MMC à 4 semaines d'intervalle. L'article ne précise pas dans quelle mesure cet effet secondaire a été rencontré au sein du groupe bénéficiant uniquement d'une IPOP.

Pour TOLLEY [17], sur les 295 patients étudiés et traités par des instillations de 40 mg de MMC dans 40 ml dans les 24 heures après RTUV, aucun effet systémique n'a été décrit. Sur les 149 patients recevant une seule IPOP, aucun symptôme n'est décrit, alors que 9 patients sur les 146 recevant les 4 instillations trimestrielles supplémentaires ont présenté des signes de cystite chimique (brûlures mictionnelles, impériosité) .

SOLSONA, sur 57 patients, ne note aucun effet hématologique, seuls 3,5% des patients avaient une cystite chimique et une légère réaction allergique cutanée.

DOBERTY [5] a étudié 12 patients ayant reçu une instillation de chimiothérapie, suivie d'une cystectomie. Parmi ces patients, il rapporte le cas d'une femme présentant une tumeur infiltrante de vessie (pT2 G2), ayant reçu une instillation de 50 mg de MMC dans 50 ml dans les 24 heures après RTUV, et pendant une durée d'une heure. Une nécrose de la graisse péri-vésicale, sans lésion tumorale résiduelle lors de la cystectomie, est apparue 70 jours après la RTUV.

L'absence d'une telle lésion, observée chez 5/12 patients après résection de tumeur infiltrante sans IPOP et cystectomisés entre 7-99 jours de la RTUV, suggère pour l'auteur la prudence dans l'utilisation des IPOP de MMC lors de résection profonde ou de perforation vésicale.

TAWFIK a publié en 1986 [16] un cas de myélo-suppression et de toxicité pulmonaire consécutifs au passage systémique de MMC, 10 jours après une IPOP de 80 mg de MMC, pendant une durée d'instillation de 2 heures. La lésion était décrite comme volumineuse à la face latérale de la vessie (3 x 3 cm). L'hématurie post-opératoire a nécessité le maintien de la sonde vésicale pendant 4 jours. La taille de la tumeur, le non contrôle de l'hémostase, les fortes doses de MMC instillées, ont pu favoriser la survenue de cet effet indésirable grave, mais rarissime. Une revue de la littérature en 1996 sur les effets indésirables des instillations de MMC regroupant plus de 600 patients, confirme que le seul cas de myélotoxicité publié est au cours de l'IPOP décrite ci-dessus [5, 13]. A contrario, cette revue montre un nombre élevé d'effets indésirables dans les schémas d'instillation de longue durée (2 ans).



CONCLUSIONS

Les IPOP de MMC s'accompagnent d'une réduction de 34 à 50% des récidives précoces. Les données de la littérature confirment un faible passage systémique de la MMC et une bonne tolérance, sous certaines conditions.

Les indications de ces instillations en pratique sont plus dépendantes des critères influençants leurs tolérance que de la nature de la tumeur qui n'est connue que plusieurs jours après. Toutefois ,compte tenu d'une fréquence plus élevée de récidive précoce pour des tumeurs multi-focales superficielles et/ou récidivantes, leur utilisation pourrait être privilégiée dans ces cas.

En revanche, pour des tumeurs volumineuses accompagnées de résection profonde et/ou perforation vésicale, les IPOP doivent être envisagées avec prudence.

Si pour les tumeurs de faible risque, ou de risque intermédiaire, certains auteurs proposent une seule IPOP sans instillation complémentaire, pour les tumeurs à haut risque, l'IPOP peut être associée à une BCG thérapie à distance de la RTUV.

Les modalités optimales d'IPOP, en fonction des données de la littérature, pourraient se résumer comme suit: Réaliser

- au plus tard, dans les 24 heures qui suivent la RTUV, c'est-à-dire en salle de réveil ou dans le service.

- en l'absence d'hématurie macroscopique (nécessitant le maintien du lavage) ou d'une brèche vésicale (augmentant le risque de passage systémique) .

- pendant une durée d'instillation de : 1-2 heure (s) . Réserver

- ces instillations aux tumeurs d'allure superficielle (même si première localisation). Éviter

- les tumeurs de large diamètre (> 3 cm).

- de dépasser la dose de 40 mg de MMC. Utiliser

- comme solvant : du sérum physiologique dans un volume de 20 ml.

- en fonction du pH urinaire (si < 6,5), alcanisation des urines : 650-1300 mg de bicarbonate de sodium la veille et le matin de la RTUV.

- reprise des lavages conseillée pendant 24 heures.

- décontamination par l'eau de javel.



REFERENCES

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