Immunothérapie en urologie : principes et résultats

25 novembre 2019

Auteurs : G. Pignot, N. Houede
Référence : Prog Urol, 2019, 15, 29, 922-928
Objectif

L’objectif de cet article est de faire une mise au point des données actuelles sur l’immunothérapie en uro-oncologie.

Matériel et méthodes

Synthèse des données de la littérature récente et des données présentées en congrès nationaux et internationaux sur l’immunothérapie dans les cancers urologiques.

Résultats

Les nouvelles immunothérapies agissent en restaurant l’immunité antitumorale, en bloquant les points de rétrocontrôle négatif. Dans les cancers du rein et de la vessie, aux stades métastatiques, l’immunothérapie a montré un bénéfice en survie globale en deuxième ligne, et plus récemment en première ligne de traitement pour le rein. Des essais sont actuellement en cours en situation adjuvante et néoadjuvante. Dans le cancer de la prostate, les données sont encore préliminaires et peu de patients semblent en bénéficier.

Conclusion

L’immunothérapie a fait ses preuves dans les cancers du rein et de la vessie. L’identification de marqueurs prédictifs devrait nous permettre à l’avenir de mieux sélectionner les patients potentiellement répondeurs.




 




Introduction


La prise en charge du cancer a récemment été transformée grâce à l'immunothérapie. La génération d'une réponse immunitaire efficace contre le cancer dépend de la reconnaissance des antigènes tumoraux d'une cellule cancéreuse par une cellule T cytotoxique. Les points de contrôle immunitaires qui servent normalement à réguler négativement une réponse immunitaire efficace peuvent avoir une activité exacerbée dans des conditions pathogènes telles que le cancer. Le micro-environnement tumoral a un rôle majeur dans cette réponse et devient la cible privilégiée des nouveaux traitements. Les immunothérapies basées sur le blocage de ces points de contrôle immunitaires ont déjà donné des résultats prometteurs dans le traitement de plusieurs cancers, s'intégrant ainsi rapidement à la pratique clinique. Le profil de toxicité est également intéressant avec une bonne tolérance de cette nouvelle gamme thérapeutique.


Dans les tumeurs malignes génito-urinaires, l'immunothérapie a révolutionné l'approche du carcinome rénal métastatique et du carcinome urothélial avancé en première et seconde ligne [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Différentes stratégies d'association d'immunothérapies sont en cours d'évaluation clinique afin d'améliorer encore les résultats des traitements. Un autre domaine d'intérêt récent est l'utilisation de l'immunothérapie dans le contexte néoadjuvant (c'est-à-dire avant un traitement curatif pour une maladie localisée) ou adjuvant (pour réduire le risque de récidive après un traitement local curatif).


L'objectif de cet article est de faire une mise au point des données actuelles sur l'immunothérapie en uro-oncologie.


Matériel et méthodes


C'est article fait la synthèse des données de la littérature récente et des données présentées en congrès nationaux et internationaux sur l'immunothérapie dans les cancers urologiques (rein, vessie et prostate). Une recherche Pubmed incluant les mots-clés suivants a été réalisée : « immunotherapy » ; « checkpoints inhibitors » ; « urology » ; « renal cell carcinoma » ; « urothelial carcinoma » ; « bladder cancer » ; « prostate cancer ». Les articles jugés les plus pertinents, notamment les données d'essais cliniques multicentriques prospectifs randomisés, ont été sélectionnés.


Résultats


Principe de l'immunothérapie


Le principe d'un traitement par immunothérapie est de stimuler le système immunitaire pour qu'il puisse agir contre les cellules cancéreuses. Ce concept repose sur l'hypothèse que chaque patient possède intrinsèquement la réponse au cancer.


Naturellement, une réponse immunitaire antitumorale existe déjà à l'état normal (immuno-surveillance), mais le cancer fait en sorte de ne pas se trouver dans un contexte de vigilance immune, de telle sorte que le système immunitaire, ne reconnaissant pas la cellule comme étant anormale, se met en tolérance. Les cellules cancéreuses sont capables de diminuer l'expression des Ag tumoraux à leur surface et de produire des molécules inhibitrices qui vont induire une anergie et/ou une apoptose des lymphocytes T [7].


Lorsqu'une cellule tumorale est repérée par un lymphocyte effecteur qui vient la détruire, elle est capable de freiner cette réponse, en exprimant à sa surface une protéine qu'on appelle PD-L1. PD-L1 va interagir avec son récepteur PD-1 qui est présent à la surface des lymphocytes T, pour exercer un effet inhibiteur. À ce moment-là, la cellule cancéreuse va en quelque sorte « éteindre » la réponse immunitaire qui était en train de s'enclencher. D'autres molécules sont impliquées dans l'interaction entre le système immunitaire et le développement tumoral, comme la voie CTLA4/CD80-86 par exemple (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Principaux points de contrôle immunitaire impliquer dans l'anergie des lymphocytes T.




Les nouvelles immunothérapies ont pour but de bloquer ces molécules inhibitrices pour réveiller le système immunitaire des patients. Une fois la tumeur à nouveau reconnue comme dangereuse, le système immunitaire pourra la détruire [8].


Historique


L'immunothérapie est en fait connue depuis de nombreuses années en onco-urologie avec l'utilisation du BCG dans les tumeurs de vessie non infiltrant le muscle par exemple. Le BCG, souche atténuée du bacille de Calmettes et Guérin, stimule l'action de certains lymphocytes (voie Th2) mais son mécanisme d'action exact reste imprécis [9].


Dans le cancer du rein métastatique, les anciennes immunothérapies utilisées il y a 20 ans avaient une action non spécifique médiée par les cytokines (interleukine et interféron). Leur action était modeste avec moins de 10 % de patients répondeurs et au prix d'une toxicité importante. Le mécanisme d'action de ces anciennes immunothérapies était de stimuler l'immunité antitumorale.


Depuis 5 ans, les nouvelles immunothérapies sont en train de révolutionner la prise en charge de nos patients en urologie. Il s'agit essentiellement de molécules de type anticorps, ciblant les points de contrôle immunitaires, notamment la voie PD1-PDL1, avec pour objectif de bloquer l'immunosuppression pour restaurer l'immunité antitumorale (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Mécanismes d'action des immunothérapies.




Résultats dans le cancer du rein


Dans le cancer du rein métastatique, la prise en charge avant 2015 reposait essentiellement sur les traitements anti-angiogéniques, notamment des inhibiteurs de tyrosine kinase (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib) et des inhibiteurs de la voie mTOR (everolimus, temsirolimus). Les nouvelles immunothérapies, ciblant la voie PD1-PDL1, ont tout d'abord révolutionné la prise en charge des patients en deuxième ligne (après une première ligne à base d'anti-angiogéniques), avec l'essai de phase III CheckMate 025, qui a montré un bénéfice en survie globale de 5 mois du nivolumab, traitement anti-PD1 (versus l'everolimus, traitement standard jusqu'alors) [1]. Plus récemment, l'essai de phase III CheckMate 214 a montré un bénéfice significatif en survie globale en première ligne métastatique d'une double immunothérapie associant le nivolumab (anti-PD1) et l'ipilimumab (anti-CTLA4) (versus le sunitinib, standard en première ligne) [2]. Ce bénéfice semble cependant concerner certains sous-groupes de patients, notamment les groupes de pronostic intermédiaire ou mauvais (le sunitinib semblant garder un avantage dans le sous-groupe de patients de bon pronostic) ou patients présentant une sur-expression de PD-L1. Il semble important de pouvoir identifier des marqueurs prédictifs de la réponse au traitement pour orienter la stratégie thérapeutique. Enfin, plus récemment, les combinaisons thérapeutiques associant une molécule anti-angiogénique et une immunothérapie ont montré des résultats encore plus prometteurs. Il existe un rationnel fort à l'association des thérapies ciblant la voie du VEGF et l'immunothérapie, notamment dans le cancer du rein. Les anti-angiogéniques pourraient inhiber l'expression de certains inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ainsi, notamment, l'essai de phase III Keynote 426, associant le pembrolizumab et l'axitinib a montré une amélioration de la survie globale en première ligne (versus sunitinib) quel que soit le groupe pronostique et quel que soit l'expression de PD-L1 [10]. Ces nouvelles immunothérapies sont donc efficaces en première ligne de traitement du cancer du rein métastatique et constituent désormais le nouveau standard de prise en charge de ces patients métastatiques (Tableau 1).


Il est à noter que 5 à 10 % des patients peuvent être en réponse complète, c'est-à-dire avec une régression de l'ensemble des lésions métastatiques initialement décrites. Enfin, l'immunothérapie peut donner des réponses prolongées, même après l'arrêt du traitement, soulignant le rôle relais du système immunitaire et laissant espérer des rémissions à long terme chez certains patients.


Parallèlement à ces données d'efficacité, leur profil de tolérance est correct avec des effets secondaires spécifiques qui nécessitent une bonne connaissance du traitement (notamment diarrhées, hypothyroïdie, prurit, perturbations des enzymes hépatiques). Ils existent cependant quelques contre-indications ; l'immunothérapie est contre-indiquée chez les patients atteints de maladies auto-immunes car, en levant les mécanismes d'inhibition du système immunitaire, elle risquerait de causer des poussées de ces maladies.


Fort de ces résultats au stade métastatique, de nouveaux essais prospectifs sont en cours pour évaluer l'intérêt potentiel de ces nouvelles immunothérapies en situation adjuvante après néphrectomie chez les patients ayant un cancer du rein localisé, mais considérés comme à haut risque de récidive.


Résultats dans le cancer de la vessie


La prise en charge des cancers de la vessie n'a que peu évolué depuis 20 ans, avec une survie globale au stade métastatique qui ne s'est pas améliorée (survie globale médiane de l'ordre de 12 mois, survie à 5 ans : 5 à 10 %).


L'immunothérapie semblait d'emblée très intéressante dans les tumeurs de vessie en raison de leur forte charge mutationnelle. Les protéines mutées représentent des antigènes potentiels exprimés à la surface cellulaire, cibles pour la reconnaissance immunitaire.


Les premières études réalisées ont concerné des patients en situation de deuxième ligne métastatique après échec d'une première ligne à base de sels de platine (Tableau 2). L'immunothérapie (pembrolizumab) a montré un bénéfice significatif en survie globale de l'ordre de 3 mois versus chimiothérapie de deuxième ligne (taxanes ou vinflunine), sans que ces données n'aient suffit à convaincre les autorités chargées du remboursement des molécules [5]. Ainsi, bien que recommandée par les différentes sociétés savantes, ce traitement n'est actuellement toujours pas disponible pour nos patients en France.


En première ligne métastatique, chez des patients non éligibles à une chimiothérapie à base de sels de platine, le pembrolizumab a également montré un bénéfice chez les patients présentant une sur-expression de PD-L1 (selon le score CPS) [11].


Enfin, plus récemment, l'immunothérapie a été évalué en situation néoadjuvante chez des patients ayant un cancer de la vessie infiltrant localisé, non métastatique, chez qui une cystectomie était envisagée. Évaluée dans un premier temps chez des patients non éligibles à la chimiothérapie néoadjuvante, l'immunothérapie néoadjuvante (atezolizumab dans l'essai Abacus, pembrolizumab dans l'essai Pure-01) a montré des résultats prometteurs avec 30 à 40 % de réponse pathologique complète (stade pT0 sur pièce de cystectomie) [12]. Ces taux de réponse pathologique complète sont proches de ceux obtenus avec la chimiothérapie néoadjuvante actuellement utilisée, mais avec une toxicité probablement moindre de ces nouvelles immunothérapies qui peuvent notamment être proposées pour les patients non éligibles à la chimiothérapie néoadjuvante (insuffisance rénale, état général altéré...) (Figure 3). Ces résultats méritent d'être confirmés par des études de phase III et comparés à ceux de la chimiothérapie dans cette même indication.


Figure 3
Figure 3. 

Taux de réponse pathologique complète (pT0) et toxicités (grade 3/4) des différentes stratégies néoadjuvantes avant cystectomie.




Enfin, l'immunothérapie arrive à des stades plus précoces de la maladie, avec plusieurs essais en cours dans les tumeurs de vessie non infiltrant le muscle, notamment à haut risque ou réfractaires au BCG. C'est le cas de l'essai français ALBAN, actuellement en cours, qui compare le BCG en association à l'atezolizumab pour une durée de 1 an versus BCG seule pour des tumeurs de vessie non infiltrantes à haut risque (pT1 et/ou haut grade±Cis).


Résultats dans le cancer de la prostate


Les résultats sont pour l'instant mitigés dans le cancer de la prostate. Les patients présentant des altérations des gènes de réparation de l'ADN pourraient être de bons candidats pour l'immunothérapie, peut-être en association avec certains inhibiteurs spécifiques (inhibiteurs de PARP), mais nous ne disposons pas de données suffisantes à l'heure actuelle.


L'immunothérapie en pratique


L'arrivée de ces molécules dans la prise en charge d'un grand nombre de cancer modifie l'organisation des soins en ambulatoires, avec la chronicisation de la maladie, une augmentation des patients à accueillir en hôpital de jour, à la fois lié à la durée des traitements, qui peuvent être poursuivis de nombreux mois voir des années, et par l'augmentation du nombre de patients, qui étaient antérieurement traités par des thérapies orales, comme dans le cadre du cancer du rein. Les patients viennent pour une durée de perfusion qui va de 30 à 90 minutes, toutes les 2, 3 ou 4 semaines. Si ces traitements sont globalement plus confortables et moins toxiques que les autres traitements anticancéreux, les effets secondaires potentiels peuvent arriver à tout moment. La sévérité des effets secondaires est monitorée selon la classification internationale du National Cancer Institut (NCI) qui a été adaptée aux effets de l'immunothérapie (CTCAE version 5.0). Globalement lorsque l'effet secondaire est modéré il est scoré de grade 1, quand il nécessite une prise en charge il s'agit d'un grade 2, lorsqu'il est sévère et nécessite une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'immunothérapie, il s'agit d'un grade 3 et lorsque la vie du patient est en jeu il s'agit d'un grade 4. Les effets secondaires peuvent être de différentes origines : par syndrome de relargage des cytokines ou par inflammation non contrôlée [13]. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 arrivent dans 10 à 20 % des cas, selon les molécules. Les plus fréquents sont les rashs cutanés qui peuvent arriver de façon précoce, les colites, les perturbations neuroendocrines avec dysthyroïdie et hypophysite, les hépatites, les pneumopathies interstitielles et les toxicités rénales [14]. Ces évènements, différents de ce qui était répertorié avec les chimiothérapies ou les thérapies ciblées, nécessitent une surveillance clinique et biologique régulière et adaptée. Les centres de soins ont dû s'adapter et notamment organiser la mise en place d'interactions transdisciplinaires pour la gestion de ces effets secondaires.


Discussion et perspectives


Si l'immunothérapie a déjà largement fait ses preuves en uro-oncologie, notamment dans le cancer du rein et de la vessie, il reste plusieurs points en suspens. Le mécanisme exact d'action de ces molécules n'est pas parfaitement connu et les cascades d'évènements immunitaires sont probablement beaucoup plus complexes qu'on ne l'imagine. Les cinétiques de réponse au traitement peuvent être très variables avec des réponses immédiates ou différées, des pseudo-progressions, et des réponses prolongées même après l'arrêt du traitement. De nombreuses questions subsistent, notamment concernant la séquence optimale par rapport aux autres traitements et l'intérêt des associations.


Enfin et surtout, il semble indispensable d'identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement, afin de permettre une meilleure sélection des patients éligibles à l'immunothérapie (« répondeurs ») et d'éviter d'administrer ces traitements coûteux et potentiellement toxiques aux non répondeurs, selon le concept de pharmacogénomique [15]. De nombreuses études cherchent actuellement à identifier des profils tumoraux et des marqueurs prédictifs afin d'optimiser l'administration des immunothérapies.


Conclusion


Les nouvelles immunothérapies agissent en restorant l'immunité, par le blocage des points de contrôle tel que l'axe PD1-PDL1. Elles ont montré un intérêt dans les cancers du rein et de la vessie, en permettant une amélioration significative de la survie globale aux stades métastatiques. Des essais sont actuellement en cours à des stades plus précoces de la maladie. L'identification de marqueurs prédictifs de la réponse à l'immunothérapie est désormais indispensable pour optimiser la prise en charge et guider la prescription rationalisée de ces nouvelles molécules.


Déclaration de liens d'intérêts


GP : Janssen, Ipsen, Roche, Takeda, MSD, Pfizer, BMS, Novartis.


NH : Pierre Fabre, MSD, Astra Zeneca, Roche, BMS, Pfizer.




Tableau 1 - Traitements de première ligne dans le cancer du rein métastatique.
Molécules (essai clinique)  Survie sans progression  Survie globale  Taux de réponse complète (%)  Groupes bénéficiaires  Toxicités 
Sunitinib  SSP médiane=8,3 mois  SG médiane=18-26 mois  1-2  Bon pronostic  ++ 
Nivolumab+ipilimumab (CheckMate 214)  SSP médiane=11,6 mois (vs 8,4 mois sunitinib) (p =0,03)  SG à 18 mois=75 % (vs 60 % sunitinib)
SG médiane=non atteinte (vs 26 mois) (p <0,001) 
Pronostic intermédiaire ou mauvais  ++++ 
Pembrolizumab+axitinib (Keynote-426)  SSP médiane=15,1 mois (vs 11,1 mois sunitinib) (p <0,001)  SG à 12 mois=89,9 % (vs 78,3 % sunitinib) (p <0,0001)
SG médiane=non atteinte dans les 2 bras 
Tous groupes  ++ 
Avelumab+axitinib (Javelin Renal 101)  SSP médiane=13,8 mois (vs 8,4 mois sunitinib) (p <0,001)  Données non matures  Tous groupes  ++ 





Tableau 2 - Traitements évalués en deuxième ligne dans le cancer de la vessie métastatique.
Molécules (essais cliniques)  Mécanisme d'action  Phase  Survie globale  Taux de réponse objective (%) 
Pembrolizumab (KEYNOTE-045)  Anti-PD-1  III  10,3 mois (vs 7,4 mois chimio) (p =0,002)  21,1 
Atézolizumab (IMvigor 211)  Anti-PD-L1  III  8,6 mois (vs 8,0 mois chimio) (p =NS)  16 
Nivolumab (CheckMate 275)  Anti-PD-1  II  8,7 mois  19,6 
Durvalumab (NCT01693562)  Anti-PD-L1  I/II  NA  17,8 
Avelumab (NCT01772004)  Anti-PD-L1  Ib  13,7 mois  18,2 



Légende :
NA : non adapté ; NS : non significatif.


Références



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