Impact de la prise de statines sur les groupes à risques de progression de D'Amico et la survie sans récidive biologique après prostatectomie totale

25 avril 2012

Auteurs : V. Misrai, C. Do, J.-M. Lhez, B. Elman, I. Latorzeff, D. Portalez, P. Grosclaude
Référence : Prog Urol, 2012, 5, 22, 273-278




 




Introduction


Les statines (inhibiteurs de la 3-hydroxy-3methylglutaryl CoA réductase-HMG CoA réductase), au premier rang desquelles l’atorvastatine (Tahor©), occupent encore en 2011 la première place au sein des dix molécules les plus prescrites dans le monde (source IMS health 2011) devant le clopidogrel (Plavix©). Les statines représentent le premier poste de dépenses médicamenteuses en France. Les bénéfices du traitement par statines en prévention primaire ou sur la réduction de la mortalité cardiovasculaire des patients atteints d’une cardiopathie (prévention secondaire) ont déjà été démontrés [1]. Si les mécanismes d’actions des statines sur le système cardiovasculaire sont maintenant bien connus, des interactions complexes entre statines, PSA et cancer de prostate (CaP) ont été mises en évidence mais demeurent encore mal élucidées. Elles découleraient directement de modifications du métabolisme du cholestérol [2, 3] mais également de la synthèse des androgènes (propriétés extrinsèques) [4]. De plus, in vitro, les statines auraient démontré des propriétés intrinsèques antitumorales (effets pléiotropes non liées au métabolisme du cholestérol) en inhibant la prolifération des cellules endothéliales (propriétés anti-angiogéniques) et en induisant l’apoptose des cellules cancéreuses prostatiques [5].


Si certaines études rétrospectives ont ainsi montré une diminution du risque de CaP chez les hommes traités au long cours par statines [6, 7], d’autres ont rapporté une augmentation de ce risque [8] jusqu’à trois fois comparativement à une population témoin [9]. Les effets de la prise de statine sur le cancer prostatique restent donc controversés [10] et n’ont pas été confirmés par les méta-analyses récentes et les études observationnelles cas–témoins [11].


L’influence du traitement par statines (dose, type de molécule et durée d’exposition) sur le taux de PSA des patients ayant un adénocarcinome prostatique [12, 13], les caractéristiques histologiques de ce cancer [14] et le risque de récidive biologique (RB) après traitement par prostatectomie totale (PT) [15, 16] demeure également toujours débattue.


L’objectif de cette étude a été d’évaluer, dans une population de patients pris en charge pour un adénocarcinome prostatique localisé et traités par PT l’association entre de la prise de statines et l’agressivité de la maladie.


Patients et méthodes


Les dossiers de patients pris en charge pour un CaP entre 2004 et 2008 et traités par PT ont étés revus rétrospectivement.


Les données recueillies étaient : l’âge, l’index de masse corporelle (IMC) (obésité définie par un IMC30kg/m2), un diabète de type 2, le score de D’Amico : faible risque : PSA10 et stade clinique T1c ou T2a et score de Gleason6 ; risque intermédiaire : PSA20 ou stade clinique T2b ou score de Gleason=7 ; risque élevé : PSA>20 ou stade cliniqueT2c ou score de Gleason8, la densité du PSA, le score de Gleason et le stade tumoral définitif sur la pièce de prostatectomie (stade pT), les marges chirurgicales et le suivi du PSA postopératoire jusqu’à la dernière consultation.


La posologie et le type de statines ont été recueillis à partir du dossier d’anesthésie. La durée du traitement était déterminée en fonction de la notification du traitement par statine sur les observations médicales ou les ordonnances antérieures.


Les prostatectomies totales étaient réalisées par voie rétropubienne. La réalisation du curage ganglionnaire ilio-obturateur était laissé à l’appréciation du chirurgien en fonction des investigations préopératoires. Les patients ayant un envahissement ganglionnaire ont été exclus de l’étude. Les patients ayant un taux de PSA non négativé à trois mois postopératoire ont été exclus de l’analyse de survie.


Les patients ont été regroupés en fonction de l’utilisation (S+) ou non (S−) de statines.


Une analyse univariée a été menée afin de comparer les caractéristiques cliniques et histopathologiques entre le groupe de patients S+ et S−. Pour cette comparaison, le test du Chi2 ou le test exact de Fisher (lorsque les conditions du test du Chi2 n’étaient pas remplies) ont été utilisés pour les variables catégorielles et le test non paramétrique de Wilcoxon-Mann-Whitney pour les variables quantitatives. L’analyse multivariée a été réalisée à l’aide d’une régression logistique pas-à-pas descendante.


Les patients ayant une élévation du PSA>0,2ng/L sur deux dosages successifs en post opératoire étaient considérés en RB. Une courbe de Kaplan-Meier et un test du log-rank ont été réalisés afin de tester l’association entre l’utilisation de statine et la RB, le critère de jugement principal étant la survie sans récidive. Le délai de récidive a été défini comme l’intervalle de temps entre la date de prostatectomie et la récidive.


Le test du log-rank a également été utilisé pour étudier l’effet des autres caractéristiques cliniques et histologiques sur la survie sans récidive. Afin de montrer que l’utilisation de statines était un facteur pronostic indépendant, un model de Cox a été réalisé pour tester l’influence simultanée de la statine et des facteurs de confusion potentiels sur la survie sans récidive. Dans cette étude, tous les tests réalisés étaient bilatéraux et la significativité statistique fixée à 0,05. Les analyses ont été effectuée à l’aide du logiciel STATA v11.


Résultats


Au total, 377 patients d’âge médian 64ans (48–76) au moment de la chirurgie ont été inclus. Parmi eux, 27,5 % (n =97) étaient traités par statines depuis au moins un an et notamment : statines hydrophiles incluant fluvastatine (10,3 %), pravastatine (20,6 %), atorvastatine (30,9 %), rosuvastatine (8,3 %) et statines lipophiles incluant simvastatine (29,9 %).


Hormis pour le diabète de type 2 (p =0,001), aucune différence statistiquement significative n’a été retrouvée en analyse univariée entre les groupes S− et S+ en termes d’âge, d’obésité, de taux de PSA préopératoire, de score de Gleason sur biopsies et sur pièces de PT ou de stade pT (Tableau 1). L’utilisation de statine était significativement associée aux groupes à risques de progression de D’Amico (p =0,003). Le nombre de patients à haut risque de D’Amico était statistiquement plus élevé dans le groupe S+ (23,7 % [15,7–33,4] vs 10,7 % [3–7,7–9,9–14]). Après ajustement (sur l’âge, le diabète et les marges chirurgicales positives), l’odds ratio était de 2,4 (IC95 % : [1–4,6] ; p =0,009) (Tableau 2, Tableau 3).


Pour l’analyse de survie, 29 patients ont été exclus (PSA non négativé à trois mois postopératoire). Avec un suivi moyen de 33±10 mois, la survie sans RB à deux ans (S2ans) était de 89 % [84–92]. La S2ans dans le groupe S+ était supérieure à celle observée dans le groupe S− (respectivement, 88 % vs 93 %, p =0,16). Après ajustement sur le critère groupe de D’Amico et les autres facteurs de confusion (diabète de type 2 et marges chirurgicales positives), cette différence était statistiquement significative avec un hazard ratio à 0,46 [0,2–0,9] (p =0,036).


La prise de statines était un facteur prédictif indépendant de survie sans RB (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Survie sans récidive biologique des groupes S+ et S−.





Discussion


Depuis leur découverte par Endo et al. dans les années 1970 [17] les statines sont devenues les médicaments, les plus prescrits dans le monde. En inhibant l’HMG-CoA réductase, l’enzyme nécessaire à la formation de l’acide mévalonique permettant la biosynthèse du cholestérol dans le foie, les statines réduisent le cholestérol sérique [1]. Les relations étroites entre troubles du métabolisme lipidique et cancer, notamment prostatique ont conduit de nombreux auteurs à s’intéresser à l’influence des statines. Plusieurs études ont ainsi rapporté une influence in vitro sous la forme d’une inhibition de la croissance des cellules cancéreuses prostatiques traitées par statines [5]. Cependant, aucune des quatre études cas–témoins n’a pu mettre en évidence d’efficacité clinique sur le risque global de développer un CaP chez les utilisateurs de statines [6, 10, 18, 19].


De nombreux auteurs ont cherché à évaluer l’influence des statines sur les caractéristiques histologiques et l’évolution de cancers prostatiques dont le diagnostic est avéré.


À notre connaissance, notre étude est la seule à avoir recherché une association entre la prise de statine et les CaP stratifiés en fonction des groupes à risque de D’Amico. Ainsi, le nombre de patients à haut risque de progression était 2,3 fois plus élevé chez les patients traités par statines depuis au moins un an.


L’influence de la prise de statines sur le taux de PSA reste toujours débattue mais semblerait liée à une baisse de la sensibilité des cellules prostatiques aux androgènes elle même liée à la diminution des récepteurs aux androgènes [20].


Krane et al. et Hamilton et al. ont rapporté une baisse significative du taux de PSA (directement et proportionnellement liée à la diminution du taux de LDL) chez les utilisateurs de statines [12, 13]. Mais ces résultats doivent être interprétés en fonction de l’hémodilution liée à l’obésité [21] ou du diabète [22], également à l’origine d’une diminution de la sécrétion du PSA. De plus, le diabète serait associé selon Hong et al. à des CaP à haut risque de progression [23]. Dans notre série, les deux groupes étaient statistiquement comparables en termes de PSA pré opératoire et de taux d’obésité mais le nombre de patients diabétiques était significativement plus important dans le groupe S+ (p =0,001).


Une diminution du taux de PSA pourrait, en théorie, conduire à un diagnostic plus tardif et des cancers localement plus avancés et agressifs [24]. Dans notre série, le PSA pré opératoire médian était logiquement plus élevé dans le groupe S+ (p >0,05) puisque le nombre de patients à haut risque y était plus important.


L’influence des statines sur le score de Gleason n’a pas non plus clairement été établie dans la littérature. Nos résultats sur l’interaction entre prise de statine et score de Gleason corroborent certaines études ayant rapporté une plus grande fréquence de score élevé de Gleason [16]. Au contraire, dans deux études rétrospectives de 1351 et 4204 patients, Loeb et al. et Tan et al. n’ont respectivement retrouvé aucune différence de répartition des scores de Gleason et une proportion moins importante de Gleason7 chez les patients traités par statines [25, 26].


Les groupes à risque de progression de D’Amico sont étroitement associés au risque de RB après PT [27]. Dans notre étude, la survie globale sans RB à deux ans était respectivement de 95 %, 86 % et 77 % pour les groupes à faible, à moyen et à haut risque de D’Amico et la prise de statines était identifiée comme un facteur protecteur puisque associée à une diminution de moitié du risque de RB quel que soit le groupe à risque.


Comme Hamilton et al., nous pensons qu’il ne s’agirait pas réellement d’un effet chimioprotecteur des statines mais plutôt d’un retard au diagnostic de RB [15].


Si Ritch et al. ont rapporté, comme dans notre série, une fréquence plus importante de score de Gleason7 chez les patients traités par statine, leurs résultats sur la SSRB sont en contradiction avec les nôtres et pourraient être expliqués par la diminution du taux de PSA préopératoire dans le groupe statine. En effet, la baisse du PSA pourrait retarder la réalisation des biopsies, conduire à un retard diagnostic et masquer l’agressivité réelle du cancer [16]. De plus, pour Goldstein et al., l’utilisation de statines en conjonction avec la chirurgie pourrait favoriser l’angiogénèse et l’immunosuppression favorisant ainsi le cancer et conduisant à une augmentation du risque de RB [28].


Bien que nos résultats viennent appuyer les conclusions de certaines séries de la littérature, notre série présente toutefois deux limites : son caractère rétrospectif et l’absence d’information concernant la durée d’exposition, la dose des statines utilisées et le bilan lipidique permettant d’évaluer l’efficacité du traitement.


Conclusion


Dans ce groupe de patient ayant un CaP traité par PT, l’utilisation de statines était significativement associée à des cancers à haut risque de progression et paradoxalement à une meilleure survie sans RB.


Nos résultats doivent être confirmés par d’autres études afin de déterminer précisément l’influence de la durée d’exposition, de la dose et du type de statines.


S’il s’avère constant que les statines réduisent la RB, elles pourraient avoir une influence potentielle sur la mortalité globale du CaP.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Caractéristiques cliniques et histopathologiques.
Caractéristiques  Statines au moment de la chirurgie 
p  
  Non
n =280 
Oui
n =97 
 
Patients   74,3 % [69,5–78,6]  25,7 % [21,4–30,5]   
Âge au moment de la chirurgie, médiane (IQ)   64 [59–60]  64 [61–70]  0,0592 
Obésité   48,2 % [42,2–54,2]  56,7 % [46,3–66,7]  0,15 
Diabète   5 % [2,8–8,2]  15,5 % [8,9–24,2]  0,001 
PSA pré op (ng/mL), médiane (IQ)   6,4 [4,7–8,6]  6,6 [4,8–8,1]  0,9036 
Densité PSA (ng/mL), médiane (IQ)   0,1 [0,08–0,17]  0,1 [0,08–0,15]  0,9987 
Score de Gleason biopsique 8   6 % [4–10]  8 % [4–16]  0,458 
Stade clinique        
T1c  71,4 % [65,8–76,6]  67 % [56,7–76,2]  0,412 
T2a  13,9 % [10,1–18,5]  7,2 % [3 %–14,3]  0,082 
T2b  11,4 % [7,9–15,7]  10,3 [5,1–18,1]  0,763 
T2c  1,1 % [0,2–3,1]  13,4 % [7,3–2,8]  0,0001 
T3  1,1 % [0,2–3,1]  2,1 % [0,3–7,3]  0,462 
Groupes à risque de progression de D’Amico       0,003 
Faible  42,15 % [36,3–48,2]  42,3 % [32,3–52,7]   
Intermédiaire  47,15 % [41,2–53,2]  34 % [24,7–44,3]   
Élevé  10,7 % [7,3–14,9]  23,7 % [15,7–33,4]   
Score de Gleason définitif       0,487 
22,9 % [18,1–28,2]  27,8 % [19,2–37,9]   
71,4 % [65,8–76,6]  64,9 % [54,6–74,4]   
5,7 % [3,3–9,1]  7,2 % [3–14]   
Grade majoritaire définitif       0,192 
< 90,4 % [86,3–93,6]  85,6 % [77–91,9]   
9,6 % [6,5–13,7]  14,4 % [8,1–23]   
Stade tumoral définitif       0,583a 
pT2a  10,7 % [7,3–14,9]  9,3 % [4,3–16,9]   
pT2b  29,3 % [24–35]  19,6 [12,2–28,9]   
pT2c  49,6 % [43,6–55,7]  58,8 % [48,3–68,7]   
pT3/pT4  10,4 % [7–14,5]  12,4 % [6,6–20,6]   
Marges chirurgicales positives   21,8 % [17,1–27,1]  25,8 % [17,4–35,7]  0,42 
Récidive biologique b,c  16,9 % [12,6–22,1]  11,2 % [5,5–19,7]  0,196 
Durée moyenne du suivi   33±10 mois     



Légende :
nc : non calculé.

[a] 
Calculé pour pT2 vs pT3/pT4.
[b] 
Test de Fisher.
[c] 
Calculé sur 348 patients (après exclusion des patients présentant un PSA post opératoire non négativé).


Tableau 2 - Modèle multivarié étudiant l’association entre utilisation de statines et groupe à risque élevé selon la classification de D’Amico.
Caractéristiques  OR non ajusté [IC95 %]  p non ajusté  OR ajusté [IC95 %]  p ajusté 
Statines au moment de la chirurgie  2,6 [1,4–4,7]  0,002  2,3 [1,2–4,4]  0,009 
Diabète  2,6 [1,1–6,1]  0,034  3,2 [0,9–5,8]  0,095 
IMC30kg/m2  0,9 [0,5–1,67]  0,833  0,8 [0,4–1,5]  0,511 
Marge chirurgicale positive  3,2 [1,7–5,8]  <0,001  3,2 [1,7–6]  <0,001 





Tableau 3 - Modèle multivarié étudiant le risque de récidive biologique chez les patients sous statines versus sans statine.
Caractéristiques  Survie à 2ans [IC95 %]  p non ajusté  HR ajusté  p ajusté 
Statine     0,1560     
Non  88 % [83–92]    1-référence   
Oui  93 % [84–97]    0,48 [0,2–1]  0,050 
Classification de D’Amico     0,0001     
Faible  95 % [90–98]    1-référence   
Intermédiaire  86 % [78–91]    1,9 [0,98–3,7]  0,059 
Élevé  77 % [58–88]    3,7 [1,6–8,3]  0,002 
Obésité (IMC 30)     0,1666     
Non  91 % [85–95]    1-référence   
Oui  88 % [81–92]    1,3 [0,7–2,2]  0,425 
Diabète     0,4413     
Non  89 % [85–92]    1-référence   
Oui  90 % [66–97]    1,8 [0,7–4,6]  0,239 
Marge chirurgicale positive     <0,0001     
Non  93 % [88–95]    1-référence   
Oui  75 % [61–84]    3,9 [2,2–6,9]  <0,001 




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