Impact du score de Gleason sur la survie sans récidive biologique après prostatectomie totale pour cancer avec marges chirurgicales positives

25 juin 2017

Auteurs : V. Roux, R. Eyraud, L. Brureau, G. Gourtaud, C. Senechal, M. Fofana, P. Blanchet
Référence : Prog Urol, 2017, 8, 27, 467-473
Objectifs

Recherche de facteurs prédictifs de récidive biologique (RB) pouvant guider l’instauration d’un traitement adjuvant après prostatectomie totale (PT) pour cancer avec marges chirurgicales positives (R+).

Patients et méthode

Une cohorte rétrospective de 1577 patients afro-caribéens opérés d’une PT entre le 1er janvier 2000 et le 1er juillet 2013 a été analysée. Dans cette cohorte, 406 patients avaient une marge chirurgicale positive, nous avons exclu 11 patients ayant bénéficié d’un traitement adjuvant (radiothérapie, hormonothérapie, radio-hormonothérapie) et 2 patients pour lesquels l’analyse histologique de la pièce opératoire était en faveur d’un stade anatomo-pathologique pT4. Après une analyse descriptive, nous avons utilisé un modèle de Cox afin de chercher des facteurs prédictifs de survie sans récidive biologique (SSRB) puis, en fonction des variables significatives, nous avons séparé notre population en six groupes : stade pT2 avec un score de Gleason3+4 (groupe 1), stade pT2 avec un score de Gleason4+3 (groupe 2), stade pT3a avec un score de Gleason3+4 (groupe 3), stade pT3a avec un score de Gleason4+3 (groupe 4), stade pT3b avec un score de Gleason3+4 (groupe 5) et stade pT3b avec un score de Gleason4+3 (groupe 6) et comparé la SSRB en utilisant un log rank test.

Résultats

En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de SSRB après PT R+ étaient le Gleason postopératoire majoritaire (p <0,0001), le stade pathologique (p =0,049) ajustés au PSA préopératoire (p =0,826), à l’indice de masse corporelle (IMC) (p =0,59) et au volume tumoral (p =0,95). Après PT R+ avec un stade anatomo-pathologiquepT3b, un score de Gleason4+3 avait une SSRB plus péjorative que le stade pathologique (p <0,001).

Conclusion

Un score de Gleason postopératoire élevé (≥4+3) a une meilleure valeur prédictive de récidive biologique que le stade pathologique pT2 ou pT3 chez les patients ayant été traités d’un cancer de prostate par PT avec marges chirurgicales positives.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


La prostatectomie totale (PT) est l'un des traitements standards du cancer de la prostate à un stade localisé. Cependant, 15 à 40 % des patients présenteront une rechute ; les facteurs pronostiques pré- et per-thérapeutiques qui vont conditionner la rechute sont maintenant mieux connus. Pour certains, il s'agira d'une rechute métastatique, notamment lorsque le score de Gleason initial est≥8 et/ou en cas d'envahissement des vésicules séminales ; pour d'autres, il s'agira d'une rechute locale, notamment en cas de marges chirurgicales positives (R+). Le risque de récidive après chirurgie est corrélé avec le stade clinique initial, les facteurs de risque histologiques, la concentration sérique initiale de PSA et la qualité de l'exérèse [1].


La littérature a confirmé l'impact pronostique significatif des R+ au décours de la PT sur la survie sans récidive biologique (SSRB), la survie sans récidive locale et la survie sans traitement de rattrapage [2]. La constatation anatomo-pathologique de R+ après PT est une situation complexe dont la fréquence varie de moins de 10 % à plus de 48 % selon le stade pathologique et les opérateurs [3, 4, 5]. En tenant compte de tous les autres paramètres (PSA préopératoire, score de Gleason pathologique, stade pathologique), le risque de récidive biologique (RB) est 2 à 4 fois plus fréquent chez les patients ayant des R+ [6]. Cependant, 40 à 50 % des patients présentant des marges positives ne récidiveront pas [7].


La grande hétérogénéité des données de la littérature sur la signification et le pronostic des R+ rend la conduite à tenir difficile à préciser clairement. Le débat concernant la radiothérapie adjuvante versus radiothérapie de rattrapage est largement d'actualité. En effet, la radiothérapie adjuvante sur les cancers de prostate R+ apporte un bénéfice sur la SSRB mais au prix d'un surtraitement [8].


Ainsi, l'objectif de notre étude a consisté à rechercher des facteurs prédictifs de récidive biologique de manière à définir un groupe de patients qui pourrait bénéficier d'une radiothérapie adjuvante après PT R+.


Patients et méthode


Description de la population étudiée


Entre le 1er janvier 2000 et le 1er juillet 2013, 1577 patients d'origine afro-caribéenne ont bénéficié au sein du centre hospitalier universitaire de Pointe-à-Pitre d'une PT, par voie rétropubienne, cÅ“lioscopique ou robot-assistée, pour un cancer de prostate localisé ou localement avancé. Dans notre étude, nous avons inclus les patients ayant des marges chirurgicales positives sur la pièce opératoire, soit 406 patients (25,74 %) parmi lesquels nous avons exclu 13 patients (11 patients ayant bénéficié d'un traitement adjuvant par radiothérapie, hormonothérapie ou radio-hormonothérapie et 2 patients pour lesquels l'analyse histologique de la pièce opératoire était un stade pT4). La définition de R+ était strictement anatomo-pathologique et était définie par la présence de cellules tumorales directement au contact de la limite d'exérèse chirurgicale encrée.


Les 393 patients ont été répartis en six groupes :

le groupe 1 comprenant 217 patients (55,22 %) avec un stade pT2 et un score de Gleason≤3+4 ;
le groupe 2 comprenant 34 patients (8,65 %) avec un stade pT2 et un score de Gleason≥4+3 ;
le groupe 3 comprenant 56 patients (14,25 %) avec un stade pT3a et un score de Gleason≤3+4 ;
le groupe 4 comprenant 25 patients (6,36 %) avec un stade pT3a et un score de Gleason≥4+3 ;
le groupe 5 comprenant 28 patients (7,12 %) avec un stade pT3b et un score de Gleason≤3+4 ;
le groupe 6 comprenant 33 patients (8,40 %) avec un stade pT3b et un score de Gleason≥4+3.


Analyse des données


Un premier dosage du PSA total était réalisé à trois mois suivant l'intervention. S'il était indétectable, des contrôles ultérieurs étaient réalisés tous les six mois pendant trois à cinq ans, puis tous les ans pendant dix à 15 ans. Le critère de jugement principal était la SSRB définie par une élévation du PSA>0,2ng/mL confirmée par un deuxième dosage à 3 mois d'intervalle selon les recommandations de l'Association française d'urologie [9], le critère de jugement secondaire était la survie globale. La SSRB et la survie globale ont été calculées à partir du jour de la PT. Une association a été recherchée entre la RB, le PSA préopératoire, le score de Gleason pathologique, le stade pathologique, l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC) et la présence d'un envahissement des marges chirurgicales. Les patients présentant une RB ont bénéficié d'une IRM pelvienne ou d'un scanner abdomino-pelvien, l'intérêt étant de localiser la récidive pour repérer le volume cible pour une radiothérapie de rattrapage efficace en diminuant les effets secondaires. En cas de récidive métastatique, une hormonothérapie a été instaurée.


Analyse statistique


Les caractéristiques générales de la population ont été exprimées en médiane (IQR 25 %-75 %) pour les valeurs quantitatives et en pourcentages pour les valeurs qualitatives. Une étude comparative a été réalisée pour définir les facteurs significatifs de RB après PT en utilisant les tests de Mann-Whitney pour les variables quantitatives et de Chi2 pour les qualitatives. Les facteurs prédictifs indépendants de RB ont été analysés avec un modèle de Cox.


Les courbes de survie ont été calculées avec la méthode de Kaplan-Meier et comparées en utilisant un log rank test. Ces analyses ont été réalisées à l'aide du logiciel Jump 9 (SAS Institute Inc., SAS Campus Drive, Cary, North Carolina 27513, États-Unis).


Résultats


Les caractéristiques démographiques, cliniques, biologiques et anatomo-pathologiques des 393 patients ayant été traités par PT pour un cancer de prostate localisé et avec des marges positives sur la pièce opératoire sont résumées dans le Tableau 1. Le pourcentage du volume tumoral par rapport au volume de la glande prostatique examinée en totalité en coupes étagées a été calculé en divisant la somme des pourcentages de tumeur sur chaque plan de coupe de chaque bloc divisée par le nombre de blocs.


Le Tableau 2 compare les patients avec et sans récidive biologique. Nous avons mis en évidence que le PSA préopératoire (p =0,029), le stade pathologique (p <0,0001), le Gleason majoritaire sur pièce opératoire (p <0,0001), le score de Gleason total (p =0,0004), le volume prostatique (p =0,035), le pourcentage du volume tumoral et un risque élevé de la classification de d'Amico (PSA>20ng/mL ou score de Gleason>7 ou stade clinique T2c) (p =0,0002) sont des facteurs significatifs de RB (p=0,04).


En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de SSRB après PT R+ étaient le Gleason postopératoire majoritaire (p <0,0001), le stade pathologique (p =0,049) ajustés au PSA préopératoire (p =0,826), à l'indice de masse corporelle (IMC) (p =0,59) et au volume tumoral (p =0,95) (Tableau 3).


La SSRB des patients ayant un adénocarcinome prostatique traités par PT et ayant des marges chirurgicales positives à 2,5 et 5 ans est reportée (Tableau 4 et Figure 1). En termes de SSRB, le score de Gleason a un impact plus important que le stade pathologique à 2,5 et 5 ans (p <0,001).


Figure 1
Figure 1. 

Survie sans récidive biologique dans une population PT M+ suivant le score de Gleason et le stade pathologique. Log rank test<0,001. 1 - pT2≤7 (3+4) ; 2 - pT2≥7 (4+3) ; 3 - pT3a≤7 (3+4) ; 4 - pT3a≥7 (4+3) ; 5 - pT3b≤7 (3+4) ; 6 - pT3b≥7 (4+3).




La courbe de survie globale est représentée sur la Figure 2. Il n'existe pas de différence significative entre les différents groupes.


Figure 2
Figure 2. 

Survie globale. Log rank test=0,87. 1 - pT2≤7 (3+4) ; 2 - pT2≥7 (4+3) ; 3 - pT3a≤7 (3+4) ; 4 - pT3a≥7 (4+3) ; 5 - pT3b≤7 (3+4) ; 6 - pT3b≥7 (4+3).





Discussion


L'incidence des R+ varie très largement dans les séries de PT, allant de 8,8 à 46 % [10, 11, 12], cette variation pouvant probablement s'expliquer par de multiples facteurs incluant la sélection des patients, la technique chirurgicale et l'expérience du chirurgien [4]. Il est actuellement clairement établi que la présence de R+ sur la pièce de PT est un facteur prédictif de RB [10]. D'après Budaus et al., les R+ augmenteraient le taux de RB de 12 à 18 % [13]. Dans d'autres séries, le risque de RB à 5 ans variait de 29,4 à 64 % [14, 15, 16].


Seulement quelques groupes ont évalué l'interaction entre les R+ et les caractéristiques anatomo-pathologiques tels que le score de Gleason ou le stade pathologique [17]. Karakiewicz et al. ont, de manière similaire à nos résultats, reporté que le score de Gleason interagissait significativement avec le statut des marges chirurgicales [18].


La différence du risque de RB entre des marges positives focales ou multiples a été soulignée par certains et réfutée par d'autres [2, 17, 19, 20]. Shikanov et al. ont noté que la longueur des marges positives est associée de manière indépendante avec la RB [19]. Sofer et al. ont reporté que la RB était plus élevée avec des R+ multiples que par la localisation des marges [20]. Résultats similaires au terme de l'étude de Han et al. qui a mis en évidence que la probabilité de RB et clinique liée à l'existence de marges positives augmente avec le stade tumoral (pT3>pT2), le caractère multifocal et l'étendue de ces marges [7].


L'influence de la localisation des R+ sur la récidive est également discutée. Pour certains, la localisation n'a pas d'impact [2, 20], pour d'autres, des marges postérolatérales augmentent considérablement le taux de RB [21]. Selon l'étude prospective de Godoy et al. [22], les patients avec des R+ localisées au niveau de la base ou de la partie antérieure étaient considérés comme à haut risque de RB, pouvant justifier alors d'une thérapie adjuvante. Inversement, Schiavina et al. ont démontré que la localisation ainsi que le nombre des marges chirurgicales étaient des critères non prédictifs de RB et ont rapporté des résultats similaires aux nôtres en mettant en évidence que le score de Gleason postopératoire est le meilleur facteur prédictif de RB chez les patients avec des R+ [23].


En cas de R+ dans les stades anatomo-pathologiques pT3, l'analyse de la littérature n'est pas simple. En effet, le statut de R+ est souvent mélangé entre les stades pT2 et pT3 et l'existence de radiothérapie adjuvante ou non, plus ou moins associée à une hormonothérapie, rend la responsabilité de la M+ dans la récidive biologique dans les pT3 difficile à identifier. Dans une étude concernant la place de la radiothérapie adjuvante dans les stades pT3, le statut de marge positive comme facteur pronostique indépendant sur la survie sans progression est retrouvé en analyse univariée mais pas en analyse multivariée [24].


De nombreuses données dans la littérature permettent d'affirmer qu'en présence d'un facteur de risque de récidive de cancer de prostate après PT seule tels qu'une extension extracapsulaire, une tranche de section chirurgicale envahie et/ou un envahissement d'une vésicule séminale, la radiothérapie adjuvante améliore la SSRB à 5 et à 10 ans, la survie globale à 10 ans ainsi que la survie sans métastase. Trois essais thérapeutiques randomisés (EORTC 22911, ARO 9602, SWOG 8794) ont étudié l'intérêt d'une radiothérapie adjuvante à une PT si l'un de ces facteurs de risque de récidive était rencontré [24, 25]. Une méta-analyse de ces 3 grandes études, portant sur 1815 patients au total, a récemment été publiée [26] et a démontré que la radiothérapie adjuvante améliore la SSRB à 5 ans et à 10 ans avec, respectivement, une diminution du risque relatif de 16 % (IC 95 % de 10 à 21 %) et de 29 % (IC 95 % de 16 à 39 %). De plus, la radiothérapie adjuvante améliore la survie globale à 10 ans avec une diminution du risque relatif à 11 % (IC 95 % de -0,2 à -0,02) et diminue le risque de métastases avec une diminution du risque relatif à 11 % (IC 95 % de -0,2 à -0,01). Ces derniers résultats n'ont été observés qu'après un suivi de 10 ans (étude SWOG 8794). Il apparaît donc qu'une radiothérapie adjuvante diminue (ou retarde) le risque de rechute biologique par rapport à la surveillance. Néanmoins, compte tenu du risque de toxicité lié à la radiothérapie adjuvante et un risque limité de 20 à 40 % de rechutes locales après PT seule, l'intérêt est de déterminer quels patients devraient bénéficier d'une radiothérapie adjuvante [27].


Le dosage régulier du taux de PSA après PT permet de détecter, de manière précoce, une récidive biologique et peut amener à une radiothérapie de rattrapage précoce. Plusieurs études non randomisées ont démontré un contrôle de la maladie tumorale de longue durée en utilisant cette stratégie thérapeutique de sauvetage. Trois études randomisées sont actuellement en cours pour essayer d'apporter une réponse avec une méthodologie différente : l'essai GETUG-AFU 17 compare une radiothérapie associée à une hormonothérapie courte en situation adjuvante (trois mois après la prostatectomie totale) au même traitement en situation de rechute biologique minimale après prostatectomie totale (PSA compris entre 0,2 et 1ng/mL) ; les deux autres études, au Royaume-Uni (RADICALS) et en Australie (RAVES) permettront de définir de façon certaine le moment optimal de la radiothérapie postopératoire pour les pT3-R1 et de proposer ainsi aux patients R+ la meilleure option thérapeutique.


Les résultats suggérés par notre étude ont un faible niveau de preuve du fait de son caractère rétrospectif. Une autre limite est son caractère monocentrique et l'absence de données disponibles sur les marges positives. En effet, dans notre série, le score de Gleason sur les marges chirurgicales n'a pas été pris en considération, alors que les études de Cao et al. [28] et de Brimo et al. [29] ont suggéré que ce score pourrait constituer un facteur prédictif de récidive, indépendamment du stade et du score de Gleason. Selon Savdie et al., la SSRB à 5 ans était significativement plus faible chez les patients avec un grade de Gleason de 4 ou 5 aux marges (65,2 %) que les patients avec du grade 3 (83,8 %) [30]. Il n'y a actuellement pas de recommandation officielle de l'ISUP (International Society of Urological Pathology) à ce sujet. Un autre élément intéressant aurait été de préciser le site clinique de la récidive mais nous avions considéré que ce n'était pas le but de notre étude qui s'est attachée à la récidive biologique post-prostatectomie.


Conclusion


Après prostatectomie totale pour un adénocarcinome localisé de la prostate avec des marges chirurgicales positives et un stade anatomo-pathologique≤pT3b, un score de Gleason postopératoire élevé (≥4+3) représente un meilleur facteur prédictif de récidive biologique que le stade pathologique.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques démographiques, cliniques, biologiques et anatomo-pathologiques des patients présentant des marges chirurgicales positives après prostatectomie radicale pour cancer.
PSA total (ng/mL)   8,42 [6,27-12,02] 
IMC (kg/m 2 )   25,49 [23,04-28,24] 
Âge   64,9 [59,6-68,9] 
Délai entre les biopsies et la PT (mois)   4 [2,87-5,60] 
Stade pathologique    
pT2a  12 (3,05 %) 
pT2b  31 (7,89 %) 
pT2c  208 (52,93 %) 
pT3a  81 (20,61 %) 
pT3b  61 (15,52 %) 
Stade N    
N0  71 (18,07 %) 
N1  13 (3,31 %) 
Nx   309 (78,62 %) 
Groupe 1 pT2≤7 (3+4)  217 (55,22 %) 
Groupe 2 pT2≥7 (4+3)  34 (8,65 %) 
Groupe 3 pT3a≤7 (3+4)  56 (14,25 %) 
Groupe 4 pT3a≥7 (4+3)  25 (6,36 %) 
Groupe 5 pT3b≤7 (3+4)  28 (7,12 %) 
Groupe 6 pT3b≥7 (4+3)  33 (8,40 %) 
% volume tumoral   10 [5,52-20] 
Volume prostate (en grammes)   34 [26-43] 
Suivi médian (années)   5,358 [2,827-8,570] 
Nombre de récidive biologique   158 (40,20 %) 
Délai de récidive (mois)   13,48 [3,03-38,90] 
Décès   17 (4,28 %) 



Légende :
Les valeurs quantitatives sont exprimées en médiane [interquartile 25 %-75 %] ; les valeurs qualitatives sont exprimées en pourcentages.



Tableau 2 - Facteurs prédictifs de récidive biologique après prostatectomie radicale : étude comparative.
  Pas de récidive biologique  Récidive biologique  Valeur de p  
PSA préopératoire (ng/mL)   7,83 [5,89-11,27]  9,25 [6,58-12,9]  0,029 
Âge lors de la PT   64,96 [59,48-68,90]  64,97 [60,34-68,84]  0,956 
IMC (kg/m 2 )   25,33 [22,87-28,36]  25,60 [23,33-28,17]  0,64 
Stade pT       <0,0001 
pT2  166 (42,78 %)  85 (21,91 %)   
pT3a  46 (11,96 %)  34 (8,76 %)   
pT3b  18 (4,64 %)  39 (10,05 %)   
Grade majoritaire       <0,0001 
9 (2,32 %)  2 (0,52 %)   
199 (51,29 %)  100 (25,77 %)   
21 (5,41 %)  53 (13,66 %)   
1 (0,26 %)  3 (0,77 %)   
Score de Gleason total       0,0004 
1 (0,26 %)  0 (0 %)   
15 (3,87 %)  7 (1,80 %)   
86 (22,16 %)  30 (7,73 %)   
115 (29,64 %)  99 (25,52 %)   
10 (2,58 %)  14 (3,61 %)   
3 (0,77 %)  8 (2,06 %)   
Classification de d'Amico       0,0002 
Risque faible  60 (15,46 %)  18 (4,64 %)   
Risque intermédiaire  124 (31,96 %)  101 (26,03 %)   
Risque élevé  28 (7,22 %)  35 (9,02 %)   
Volume prostate (grammes)   34 [26-43]  37 [28-48]  0,035 
% volume tumoral   10 [5,52-20]  15 [5-7,7-30]  0,04 



Légende :
IMC : indice de masse corporelle ; les valeurs quantitatives sont exprimées en médiane [interquartile 25 %-75 %] ; les valeurs qualitatives sont exprimées en pourcentages ; les chiffres indiqués en gras correspondent au p statistiquement significatif, c'est-à-dire<0,05.



Tableau 3 - Facteurs prédictifs de récidive biologique après prostatectomie radicale : analyse multivariée.
  HR  IC 95 %  Valeur de p  
PSA total (ng/mL)  1,005  0,970-1,036  0,826 
Gleason majoritaire  2,235  1,552-3,188  <0,0001 
Stades pT  1,319  1,001-1,723  0,049 
IMC  0,996  0,967-1,007  0,59 
% volume tumoral  0,999  0,987-1,011  0,95 



Légende :
Les chiffres indiqués en gras correspondent au p statistiquement significatif, c'est-à-dire<0,05.



Tableau 4 - Survie sans récidive biologique dans une population PT M+ suivant le score de Gleason et le stade pathologique.
Groupes  2,5ans (%)  5ans (%) 
1 pT2≤7 (3+4)  79,2  67,8 
2 pT2≥7 (4+3)  49,8  33,9 
3 pT3a≤7 (3+4)  77,5  74,7 
4 pT3a≥7 (4+3)  35,6  30,4 
5 pT3b≤7 (3+4)  54,3  40,2 
6 pT3b≥7 (4+3)  30,1  24,2 




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