Immunosuppression en transplantation rénale

25 avril 2011

Auteurs : L. Balssa, H. Bittard, F. Kleinclauss, les membres du comité de transplantation de l'Association française d'urologie 1
Référence : Prog Urol, 2011, 4, 21, 250-253

En transplantation rénale des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années dans la prise en charge de l’immunosuppression, notamment, grâce à l’apparition de nouvelles molécules. Dans une première partie de cet article, le mécanisme de la réponse allo-immune est schématiquement décrit. Les différentes classes d’immunosuppresseurs sont ensuite présentées. Enfin, sont exposées les modalités d’association de ces molécules ainsi que les tendances actuelles de l’immunosuppression.




 




Introduction


Des progrès considérables ont été réalisés, ces dernières années, dans la prévention du rejet aigu et des complications infectieuses de la transplantation rénale. Cependant, si les nouvelles stratégies d'immunosuppression ont considérablement réduit la fréquence de survenue du rejet aigu, elles n'ont pas encore montré de bénéfices manifestes sur le long terme, que ce soit dans la prévention de la néphropathie chronique d'allogreffe, ou la survenue de complications cardiovasculaires et/ou carcinologiques.


Dans la première partie de cet article, les mécanismes de la réponse allo-immune impliqués dans le mécanisme de rejet aigu ont été décrite de manière schématique. Puis les différentes classes d'immunosuppresseurs, les modalités d'association de ces molécules dans les principales stratégies d'immunosuppression, ont été détaillées en tentant de dégager les tendances actuelles.


La réponse allo-immune


La réponse allo-immune met en jeu plusieurs acteurs immunologiques pour aboutir à la prolifération de lymphocytes T activés (Figure 1) [1]. L'activation du lymphocyte T naïf requiert trois signaux :

le premier signal naît de la reconnaissance d'un déterminant antigénique du donneur, porté par une cellule présentatrice d'antigène du donneur (présentation directe) ou du receveur (présentation indirecte), par le récepteur T (TCR) du lymphocyte T naïf. Ce signal aboutit par différentes voies de signalisation à l'activation des facteurs nucléaires de transcriptions NFκB, NFAT et AP-1 ;
le deuxième signal correspond à l'engagement des molécules de cosignal CD40-L et CD28 qui permettent le renforcement du premier signal. En absence de deuxième signal, l'activation du lymphocyte n'est pas complète et aboutit à un état d'anergie pouvant être favorable à la tolérance du greffon. Ce deuxième signal aboutit à la synthèse d'interleukine 2 (IL-2) par le lymphocyte ;
le troisième signal naît de la liaison de l'IL-2 à son récepteur (IL-2R) conduisant à la prolifération cellulaire des lymphocytes, à l'expression des gènes antiapoptotiques et à la sécrétion des cytokines et chémokines. L'expression de molécules d'adressage tel le S-1-P permet au lymphocyte T de quitter le ganglion où il est produit pour rejoindre le tissu cible.


Figure 1
Figure 1. 

Réponse allo-immune. Le premier signal naît de la reconnaissance d'un déterminant antigénique du donneur, porté par une cellule présentatrice d'antigène du donneur (présentation directe) ou du receveur (présentation indirecte), par le récepteur T (TCR) du lymphocyte T naïf. Ce signal aboutit par différentes voies de signalisation à l'activation des facteurs nucléaires de transcriptions NFκB, NFAT et AP-1. Le deuxième signal correspond à l'engagement des molécules de cosignal CD40-L, CD28, ICOS-L qui permettent le renforcement du premier signal. Ce deuxième signal aboutit à la synthèse d'interleukine 2 (IL-2) par le lymphocyte. Le troisième signal naît de la liaison de l'IL-2 à son récepteur (IL-2R) conduisant à la prolifération cellulaire des lymphocytes, à l'expression des gènes antiapoptotiques et à la sécrétion des cytokines et chémokines





Les différentes classes d'immunosuppresseurs


L'arsenal thérapeutique actuellement disponible, comporte des molécules principalement utilisées au moment de la transplantation et dans les jours qui suivent celle-ci. Utilisées comme traitement d'induction, elles provoquent un état de non-réponse immunitaire envers le greffon en déplétant ou bloquant la prolifération cellulaire des lymphocytes T, élément clé de la réponse allo-immune. D'autres molécules dont l'objectif est la prévention du rejet aigu par le blocage des signaux cellulaires entre les lymphocytes et les cellules présentatrices d'antigène seront utilisées au long cours comme traitement d'entretien.


Les agents utilisés dans le traitement d'induction


Les immunoglobulines antilymphocytaires


Les anticorps (Ac) polyclonaux (ATG-Fresenius® et Thymoglobuline®) sont produits par l'immunisation d'animaux contre des antigènes lymphocytaires humains. Ils sont utilisés comme agents d'induction durant trois à dix jours pour produire une profonde lymphopénie, pouvant durer plus d'un an. Les principaux effets secondaires sont une lymphopénie, une thrombocytopénie transitoire, un syndrome de libération des cytokines et occasionnellement une maladie sérique, associant fièvre et arthralgies.


Les anticorps antirécepteurs de l'interleukine 2 (Ac anti-CD-25)


L'IL-2 joue un rôle considérable dans la prolifération lymphocytaire responsable du rejet cellulaire. Le basiliximab (Simulect®), Ac monoclonal chimérique, et le daclizumab (Zenapax®) Ac monoclonal humanisé, tous deux dirigés contre le récepteur de l'IL-2, sont utilisés en traitement d'induction. Ils entraînent une réduction de 30 à 40 % du risque relatif de rejet aigu à six mois quelle que soit la combinaison d'immunosuppresseurs [2]. En revanche, ils permettent de diminuer les doses nécessaires des autres immunosuppresseurs et donc de limiter les effets secondaires.


Les agents utilisés dans l'immunosuppression initiale et de maintenance


Les anti-inflammatoires stéroïdiens


Les corticoïdes ont été utilisés dès le début de l'histoire de la transplantation rénale pour leur potentiel d'immunomodulation. Cependant les nombreux effets secondaires liés à leur utilisation au long cours parmi lesquels, troubles métaboliques (diabète), susceptibilité aux infections, ostéoporose, troubles du comportement, retard de cicatrisation, en font limiter l'usage actuellement.


Les inhibiteurs de la calcineurine


Les inhibiteurs de la calcineurine ont révolutionné la transplantation au début des années 1980. Ils constituent, encore de nos jours, la pierre angulaire du traitement immunosuppresseur en transplantation rénale malgré leurs nombreux effets secondaires : néphrotoxicité, hépatotoxicité, neurotoxicité, susceptibilité aux infections et risque accru de cancers [3]. La ciclosporine (Neoral®, Sandimmun®) et le tacrolimus (Prograf®, Advagraf®) ont une efficacité comparable dans la prévention du rejet aigu. Le choix entre ces deux molécules est guidé par le spectre de leurs effets secondaires métaboliques, principalement hypercholestérolémie, hypertension artérielle pour la ciclosporine, et diabète pour le tacrolimus.


Les inhibiteurs de la multiplication cellulaire (inhibiteurs de l'inosine 5' monophosphate deshydrogénase [IMPDH])


Actuellement, l'azathioprine (Imurel®), a été supplanté en termes d'utilisation par le mycophenolate mofétil (Cellcept®). En effet, plusieurs études ont montré la supériorité du mycophénolate sur l'azathioprine dans la prévention du rejet aigu lorsqu'ils sont associés à l'ancienne formulation de la ciclosporine (Sandimmum®). Cependant des travaux plus récents ont conclu que l'acide mycophénolique ne présentait pas de supériorité sur l'azathioprine, lorsqu'il est associé au Neoral® [4].


À l'inverse des anticalcineurines, les inhibiteurs de l'IMPDH sont dénués de néphrotoxicité et n'induisent pas de troubles métaboliques. Leurs principaux effets secondaires sont hématologiques (anémie, leucopénie) et digestifs (diarrhée). L'azathioprine est aussi impliqué dans la survenue de cancers cutanés post-transplantation ce qui n'a pas été retrouvé avec le mycophenolate mofetil.


Les inhibiteurs de mamalian target of rapamicin (mTOR)


La protéine mTOR est impliquée dans une cascade de phosphorylation de kinase aboutissant au passage de la phase G0 à G1 du cycle cellulaire. Son implication est donc majeure dans le mécanisme de prolifération lymphocytaire du rejet aigu. Les inhibiteurs de mTOR, sirolimus (Rapamune®) et évérolimus (Certican®) ont, par leur pouvoir antiprolifératif, un effet préventif sur la survenue du rejet aigu. À plus long terme, ils ont un effet bénéfique sur la néphropathie chronique d'allogreffe, et les proliférations tumorales. Leur association aux anticalcineurines a malheureusement révélé une potentialisation de leur néphrotoxicité. De même, ils ne peuvent remplacer les inhibiteurs de la calcineurine au décours immédiat de la greffe du fait de l'incidence du rejet aigu, et des troubles de la cicatrisation qu'ils induisent.


Ils sont donc le plus souvent utilisés comme traitement immunosuppresseur d'entretien, se substituant aux anticalcineurines. Leurs principaux effets secondaires sont l'hyperlipidémie, la thrombocytopénie et des arthralgies [5].


Les immunosuppresseurs bloquant le deuxième signal


Le LEA29Y (Belatacept®), molécule d'apparition récente, soulève des espoirs considérables. En effet, il a montré une efficacité comparable à la ciclosporine dans la prévention du rejet aigu. De plus, son utilisation comparée à un anticalcineurine, dans un essai comparatif de phase III, est associée à une diminution importante de l'incidence de la néphropathie d'allogreffe, de l'hypertension artérielle, et de l'hypercholestérolémie [6]. En outre, son mode d'administration mensuelle par voie systémique permettrait une meilleure observance thérapeutique.


Les principales stratégies d'immunosuppression en transplantation rénale et les tendances actuelles


Le principe de l'immunosuppression en transplantation rénale est un traitement initial fort, efficace sur la prévention du rejet aigu, relayé par une immunosuppression de maintenance efficace pour contenir la partie immunologique de la néphropathie d'allogreffe. Sa néphrotoxicité, son impact sur les néoplasies de novo et les facteurs de risque cardiovasculaires doivent être limités et son profil de tolérance acceptable pour en améliorer l'observance.


En France, les traitements d'induction sont utilisés, soit de principe, soit en cas de reprise retardée de fonction du greffon, soit en cas de risque immunologique. Les sérums polyclonaux sont plutôt employés en cas de risque immunologique élevé, les Ac monoclonaux en cas de risque immunologique faible.


Le schéma d'immunosuppression d'entretien classique associe un inhibiteur de la calcineurine, un inhibiteur de l'IMPDH, et des stéroïdes. Les tendances actuelles sont une part croissante de l'utilisation du tacrolimus par rapport à la ciclosporine, de l'acide mycophénolique par rapport à l'azathioprine, et surtout l'élimination précoce, voire la non-introduction des stéroïdes.


En ce qui concerne le traitement de maintenance, l'enjeu actuel est de limiter l'usage des inhibiteurs de la calcineurine en les remplaçant quand cela est possible par un inhibiteur de la mTOR ou plus précocement par le LEA29Y pour prévenir la survenue de la néphropathie chronique d'allogreffe, véritable enjeu de la transplantation rénale moderne.


Conclusion


L'immunosuppression en transplantation rénale ne cesse de se complexifier en même temps que ses résultats s'améliorent. L'objectif dans les prochaines années est le développement de nouvelles stratégies immunosuppressives efficaces qui auront des effets secondaires limités, notamment en ce qui concerne la néphrotoxicité, les complications cardiovasculaires et les cancers induits. Ainsi une multitude d'études en cours visent à diminuer, voire interrompre les corticoïdes et les inhibiteurs de la calcineurine. Parallèlement, apparaissent de nouvelles molécules aux mécanismes d'action novateurs tel le LEA29Y.


Conflit d'intérêt


Aucun.



Références



Legendre C., Zuber J., Anglicheau D., Le Quintrec M., Martinez F., Mamzer-Bruneel M.F., et al. Immunosuppression en transplantation rénale Ann Urol 2007 ;  41 : 276-284 [inter-ref]
Nashan B., Moore R., Amlot P.L., Schmidt AG, Abeywickrama K, Soulilou J.P. Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients Lancet 1997 ;  350 : 1193-1198 [cross-ref]
Halloran F.P. Immonusuppressive drugs for kidney transplantation N Engl J Med 2004 ;  351 : 2715-2729 [cross-ref]
Remuzzi G., Lesti M., Gotti E., Ganeva M., Dimitrov B.D., Ene-Iordache B., et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial Lancet 2004 ;  364 : 503-512 [cross-ref]
Neuzillet Y., Karam G., Lechevallier E., Kleinclauss Fle comité transplantation de l'Association française d'urologie MTOR inhibitors: from transplantation to oncology. AFU 2006 Transplantation Committee Review of the literature Prog Urol 2007 ;  17 (5) : 928-933 [cross-ref]
Vincenti F., Larsen C., Durrbach A., Wekerle T., Nashan B., Blancho G., et al. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation N Engl J Med 2005 ;  353 : 770-780 [cross-ref]


1 
Membres du comité de transplantation de l'Association française d'urologie : L. Badet (Lyon), S. Barbet (Bordeaux), B. Barrou (Paris), G. Benoit (Paris), P. Blanchet (Point-à-Pitre), J.-M. Boutin (Tours), V. Delaporte (Marseille), F. Dugardin (Rouen), K. Ferhi (Paris), B. Feuillu (Nancy), M. Gigante (Nice), J. Hubert (Nancy), G. Karam (Nantes), F. Kleinclauss (Besançon), P. Mongiat-Arthus (Paris), Y. Neuzillet (Paris), J. Petit (Amiens), F. Sallusto (Toulouse), L. Salomon (Créteil), E. Tariel (Paris), N. Terrier (Grenoble), X. Thillou (Amiens), R. Thuret (Montpellier), M.-O. Timsit (Paris).




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