Impact de la chimiothérapie néoadjuvante sur la prise en charge des tumeurs de vessie infiltrant le muscle

25 février 2015

Auteurs : V. Meyer, A. Flechon, S. Tartas, H. Fassi-Fehri, A. Ruffion, X. Martin, M. Colombel
Référence : Prog Urol, 2015, 2, 25, 83-89
But

Évaluer la toxicité de la chimiothérapie néoadjuvante (CNA), son impact sur le délai préopératoire et la morbidité périopératoire de la cystectomie pour les tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM).

Patients

Étude rétrospective multicentrique de 78 patients traités par cystectomie de janvier 2009 à mars 2012 pour une TVIM. Les critères suivants ont été analysés : toxicité de la CNA (grade OMS), délai préopératoire, morbidité périopératoire (Clavien), durée de séjour, l’évaluation radiologique après CNA et le taux de réponse complète anatomopathologique (pT0).

Résultats

Soixante-dix-huit patients ont été inclus et appariés, 39 ont eu une CNA. Trente-trois pour cent ont eu une cure incomplète du fait de toxicité, 48 % ont eu une toxicité significative et le taux de toxicité de grade ≥ 3 était de 33 %. Le délai préopératoire médian était de 12,6 semaines (0,7–38), il était de 18 semaines avec CNA (groupe 1) vs 8 semaines sans CNA (groupe 2) (p =0,01). En cas de toxicité, le délai était augmenté de 3,5 semaines (p =0,12). Après cystectomie, 60 % des patients ont eu au moins une complication, dont 23 % une complication majeure. La CNA n’a pas augmenté la morbidité périopératoire (p =0,15) ni la durée de séjour médiane (18 vs 20jours ; p =0,2). Il n’y a pas eu de progression tumorale après CNA et le taux de réponse radiologique était de 38 %. Le taux de pT0 était de 17,9 % vs 7,7 %. L’allongement du délai après CNA n’a pas aggravé le stade pathologique (p =0,5).

Conclusion

La CNA a eu une toxicité élevée, mais sans impact sur la morbidité périopératoire, et l’augmentation du délai préopératoire n’a pas eu d’impact sur la classification pronostique de la tumeur.

Niveau preuve

5.




 




Introduction


La cystectomie totale est le traitement standard des tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM). Les échecs de traitement sont liés au potentiel de diffusion métastatique précoce et élevé des TVIM. La chimiothérapie a démontré son efficacité dans la prise en charge des tumeurs de vessie métastatiques et la chimiothérapie néoadjuvante (CNA) à base de sels de platine est actuellement recommandée pour limiter le risque de progression métastatique chez les patients ayant une tumeur de stade clinique T2 à T4a en bon état général avec une clairance rénale>50mL/min [1].


Les objectifs de la CNA sont de prolonger la survie, avec une diminution de mortalité spécifique de 16 %, un gain de survie globale de 5 à 6 % à 10ans [2]. Son bénéfice sur la survie est inférieur aux attentes [3], il faut donc le mettre en balance avec une toxicité significative et un allongement du délai opératoire exposant au risque de progression tumorale. Bien qu'elle soit recommandée par la plupart des sociétés d'oncologie médicale ou d'urologie, la CNA est sous-prescrite, principalement en raison de la crainte de retarder l'intervention ou de provoquer une toxicité grave. Les enquêtes de pratique mettent en évidence que dans les centres européens 12 % des patients avec une TVIM ont eu une CNA [4].


L'objectif de notre étude était d'évaluer la toxicité de la CNA, son impact sur le délai préopératoire et la morbidité périopératoire de la cystectomie pour les TVIM.


Patients et méthodes


Il s'agissait d'une étude rétrospective et multicentrique (hôpital Édouard-Herriot, centre hospitalier Lyon Sud, Pierre-Bénite) d'une cohorte de 127 patients ayant eu une cystectomie entre le 1er janvier 2009 et le 1er mars 2012. Les critères d'inclusion étaient tous les patients ayant une indication de cystectomie pour tumeur primitive de vessie (TVIM et tumeur non infiltrantes à haut risque de progression) avec ou sans métastases ganglionnaires locorégionales ont été inclus.


Soixante-dix-huit patients ont été retenus après appariement sur l'âge (< 65ans, 65-75ans et > 75ans) et l'index de Charlson médian qui était de 3, pour réduire le biais induit par l'état général des patients qui auraient une toxicité de la CNA ou une complication périopératoire.


Les comorbidités préopératoires ont été évaluées selon l'index de Charlson corrélé à l'âge [5].


Les indications de CNA ont été décidées au cours de la réunion de concertation pluridisciplinaire. Tous les protocoles de chimiothérapie utilisés ont été inclus. Les patients ayant une clairance rénale calculée selon le MDRD<50mL/min ou un mauvais performans status ont été contre-indiqués.


Le groupe 1 désigne les patients ayant eu une CNA et le groupe 2 les patients qui n'ont pas eu de CNA.


On a considéré la date de dernière administration de chimiothérapie comme étant la date de fin de la CNA : j1 pour le protocole méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine ou carboplatine intensifié (MVACi) et j8 ou j15 pour le protocole gemcitabine, cisplatine ou carboplatine (GC).


La toxicité a été évaluée selon le grade de complications des chimiothérapies OMS [6].


L'efficacité de la chimiothérapie a été évaluée par la diminution de la taille tumorale sur un scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté préopératoire (stade radiologique) et le taux de réponse complète anatomopathologique (stade pathologique pT0).


La période périopératoire était d'un mois. L'analyse de la morbidité périopératoire a été définie par la classification de Clavien-Dindo [7], et l'allongement de la durée de séjour.


La comparaison des délais opératoires a été faite par le test de Student. L'analyse de la variation du stade pathologique de la pièce opératoire a été faite par régression logistique. L'impact de la chimiothérapie sur les délais et la morbidité périopératoire ont été faits par contingence et test du &khgr;2.


Résultats


Sur une période de 38 mois, 78 patients ont été inclus dans l'étude. Les caractéristiques démographiques et tumorales des patients sont reportées dans le Tableau 1. L'âge médian était de 65ans (44-80) et le score de Charlson médian était de 3 (0-12). Sur la série, 39 patients ont eu une CNA, 22 patients ont eu un protocole MVACi et 17 ont eu un protocole GC.


Toxicité de la CNA


Seize patients (41 %) ont bien toléré la CNA, avec des effets secondaires sans incidence sur son déroulement (7 pour le protocole MVACi et 9 pour le protocole GC). Concernant la toxicité, 23 patients ont eu une toxicité significative (48 %), dont 13 patients (33 %) ont eu une toxicité de grade OMS ≥ 3, et 16 patients (41 %) ont cumulé plusieurs toxicités. Le Tableau 2 reporte les toxicités de la CNA selon le grade OMS.


Le taux de toxicité du protocole MVACi a été de 45 %, contre 76 % pour le protocole GC. Le score de Charlson médian était de 2 (1-7) pour les patients ayant eu du MVACi et de 3 (2-5) pour le GC. La CNA a été complète mais sub-optimale pour 43 % des patients : 8 patients ont eu une réduction de dose de cisplatine et 9 ont eu du carboplatine en raison de toxicité au cours de la chimiothérapie ou d'insuffisante rénale préexistante.


Treize patients (33 %) ont eu une interruption de la chimiothérapie : 11 à cause de la toxicité et 2 suite à l'ablation de leur chambre implantable infectée.


Allongement du délai préopératoire de la cystectomie


Le délai médian entre le diagnostic et la cystectomie était de 12,6 semaines (0,7-38) pour l'ensemble des patients. Le délai préopératoire était de 18 vs 8 semaines. Avoir une CNA augmentait ce délai de 10 semaines (p =0,01).


Le délai médian entre le diagnostic de TVIM et le début de la CNA était de 6,2 semaines (2-18,8). La durée médiane de la CNA hors complication était de 6,1 semaines (4,1-11,7), respectivement de 6 semaines pour 4 cures de MVACi et 7,5 semaines pour 3 cures de GC. La durée de CNA était allongée de 3,5 semaines en cas de toxicité (15,8 vs 19,3 semaines avant chirurgie en cas de toxicité ; p =0,12).


Évaluation préopératoire de l'efficacité de la CNA


Trente-quatre patients (87 %) ont eu un bilan de réévaluation tumorale avant cystectomie. Parmi les patients évalués, aucun n'avait progressé et 20 avaient un bilan stable ou normal. Sur les 36 patients avec une tumeur macroscopique au scanner ou à la cystoscopie, 14 patients (38 %) avaient une amélioration du stade radiologique : 9 avaient une diminution significative de la taille de la tumeur vésicale, 5 avaient une diminution ou disparition d'adénomégalies locorégionales.


Morbidité périopératoire de la cystectomie


Au total, 47 patients (60 %) ont eu au moins une complication de grade ≥ 2 selon la classification de Clavien-Dindo, 20 dans le groupe 1 (51 %), et 27 dans le groupe 2 (69 %). Dix-huit patients (23 %) ont eu au moins une complication grave de grade≥3b. Le taux de ré-intervention pour complication a été de 19,2 % (15 patients). Trois patients (3,8 %) sont décédés durant la période périopératoire, aucun n'avait eu de CNA. Les complications périopératoires en fonction des groupes sont reportées dans le Tableau 3.


La durée de séjour médiane était de 18,5jours (9-99), de 15jours vs 22jours en cas de complication périopératoire. Cinq patients ont été réhospitalisés pour complication.


Le fait d'avoir eu une CNA n'a pas modifié la morbidité selon le grade de Clavien (p =0,15) ni la durée de séjour (18 vs 20jours ; p =0,2). La différence de morbidité selon le grade de Clavien et le type de dérivation n'était pas significative (p =0,18).


Influence de la CNA sur le stade pathologique de la maladie


Le taux de pT0 était plus élevé après CNA (17,9 % vs 7,7 % ; p =0,05). Le délai entraîné par la CNA n'a pas aggravé le stade pathologique par rapport au stade radiologique (p =0,5), ni le taux d'exérèse tumorale incomplète R+ (12,8 % vs 15,4 % ; p =0,2).


Discussion


Les TVIM sont des tumeurs de mauvais pronostic, justifiant le recours à un traitement multimodal associant chimiothérapie et cystectomie dès lors que l'état général du patient le permet. La prescription systématique d'une CNA dans la prise en charge de ces tumeurs est perçue comme un facteur de retard au traitement chirurgical avec un risque évolutif de la maladie. Notre étude rétrospective a montré que la CNA a allongé le délai préopératoire mais sans augmenter la morbidité de la cystectomie, avec une amélioration du stade radiologique et pathologique.


Concernant l'efficacité de la chimiothérapie, parmi les 11 études prospectives randomisées qui ont étudié l'effet sur la survie globale et spécifique depuis 1999, seule celle de l'EORTC avait mis en évidence un bénéfice significatif du protocole cisplatine, méthotrexate et vinblastine (CMV) après avoir été mise à jour en 2002 et en 2011 (6 % de bénéfice de survie globale à 10ans, p =0,037) [3, 8]. Deux méta-analyses faites à partir de ces 11 études ont conclu à un bénéfice significatif sur la survie globale de 5 % à 5ans pour les chimiothérapies à base de platine [9, 10]. Le bénéfice de la CNA est donc significatif mais en dessous des attentes des cancérologues qui attendaient un bénéfice de survie de 10 % pour inclure la CNA dans les recommandations [3]. Sa toxicité doit donc être acceptable.


Une seule étude concernant 80 patients a évalué la toxicité du protocole MVACi. Par rapport à notre étude, plus de patients ont reçu le protocole comme prévu (84 % vs 41 %). Moins de patients ont eu une toxicité de grade OMS ≥ 3 (26 % vs 33 %) et il y a eu plus de réponse complète (43 % vs 17,9 % de réponse pathologique, et 51 % vs 38 % de réponse radiologique) [11]. Reese et al. ont étudié l'évaluation préopératoire radiologique de la CNA sur 62 patients. Environ 9,7 % patients avaient progressé et n'avaient pas eu de cystectomie, et il y avait une meilleure corrélation entre le stade radiologique et pathologique après CNA (&kgr;=0,02 vs 0,17) [12].


Actuellement, il n'y a pas de recommandation sur l'évaluation préopératoire après CNA.


Dans l'étude de l'EORTC où le carboplatine remplaçait le cisplatine, 9,3 % des patients avait eu une toxicité sévère de grade 3 ou 4 pour le protocole GC et 21,2 % pour le protocole MVAC [2]. Alors que l'effet sur la survie n'était pas significatif, la conclusion de l'étude était d'utiliser le protocole GC pour sa toxicité moindre. Si le protocole GC est habituellement choisi pour sa toxicité moindre, son taux de toxicité grave dans notre étude était plus important que pour le protocole MVACi. L'autre avantage du MVACi est son intervalle de 2 semaines entre deux cures, permettant de raccourcir la durée de la chimiothérapie. Il n'existe pas d'étude prospective comparant les protocoles de CNA. Le protocole GC a été utilisé fréquemment du fait de son efficacité dans les tumeurs de vessie métastatiques, mais l'efficacité de ce protocole n'a jamais été prouvée en situation néoadjuvante. Les recommandations concernent les protocoles à base de cisplatine [1, 13]. Du fait de l'absence d'études de fort niveau de preuve concernant l'efficacité du protocole GC en situation néoadjuvante, il faudrait réévaluer son utilisation en première intention pour une CNA.


Plusieurs études ont mis en évidence qu'un délai entre le diagnostic de TVIM et la cystectomie supérieur à 12 semaines multipliait par 2 le risque de mortalité dès 3ans et le taux de tumeurs pT3 ou plus [14, 15]. Dans notre étude, ce délai était dépassé pour les patients qui ont eu une CNA, mais sans effet sur le stade pathologique. Notre délai médian entre le diagnostic et la cystectomie sans avec ou sans CNA était équivalent à ceux rapportés dans la littérature (18,5 semaines pour le groupe 1 vs 16,6 à 29,7 semaines [15] et 8 semaines pour le groupe 2 vs 7 à 9 semaines [16]).


Dans notre étude, la morbidité, les taux de complications majeures et de ré-intervention ont été supérieurs aux données de la littérature [17]. Les complications semblaient plus nombreuses dans le groupe 2 mais cela est probablement dû à un bais de sélection des patients aptes à avoir une CNA qui sont plus jeunes et avec moins de comorbidités, ce qui a été corrigé par l'appariement sur l'âge et de score de Charlson.


Deux études rétrospectives ont montré que la CNA n'avait pas augmenté la morbidité de la cystectomie. Dans celle de Johnson et al. [18], 78 patients sur 878 avaient eu une CNA (8,9 %). Le taux de complications était de 55,1 % vs 52,1 % pour ceux qui n'avaient pas eu de CNA (p =0,87) et les durées de séjours étaient de 9,3 vs 11,3jours (p =0,02).


Gandaglia et al. ont mis en évidence un taux de complications de 72,5 % à 90jours et de mortalité de 8,2 % sur une étude portant sur 416 patients ayant eu une CNA pour TVIM [19]. La CNA n'avait pas augmenté la morbidité, la durée de séjour, le taux de ré-intervention et la mortalité (p >0,1).


L'étude prospective randomisée du SWOG n'avait pas mis en évidence de différence de morbidité significative entre le groupe MVAC puis cystectomie (n =124) et cystectomie seule (n =126) [20] mais ce n'était pas n'était pas l'objectif principal de l'étude.


Notre durée médiane de séjour de 18,5jours était supérieure à celle décrite dans la littérature (de 6 à 9jours) [21]. Ces études concernent des centres américains qui ont l'expérience de gérer les patients à domicile une fois la déambulation et le transit repris. La CNA a augmenté le taux de pT0 dans notre étude mais il était inférieur à celui de la littérature (17,9 % vs 32,5 à 38 %) [20].


Les limites de notre étude étaient son caractère rétrospectif, le faible effectif de patients ayant eu une CNA, et le manque de suivi à long terme concernant la morbidité. Il n'y avait pas de chirurgien expert désigné. La période d'étude de 3ans a été retenue car elle correspond à la période où la CNA a été ajoutée à la prise en charge des TVIM dans nos services. Les données sur la qualité de vie après CNA n'étaient pas disponibles.


Conclusion


Notre étude rétrospective a mis en évidence la toxicité importante mais acceptable de la CNA. Le délai préopératoire était allongé mais de façon raisonnable, sans aggravation de la morbidité de la cystectomie, avec une amélioration significative du stade pathologique. Il existe peu d'études sur la toxicité de la CNA et son impact sur la morbidité de la cystectomie.


La morbidité périopératoire de la cystectomie et la durée de séjour ont été élevées mais n'étaient pas imputables à la chimiothérapie. Il est nécessaire d'étudier l'impact de la chimiothérapie sur la morbidité périopératoire par des études prospectives.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Caractéristiques démographique et tumorale de la cohorte (n =78) des patients ayant eu une CTNA (groupe 1, n =39) et des patients qui n'en ont pas eu (groupe 2, n =39).
Caractéristiques cliniques  Groupe 1  Groupe 2  Total 
Sexe              
Homme  33  84,6  34  87,2  67  85,9 
Femme  15,4  12,8  11  14,1 
Âge              
< 65 ans  18  46,2  18  46,2  36  46,2 
65-75 ans  12  30,8  12  30,8  24  30,8 
> 75 ans  23,1  23,1  18  23,1 
Charlson adapté à l'âge              
0-3  31  79,5  31  79,5  62  79,5 
> 3  20,5  20,5  16  20,5 
Caractéristiques pathologiques              
Stade T clinique              
Ta récidivant ou T1  2,6  11  28,2  12  15,4 
T2  32  82,1  25  64,1  57  73,1 
T3  7,7  7,7  7,7 
T4  7,7  3,8 
Stade N clinique              
N0  27  69,2  35  89,7  57  73,1 
N1  12,8  5,1  8,9 
N2  17,9  5,1  11,5 
Grade tumoral              
Bas grade  5,1  10,3  7,7 
Haut grade  37  94,9  35  89,7  72  92,3 
Stade TNM postopératoire              
Stade pT              
T0  17,9  7,7  10  12,8 
Carcinome in situ  10,3  5,1  7,7 
Ta  2,6  1,3 
T1  7,7  5,1  6,4 
T2  23,1  14  35,9  23  29,5 
T3  20,5  23,1  17  21,8 
T4  20,5  20,5  16  20,5 
Stade pN              
N0  29  74,4  23  59,0  52  66,7 
N+  17,9  12  30,8  19  24,4 
NX  7,7  10,3  9,0 
Marges de résection              
R0  34  87,2  33  84,6  67  85,9 
R+  12,8  15,4  11  14,1 
Dérivation urinaire              
Néovessie  18  46,2  13  33,3  31  39,7 
Bricker  21  53,8  22  56,4  43  55,1 
Urétérostomies  10,3  5,1 



Légende :
CTNA : chimiothérapie néoadjuvante.



Tableau 2 - Incidence des toxicités de la chimiothérapie néoadjuvante selon le grade OMS.
Toxicité  Grade 1  Grade 2  Grade 3  Grade 4  Total  % (n =39) 
Urinaire  16  41 
Cardiaque 
Gastro-entérologique 
Infectieuse  15 
Neutropénie  10 
Anémie 
Thrombopénie  12  31 
 
Total  11  14  11     
% (n =39)  28  36  28  23     





Tableau 3 - Complications postopératoires des patients ayant eu une CTNA (groupe 1) et des patients qui n'en ont pas eu (groupe 2) (n =78).
  Groupe 1  Groupe 2  Total 
Complications médicales              
Iléus  10,3  9,0  15  19,2 
Pyélonéphrite  9,0  13  16,7  20  25,6 
Autres infections (pulmonaire, cathéter)  1,3  5,1  6,4 
Thrombose veineuse, embolie pulmonaire  1,3  5,1  6,4 
Décompensation de comorbidité cardiaque ou rénale  0,0  2,6  2,6 
Lymphocèle  0,0  1,3  1,3 
Hémorragie nécessitant une transfusion  3,8  7,7  11,5 
Rétention urinaire sur néovessie    2,6  2,6 
Abcès de paroi  3,8  5,1  9,0 
Complications chirurgicales              
Fistule digestive  1,3  6,4  7,7 
Fistule urinaire  1,3  2,6  3,8 
Éviscération  3,8  6,4  10,3 
Sténose urétérale    1,3  1,3 
Autres    2,6  2,6 




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