Impact de l'obésité sur le PSA lors du dépistage du cancer de la prostate

11 juillet 2007

Mots clés : PSA, Cancer, Obésité, dépistage.Niveau de preuve : 3
Auteurs : Larré S., Azzouzi A.R., Cancel-Tassin G., Cormier L., Villette J.M., Hoffmann P., Drelon I., Baschet F., Mangin P., Cussenot O.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 815-818
But : L'obésité est associée à des modifications sériques des taux d'androgènes et d'oestrogènes qui pourraient moduler le métabolisme prostatique.
L'objectif de ce travail était de rechercher un lien entre le taux de PSA et le degré d'obésité sur une population candidate au dépistage du cancer de la prostate afin de déterminer si une adaptation du taux de PSA avant biopsie devrait être explorée. Matériel :Lors d'une campagne de dépistage dans un arrondissement français, les résultats d'un PSA sérique et de l'index de masse corporelle (IMC) était disponible chez 541 hommes. Ces hommes étaient répartis dans 4 groupes de corpulence : Normal (IMC < 25), Surpoids (25 IMC < 30), Obésité de stade I (30 IMC < 35), Obésité de stade II+III (IMC 35). Les PSA de ces différents groupes étaient comparés, et une corrélation entre IMC et PSA était recherchée.
Résultats : Le PSA moyen pour chaque groupe diminuait de manière inversement proportionnelle à l'IMC, avec un taux moyen de 3.7, 2.9, 2.6 et 1.5 pour les groupes Normal, Surpoids, Obésité I et Obésité II+III respectivement. Il existait une différence significative entre ces groupes (p = 0.03). Il existait également une corrélation inverse entre IMC et PSA (r = 0.1, p = 0.01).
Conclusion : Dans une population soumise au dépistage, le PSA est d'autant plus faible que l'IMC est grand. Une adaptation du seuil de dépistage du PSA selon l'IMC devrait être explorée.

L'obésité est devenu un problème majeur de santé publique dans les pays occidentaux, favorisant de nombreuses pathologies chroniques dont de nombreux cancers [1]. On estime qu'aux États Unis plus de 60% des hommes sont en surpoids, alors qu'en France, un surpoids est observé dans près de 40% de la population, avec une obésité dans un quart des cas [2]. La prévalence de l'obésité en France est plus faible "10% en 2002", mais comme aux États-unis elle progresse, avec une augmentation du taux d'obèses en France de 17% entre 1997 et 2000 [2].

De nombreuses études ont mis en évidence un risque accru de survenue du cancer de la prostate chez les obèses [3-5]. Ce cancer pourrait également être plus agressif, avec une mortalité accrue de l'ordre de 20 à 34% [1, 6]. De plus, les stades et grades pathologiques sur les pièces de prostatectomie montrent des formes plus avancées de cancer [6].

Les raisons de cette surmortalité et de cette surincidence restent mal connues et les données existantes sont contradictoires [7, 8]. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ces modifications comme le rôle de l'hyper insulinémie, de la production accrue d'IGF-1 et de leptine, ou encore les modifications du métabolisme des androgènes [9]. Il existe en effet une diminution des taux de testostérone lorsque la corpulence augmente [10], probablement liée à une activité accrue de l'aromatase des tissus adipeux, entraïnant ainsi une augmentation de la production d'oestrogènes [11]. Cette diminution du taux de testostérone pourrait entraïner une diminution du taux de PSA circulant, en particulier lorsque le taux de testostérone est déjà faible [12]. Une diminution des taux de PSA a été rapportée chez les sujets obèses par rapport aux sujets normaux [13-16]. Le diagnostic de cancer de la prostate pourrait de ce fait être réalisé plus tard, expliquant la découverte de formes plus avancées et donc moins souvent curables. Le retard au diagnostic lié à la diminution du PSA chez l'obèse pourrait être résolu en modifiant les seuils de PSA recommandés pour poser l'indication des biopsies prostatiques chez l'obèse. Il existe toutefois des résultats contradictoires concernant cette diminution du PSA [9, 17]. Les publications sur le sujet incluaient exclusivement des populations nord américaines dont le caractère multiethnique pouvaient biaiser les résultats, certains auteurs rapportant l'absence de lien entre PSA et BMI [17].

L'objectif de ce travail était rechercher un lien entre le taux de PSA et l'obésité sur une population française candidate au dépistage du cancer de la prostate afin de déterminer si une adaptation du taux de PSA avant biopsies prostatiques devrait être explorée.

Matériel et méthodes

La population étudiée comprenait les hommes ayant participé à la campagne de dépistage du cancer de la prostate qui était organisée dans l'arrondissement de Sarrebourg ("Dépistage Sarrebourg", département de la Moselle, France) pour lesquels un PSA sérique était disponible ainsi que le poids et l'âge.

Cette campagne de dépistage avait sollicité par courrier les hommes âgés de 50 à 70 ans inscrits sur les listes électorales (n=6731). L'étude avait reçu un avis favorable du comité consultatif de protection des personnes pour la recherche biomédicale (CCPPRB Paris St Louis, essai n°22002/72) et un consentement signé était obtenu pour chaque participant.

Le taux de participation à l'étude était de 31.2% (n=1930). Les participants avaient rempli un auto-questionnaire afin de déterminer entre autre, l'age, le poids et la taille, les antécédents et les traitements pris. Le dépistage était réalisé pour tous les hommes par dosage du PSA selon une technique originale sur papier buvard [18] dont les résultats ne font pas l'objet de ce travail. Les patients ayant déclaré avoir présenté par le passé un cancer de la prostate, ou ceux déclarant prendre un traitement par inhibiteur de la 5 alpha réductase étaient exclus. La présence d'antécédents de pathologie prostatique bénigne était évaluée selon la réponse à la question suivante "Avez-vous déjà consulté un médecin pour des problèmes urinaires et/ou prostatiques ? (Oui/Non)".

Les patients inclus dans l'étude étaient ceux pour lesquels un PSA sérique était réalisé en plus du PSA buvard, soit 545 cas. Ces PSA sériques étaient effectués pour les raisons suivantes : suite à un tirage au sort dans 220 cas (40.4%), lorsque la réalisation du PSA buvard posait un problème technique dans 172 cas (31.5%), lorsque le dosage de PSA buvard était au-delà du seuil de vérification évalué à 50 pg/ml dans 50 cas (9.2%). Dans les 103 cas restants (18.9%) les patients avaient souhaité réaliser un PSA sérique en plus de leur PSA buvard, en parallèle à la campagne de dépistage.

Les PSA sériques étaient dosés dans un seul laboratoire (Service de biologie, Centre Hospitalier de Sarrebourg) avec un même kit (Kits VIDAS® tPSA 30428, Biomerieux, Lyon, France).

L'index de masse corporelle (ou indice de Quételet) était calculé selon la formule : IMC (kg/m2)=poids(kg)/taille2(cm2). Les hommes étaient répartis selon 4 groupes de corpulence : Normal (IMC<25), Surpoids (25 < IMC < 30), Obésité de stade I (30 < IMC 35), Obésité de stade II+III (IMC > 35).

Analyses statistiques

Le logiciel Statview pour windows était utilisé pour les analyses statistiques (SAS Institute Inc.© 1992-1998 Version 5.0, Cary, USA). Le logarithme décimal du PSA (log(PSA)) suivant une loi normale, était préféré au PSA afin de pouvoir appliquer des test paramétriques. L'obésité était analysée comme une variable continue (IMC), et selon les groupes de poids décrits plus haut.

Résultats

Sur la population ayant eu un PSA sérique, 4 étaient exclus du fait de la prise d'un inhibiteur de la 5 alpha réductase. La population étudiée comprenait donc 541 hommes. L'âge moyen était de 59.3 ans (+/-5.7 ans), le PSA moyen de 2.93 ng/ml (+/-7.2 ng/ml) et l'IMC moyen de 27.8 kg/m2 (+/-4.0). Concernant les antécédents, 39.8% déclaraient avoir réalisé un PSA par le passé, 27.6% avoir déjà consulté un médecin pour des problèmes urinaires et/ou prostatiques, et 7.4% prendre un traitement médical de l'hypertrophie bénigne de la prostate. Le Tableau I détaille ces résultats selon les catégories d'obésité. Il existait une différence significative entre les moyennes du PSA (p=0.04) ou les log(PSA) moyens (p=0.03) entre les différents groupes de poids. Ces moyennes étaient d'autant plus faibles que les groupes de poids étaient élevés (Figure 1). Il existait également une faible corrélation inverse significative (r=-0.10, p=0.015) entre log(PSA) et IMC (Figure 2).

Il n'existait pas de différence significative entre les groupes de poids concernant l'age, les antécédents de réalisation d'un PSA, les antécédents de pathologie prostatique ou la prise d'un traitement médical de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP). Par contre, le groupe Normal présentait un taux de traitement médical de l'HBP inférieur à celui des autres groupes réunis (2.3% versus 9.0% p=<0.0001).

Tableau I : Dosages moyen du PSA selon les groupes de poids et caractéristiques de la population étudiée.
Figure 1 : Histogramme illustrant la diminution du PSA avec l'augmentation de l'Index de Masse Corporelle (IMC) regroupé en 4 groupes : Normal (IMC<25), Surpoids (25 < IMC < 30), Obésité de stade I (30 < IMC < 35), Obésité de stade II+III (IMC > 35). Les barres représentent l'intervalle de confiance à 95% (IC95%).
Figure 2 : Nuage de point illustrant la corrélation inverse entre le logarithme du PSA (log(PSA)) et l'index de masse corporelle (IMC). La droite de régression est affichée. Cette corrélation est significative (p = 0,015) mais faible (r = 0,10).

Discussion

Les résultats de cette étude ont montré qu'il existait bien un lien inverse entre PSA et IMC. La diminution du PSA lorsque l'IMC augmentait était conséquente puisque le PSA moyen du groupe obésité II+III était inférieur à la moitié du PSA du groupe Normal (Tableau I). Cette diminution du PSA observée avec l'augmentation de l'IMC a déjà été rapportée par d'autres équipes avec des résultats similaires [13-15]. A l'inverse, Thomson et al. n'ont pas rapporté de différences dans une population multiethnique américaine [17], et il n'a pas été retrouvé également de différence non plus chez les obèses avant réalisation d'une prostatectomie pour cancer [9]. La corrélation que nous avons observé reste toutefois faible et l'impact de l'obésité sur l'élévation du PSA était probablement moins marquée que ne peut l'être le cancer de la prostate, l'inflammation prostatique, ou l'HBP. L'influence de l'HBP est à prendre en compte plus particulièrement car il existe des liens probables entre obésité et l'HBP. Il a été montré que le volume prostatique des obèses est supérieur à celui des non obèses sur les pièces de prostatectomie radicale [9, 19] ce qui laisse envisager une prévalence accrue de l'HBP chez les obèses. Cette étude montre également que la prévalence de prise d'un traitement médical de l'HBP est près de trois fois supérieure chez les hommes présentant un surpoids ou une obésité, comparativement à ceux qui sont de poids normal (Tableau I). Ces données confirment le rôle possible de l'obésité dans l'HBP, et montrent que cette HBP a probablement un retentissement clinique puisque les patients ont été mis sous traitement. Ceci corrobore l'augmentation du risque d'être opéré d'une HBP rapporté par certains auteurs en cas d'obésité tronculaire [20]. Par ailleurs, l'HBP est habituellement responsable d'une augmentation modérée du PSA en rapport avec l'augmentation du volume prostatique [21]. Bien que cette augmentation devrait être plus marquée chez l'obèse, le PSA des patients obèses est plus faible ce qui laisse supposer un rôle encore plus marqué de l'obésité sur la diminution du PSA, modérée en partie par l'augmentation du volume prostatique. De même, dans une population dépistée certains patients ont un cancer de la prostate. Ceci conduit probablement, comme pour l'HBP, à un affaiblissement de la puissance statistique puisque aucune différence n'a été observée sur le PSA au diagnostic entre les obèses et les autres [9]. De plus de nombreuses études rapportent une prévalence accrue de cancer de la prostate chez l'obèse avec des stades et grade au diagnostic plus élevés qui sont habituellement associés à des PSA plus élevés [1, 6].

Outre le contrôle difficile des facteurs liés ci-dessus, il est possible que le choix de la méthode statistique joue aussi un rôle lorsqu'un lien faible est recherché. Thompson et al. qui n'ont pas retrouvé de lien entre PSA et IMC, ont eu recours à l'analyse du PSA sérique et non du logarithme du PSA ce qui implique l'utilisation de test non paramétriques dont la puissance est plus faible. Un autre paramètre à prendre en compte dans l'analyse de nos résultats est la sous estimation habituelle des poids déclarés lors des enquêtes sur l'obésité, et l'imprécision possible du fait du recueil de nombreuses informations par un questionnaire. Toutefois, étant donné le grand nombre de sujet participant, ce mode de recueil était le seul envisageable dans cette étude. Par ailleurs, le taux d'obésité dans notre population de 27% représente près du double des chiffres retrouvés dans l'enquête ORBEPI pour les patients dans une tranche d'age similaire [2]. Cette prévalence accrue dans notre population augmente la taille des groupes d'obésité qui sont habituellement plus faibles, ce qui augmente la puissance des analyses. Le fait que notre population soit composée de Caucasiens diminue également les variations inter raciales qui sont relatives aux modifications du métabolisme androgénique et à l'IMC. Ceci a probablement permis la mise en évidence d'un lien entre PSA et IMC alors que le nombre des patients dans notre étude était plus faible que dans les autres études du même type [13-15, 17].

Les groupes de poids ont été réalisé selon la classification des obésités et pour des raisons d'échantillonnage nous avons dû regrouper les obésités de type II et III. Ce groupe ne représente que 6% de l'effectif total, mais regrouper toutes les obésités ensemble aurait masqué la diminution encore plus importante du PSA dans ce groupe.

Sur le plan physiopathologique, cette diminution du PSA chez l'obèse pourrait être expliquée par un rapport masse maigre/masse grasse beaucoup plus élevé, la graisse périphérique pouvant alors être responsable d'une aromatisation plus importante de la testostérone [11]. Toutefois, l'aromatisation en oestrogène de la testostérone chez l'obèse avec diminution secondaire proportionnelle du PSA n'a jamais à notre connaissance été rapportée jusqu'à présent, mais reste une hypothèse en accord avec nos résultats. L'obésité pourrait ainsi être un facteur de risque de retard au diagnostic du cancer de la prostate d'autant plus marqué que la masse graisseuse est importante et que la diminution de la testostérone circulante est significative, car c'est dans ces cas que l'impact sur le PSA pourrait être le plus grand [10-12]. Cette diminution du PSA et de la testostérone chez l'obèse pourrait également expliquer pourquoi certains auteurs rapportent une diminution du risque de cancer de prostate en cas d'obésité chez les hommes jeunes ou dans les formes familiales de cancer qui ont en moyenne des taux de testostérones plus élevés [7, 8].

Conclusion

Dans un sous-groupe d'une population soumise au dépistage du cancer de la prostate par dosage de PSA total ce dernier était d'autant plus faible que I'IMC était élevé. Cette constatation fait envisager une adaptation du seuil de dépistage du PSA en fonction de l'IMC.

L'influence de l'age, de l'hypertrophie bénigne de la prostate et du taux de testostérone chez l'obèse devraient également être précisés davantage afin d'apprécier le risque de survenue d'un cancer de la prostate chez l'obèse.

Remerciement : Les médecins généralistes de l'arrondissement de Sarrebourg ainsi que le docteur Arnal pour leur aide et leur coopération dans la réalisation de la campagne de dépistage. L'ADCAP et les laboratoires AstraZeneca pour leur soutien financier. Les laboratoires Biomerieux pour avoir offert les kits de dosage du PSA.

Références

1. CALLE E.E., RODRIGUEZ C., WALKER-THURMOND K., THUN M.J. : Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N. Engl. J. Med., 2003 ; 348 : 1625-1638.

2. CHARLES M.A., BASDEVANT A., ESCHWEGE E. : Prevalence of obesity in adults in France: the situation in 2000 established from the OBEPI Study. Ann. Endocrinol., (Paris), 2002 ; 63 : 154-158.

3. CALLE E.E., RODRIGUEZ C., JACOBS E.J., ALMON M.L., CHAO A., MCCULLOUGH M.L., FEIGELSON H.S., THUN M.J. : The American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort : rationale, study design, and baseline characteristics. Cancer, 2002 ; 94 : 2490-2501.

4. ENGELAND A., TRETLI S., BJORGE T. : Height, body mass index, and prostate cancer : a follow-up of 950000 Norwegian men. Br. J. Cancer, 2003; 89 : 1237-1242.

5. IRANI J., LEFEBVRE O., MURAT F., DAHMANI L., DORE B. : Obesity in relation to prostate cancer risk : comparison with a population having benign prostatic hyperplasia. BJU Int., 2003 ; 91 : 482-484.

6. RODRIGUEZ C., PATEL A.V., CALLE E.E., JACOBS E.J., CHAO A., THUN M.J. : Body mass index, height, and prostate cancer mortality in two large cohorts of adult men in the United States. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2001 ; 10 : 345-353.

7. GIOVANNUCCI E., RIMM E.B., LIU Y., LEITZMANN M., WU K., STAMPFER M.J., WILLETT W.C. : Body mass index and risk of prostate cancer in U.S. health professionals. J. Natl. Cancer Inst., 2003 ; 95 : 1240-1244.

8. PORTER M.P., STANFORD J.L. : Obesity and the risk of prostate cancer. Prostate, 2005 ; 62 : 316-321.

9. FREEDLAND S.J., ARONSON W.J. : Obesity and prostate cancer. Urology, 2005 ; 65 : 433-439.

10. ABATE N., HAFFNER S.M., GARG A., PESHOCK R.M., GRUNDY S.M.: Sex steroid hormones, upper body obesity, and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002 ; 87 : 4522-4527.

11. DESLYPERE J.P. : Obesity and cancer. Metabolism, 1995 ; 44 : 24-27.

12. KIM M.R., GUPTA M.K., TRAVERS S.H., ROGERS D.G., VAN LENTE F., FAIMAN C. : Serum prostate specific antigen, sex hormone binding globulin and free androgen index as markers of pubertal development in boys. Clin. Endocrinol. (Oxf), 1999 ; 50 : 203-210.

13. BAILLARGEON J., POLLOCK B.H., KRISTAL A.R., BRADSHAW P., HERNANDEZ J., BASLER J., HIGGINS B., LYNCH S., ROZANSKI T., TROYER D., THOMPSON I. : The association of body mass index and prostate-specific antigen in a population-based study. Cancer, 2005 ; 103 : 1092-1095.

14. GRAY M.A., DELAHUNT B., FOWLES J.R., WEINSTEIN P., COOKES R.R., NACEY J.N. : Demographic and clinical factors as determinants of serum levels of prostate specific antigen and its derivatives. Anticancer Res., 2004 ; 24 : 2069-2072.

15. KRISTAL A.R., CHI C., TANGEN C.M., GOODMAN P.J., ETZIONI R., THOMPSON I.M. : Associations of demographic and lifestyle characteristics with prostate-specific antigen (PSA) concentration and rate of PSA increase. Cancer, 2006 ; 106 : 320-328.

16. FOWKE J.H., SIGNORELLO L.B., CHANG S.S., MATTHEWS C.E., BUCHOWSKI M.S., COOKSON M.S., UKOLI F.M., BLOT W.J. : Effects of obesity and height on prostate-specific antigen (PSA) and percentage of free PSA levels among African-American and Caucasian men. Cancer, 2006; 107 : 2361-2367.

17. THOMPSON I.M., LEACH R., TROYER D., POLLOCK B., NAYLOR S., HIGGINS B. : Relationship of body mass index and prostate specific antigen in a population-based study. Urol. Oncol., 2004 ; 22 : 127-131.

18. AZZOUZI A.R., LARRE S., CORMIER L., ROUPRET M., VALERI A., MANGIN P., BERTHON P., VILLETTE J.M., FIET J., CUSSENOT O. : Relevance of the prostate-specific antigen (PSA) nanotest compared to the classical PSA test in the organized mass screening of prostate cancer. BJU Int., 2007.

19. HAMMARSTEN J., HOGSTEDT B., HOLTHUIS N., MELLSTROM D. : Components of the metabolic syndrome-risk factors for the development of benign prostatic hyperplasia. Prostate Cancer Prostatic Dis., 1998 ; 1 : 157-162.

20. DAHLE S.E., CHOKKALINGAM A.P., GAO Y.T., DENG J., STANCZYK F.Z., HSING A.W. : Body size and serum levels of insulin and leptin in relation to the risk of benign prostatic hyperplasia. J. Urol., 2002 ; 168 : 599-604.

21. PARTIN A.W., CARTER H.B., CHAN D.W., EPSTEIN J.I., OESTERLING J.E., ROCK R.C., WEBER J.P., WALSH P.C. : Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer : influence of tumor differentiation, tumor volume and benign hyperplasia. J. Urol., 1990 ; 143 : 747-752.