Hormonothérapie et risque cardiaque dans le traitement des cancers prostatiques

25 septembre 2012

Auteurs : C. Leclercq, O. Bouchot, A.-R. Azzouzi, F. Joly, N. Miaadi, C. Pfister, S. Vincendeau, R. de Crevoisier
Référence : Prog Urol, 2012, 22, S48, suppl. S2




 




Introduction


La suppression androgénique est proposée en situation adjuvante associée à la radiothérapie pour les cancers localement avancés [1], avec un bénéfice majeur puisqu’augmentant la survie globale. Elle est aussi le traitement de référence en situation métastatique. Elle peut également être proposée à visée prostato- réductrice avant curiethérapie en cas de récidive biologique après traitement local. Plusieurs études rapportent néanmoins que l’hormonothérapie augmente le risque d’accidents coronariens dans cette population d’hommes âgés atteints de cancers prostatiques [2], dont 10 % à 20 % ont déjà des antécédents cardiovasculaires. Ces données peuvent- elles faire rediscuter l’indication d’hormonothérapie [3, 4, 5] ou impliquent- elles une surveillance particulière dans cette population de patients ? Cet article a pour objectif, à partir d’une revue de la littérature, de quantifier le risque d’accidents coronariens dans cette population de patients recevant une hormonothérapie pour un cancer de la prostate, afin de proposer une conduite pratique dans le but de diminuer le risque de décès d’origine cardiovasculaire.


Physiopathologie de l’atteinte cardiaque du fait de l’hormonothérapie et identification d’une population à risque d’accidents coronariens


Différentes études cliniques ont rapporté que la suppression androgénique augmentait le risque de survenue de pathologie cardiovasculaire [6]. Il existe en effet sous hormonothérapie une augmentation de la morbidité cardiovasculaire de 20 % sur un suivi de 5 ans mais également de la mortalité cardiovasculaire [6, 7, 8]. Ces essais ont rapporté une augmentation de l’incidence des pathologies coronariennes et notamment de l’infarctus du myocarde mais aussi de la mort subite et des arythmies ventriculaires létales. Pour certains auteurs, ces effets sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont rapportés que chez les patients avec facteurs de risques cardiovasculaires ou antécédents de pathologie cardiaque. D’autres études apportaient des résultats discordants en ne retrouvant pas d’augmentation des événements cardiovasculaires. Dans l’étude de Smith et al. qui a évalué le risque cardiovasculaire sous antagoniste de la GnRH (dégarélix) sur plus de 1 700 patients, il n’y avait pas d’augmentation du taux d’événements cardiovasculaires chez les patients sans antécédents de pathologie cardiovasculaire, quel que soit le nombre de facteurs de risque [9]. Plusieurs facteurs peuvent expliquer ces discordances, comme le faible taux d’événements cardiovasculaires dans certaines études, les populations incluses différentes, un biais de sélection des patients mais aussi l’hétérogénéité des définitions et durecueil des événements. Enfin, il faut souligner qu’il n’y a pas de relation certaine de cause à effet entre la suppression androgénique et la mortalité cardiovasculaire.


La suppression androgénique augmente les facteurs de risque cardiovasculaire : une augmentation de la masse grasse d’environ 10 % et une diminution de la masse maigre d’environ 3 %. La baisse du taux de testostérone est associée à une dyslipidémie. Il est observé fréquemment après trois mois de suppression androgénique une augmentation du cholestérol total (+10 %) du LDL- cholestérol (+8 %) et des triglycérides (+27 %). Il existe également une augmentation du risque de survenue de diabète de type II. La suppression androgénique serait responsable d’une insulino- résistance avec une augmentation du taux circulant d’insuline plasmatique et diminuerait la sensibilité à l’insuline. Enfin il a été observé une augmentation de la prévalence du syndrome métabolique mais avec quelques particularités spécifiques : sous suppression androgénique, on observe plutôt une augmentation de la graisse sous- cutanée que de la graisse viscérale, une augmentation du HDL- cholestérol, sans augmentation des marqueurs de l’inflammation.


Les données actuelles de la littérature semblent rapporter que la suppression androgénique a un impact sur lesfacteurs de risques cardiovasculaires et nécessite une surveillance accrue particulièrement chez les patients avec facteurs de risque cardiovasculaire et surtout les patients avec une pathologie cardiovasculaire déjà connue (insuffisance cardiaque, coronaropathie).



Hormonothérapie et risque cardiaque pour les cancers prostatiques localisés


Hormonothérapie en situation adjuvante associée à la radiothérapie externe


Pour les cancers prostatiques localement avancés, l’hormonothérapie par analogue de la GnRH pour une durée de 2 à 3 ans est le traitement adjuvant standard associé à la radiothérapie, conduisant à une augmentation très significative de la survie dans de nombreuses études randomisées [10, 11, 12, 13, 14]. Une hormonothérapie plus courte de 6 mois augmente aussi la survie des patients ayant un cancer de groupe intermédiaire en cas de radiothérapie à dose standard (70 Gy) [15,16]. La grande majorité de ces études comparant un bras avec radiothérapie et un bras combinant une irradiation avec une hormonothérapie à durée variable (6 mois [17], 2 ans [18], 3 ans [11], à vie [19]) n’ont pas retrouvé d’augmentation du risque de décès cardiovasculaire dans le bras hormonothérapie (Tableau 1). En cas d’association à des facteurs de co- morbidités modérés ou sévères, deux études ont rapporté cependant que 6 mois d’hormonothérapie n’améliorent pas la survie globale [16,20].


Hormonothérapie néo- adjuvante à visée prostato- réductrice avant curiethérapie


La curiethérapie par iode- 125 peut être proposée à des patients ayant une tumeur prostatique de bas risque mais avec un volume prostatique modéré (classiquement inférieur à 50–60ml). En cas de prostate volumineuse, une hormonothérapie courte néo- adjuvante peut être proposée pour rendre possible la curiethérapie diminuant le volume prostatique d’environ 20 %. D’Amico a rapporté que les patients coronariens traités par hormonothérapie néo- adjuvante pour une durée de 4 mois avant curiethérapie avaient une survie globale significativement très inférieure par rapport à ces mêmes patients traités par curiethérapie exclusive [21]. Cependant l’hormonothérapie ne diminuait pas dans cette étude la survie, en cas de facteurs de risque cardiovasculaires (diabète, hypercholestérolémie et hypertension artérielle). Une autre étude ayant porté sur 2 474 patients a montré, de même, que les patients ayant un âge supérieur à 73 ans avaient une diminution de la survie en cas d’hormonothérapie néo- adjuvante [22]. Une autre publication américaine a également rapporté l’impact défavorable d’une hormonothérapie courte avant curiethérapie, pour des tumeurs de bon pronostic [23].


Hormonothérapie associée à la prostatectomie radicale


Le concept d’une hormonothérapie néo- adjuvante, dans le cadre de la prostatectomie radicale, remonte aux années 1960, misant sur une réduction de la taille tumorale dans l’optique d’une meilleure efficacité carcinologique. L’hormonothérapie, dans ce contexte a montré une réduction du stade pathologique et également du taux de marges positives sans pour autant modifier la survie globale et la survie sans récidive [24, 25, 26]. Parmi les 10 études ayant évalué l’intérêt de l’hormonothérapie en situation néo- adjuvante à la prostatectomie radicale, 7 études ont utilisé un blocage androgénique maximal [24,27, 28, 29, 30, 31, 32, alors que 3 autres ont utilisé les anti- androgènes ou les analogues de la GnRH [25,26,33] seuls. Concernant la survie globale, 3 études ont rapporté l’absence de différence significative entre les populations avec ou sans hormonothérapie néoadjuvante [24, 25, 26]. Dans la méta- analyse de Shelley et al., la prise d’un traitement néo- adjuvant ne conférait aucun avantage statistique en comparaison à la prostatectomie seule (RR=1,00 ; IC95 % : 0,97–1,04, p =0,95) [34]. Cinq études ont analysé la survie sans récidive soit biologique définie par la progression du PSA, soit clinique définie par une modification du toucher rectal ou l’apparition de métastases à distance [24, 25, 26, 27,31]. Aucune de ces études n’a rapporté, avec ou sans hormonothérapie néo- adjuvante, de différence significative en termes de survie sans récidive. L’analyse des données compilées de quatre de ces études [24, 25, 26,31] a confirmé l’absence de significativité, concernant la survie sans récidive, avec un risque relatif de 1,04 (IC95 % : 0,93–1,16, p =0,48) [34]. L’impact de l’hormonothérapie avant prostatectomie radicale sur l’analyse anatomo- pathologique de la pièce a été nettement démontré. Selon Shelley et al., les marges chirurgicales positives étaient statistiquement inférieures dans les populations avec hormonothérapies néoadjuvantes (RR=0,49 ; IC95 % : 0,42–0,56, p <0,00001). De même le taux de stade inférieur ou égal à T2 (RR =1,63, IC95 % : 1,37–,95, p <0,0001) et l’existence d’envahissement ganglionnaire (RR =0,66, IC95 % : 0,47–,94, p =0,02) étaient modifiés par l’utilisation de l’hormonothérapie en néo- adjuvant. [34].


Dans ces différentes études, il n’existe aucune donnée évaluant le risque cardiovasculaire lié à l’hormonothérapie. Les raisons en sont multiples. Tout d’abord, ces études datent globalement d’avant 2002, à une époque où le risque cardiovasculaire lié à l’hormonothérapie dans le cancer de la prostate n’était pas un problème connu. Contrairement à la radiothérapie, les co- morbidités des patients candidats à une prostatectomie radicale sont généralement moins lourdes et nombreuses que celles des patients s’orientant vers une hormono- radiothérapie. Ils doivent en effet être opérables, ce qui correspond à un « profil cardiovasculaire » plus favorable en présence d’une hormonothérapie. Enfin, la majorité des études a évalué une hormonothérapie de 3 mois sauf deux études qui ont un bras de 6 mois et de 8 mois. Ces hormonothérapies courtes voire très courtes ne peuvent qu’avoir des impacts extrêmement minimes sur le plan cardiovasculaire d’autant que les populations étudiées sont de tailles petite à modérée (60 à 400 patients) réduisant par la même le nombre d’événements.


Pour les cancers prostatiques localement avancés, les études ont rapporté que :
l’hormonothérapie par analogue de la GnRH associée à la radiothérapie n’augmente pas le risque de décès cardiovasculaire ;
une hormonothérapie courte néo- adjuvante avant curiethérapie a un impact sur la survie globale des patients par rapport à ceux traités par curiethérapie exclusive [21].



Hormonothérapie (continue ou intermittente) et risque cardiovasculaire en situation de récidive biologique


La récidive biologique existe en cas de ré- ascension du taux sérique du PSA après un traitement chirurgical ou radiothérapique pour un cancer de prostate localisé. Après prostatectomie totale, il y a récidive lorsque le taux du PSA, initialement non- dosable, devient supérieur à 0,10 ou 0,20ng/ml, et confirmé par 2 dosages distants de 30 jours. Après radiothérapie externe ou curiethérapie, la récidive est définie par une pente ascensionnelle du PSA sérique sur 3 dosages successifs, chaque dosage étant séparé idéalement de 30 jours.


En fonction des traitements proposés, de l’existence ou non de complications post- thérapeutiques, de l’évolution du PSA dans le temps, de l’âge et de l’anxiété du patient vis- à- vis de la maladie, l’introduction d’une hormonothérapie de première ligne est variable dans le temps. La mise en place d’un traitement par agoniste ou antagoniste de la GnRH marque une vraie étape dans l’escalade thérapeutique. Le risque cardiovasculaire est identique au traitement hormonal proposé de première intention, et dépend essentiellement des co- morbidités (ischémie myocardique, insuffisance coronarienne) du patient et de la présence ou non de facteurs de risque. L’existence d’une co- morbidité cardiovasculaire ou la présence d’au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire expose le patient à un risque augmenté au cours des 6 premiers mois de traitement [21]. De ce fait, il est nécessaire dans la situation de récidive d’évaluer le risque cardiovasculaire comme pour tout patient chez lequel une suppression androgénique est envisagée.


Très peu d’études se sont intéressées aux effets cardiovasculaires du traitement hormonal, continu ou intermittent (THI), dans cette situation clinique. L’étude de Klotz [35] ne rapporte aucune différence dans le risque d’ischémie myocardique, entre le bras THI et traitement hormonal continue qui étaient respectivement de 11 % et 10 %. Il semble qu’un THI présente donc les mêmes risques d’ischémie myocardique qu’un traitement hormonal continu. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces données.


En situation de récidive biologique, aucune différence n’a été observée dans le risque d’ischémie myocardique, entre le bras THI et traitement hormonal continue. Des études complémentaires sont nécessaires.



Hormonothérapie et risque cardiovasculaire en situation métastatique


Le risque cardiovasculaire de l’hormonothérapie en situation métastatique a été assez mal évalué, les études récentes rapportées se sont intéressées essentiellement à des patients avec des maladies locorégionales avec des durées d’hormonothérapie plus ou moins longues [36]. L’initiation d’un traitement hormonal dans cette situation s’inscrit dans la durée car ce dernier sera poursuivi sans interruption. Or il est reconnu qu’une castration prolongée entraîne une modification de la répartition des graisses avec une augmentation des adipocytes et une modification de la régulation lipidique pouvant ainsi induire une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, déjà élevés chez ces patients le plus souvent âgés. Certaines études ont rapporté que les patients bénéficiant de traitement hormonal de longue durée (au- delà de 12 mois) avaient ainsi un risque plus élevé que des sujets témoins de développer un diabète, une dyslipidémie et des épisodes cardiovasculaires [37,38]. Plus de 50 % des patients traités au long cours par hormonothérapie vont développer un syndrome métabolique, qui est un facteur de risque reconnu de pathologies cardiovasculaires ; les deux paramètres favorisant ce syndrome métabolique sont l’existence d’une obésité de la sangle abdominale et l’hyperglycémie, fréquemment observées sous hormonothérapie [37]. Par contre à ce jour, il n’y a pas de preuve que les patients bénéficiant d’une hormonothérapie au long cours aient un excès de mortalité liée à une cause cardiovasculaire [36]. Dans une étude randomisée comparant un traitement par oestradiol à un blocage hormonal complet (BAC) chez des patients métastatiques, une équipe suédoise a fait une évaluation cardiologique prospective des risques et événements cardiovasculaires auprès de 915 patients. De façon attendue, les patients traités par oestradiol ont présenté un nombre plus élevé d’événements cardiovasculaires que les patients sous BAC, mais surtout ce risque d’événements cardiovasculaires augmentaient de façon importante si les patients avaient des antécédents cardiovasculaires et ce quel que soit le groupe de traitement [39].


Si à ce jour il n’y a pas de recommandation pour le suivi cardiovasculaire des patients métastatiques sous hormonothérapie au long cours, il est néanmoins conseillé de dépister et prévenir les troubles métaboliques en cours de traitement et de renforcer le suivi cardiologique des patients à risque ayant des comorbidités cardiovasculaires à l’initiation [40].



Conduite pratiqueen cas d’hormonothérapie pour des patients à risque coronariens


La décision de la mise en route de la suppression androgénique doit tenir compte de la balance bénéfices- risques de ce type de traitement, notamment chez les patients avec de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire ou avec une cardiopathie connue. En raison des effets métaboliques de la suppression androgénique, il est recommandé que les patients soient adressés à leur médecin traitant pour une évaluation pré- traitement et une évaluation périodique. Cette évaluation doit être faite avant le début du traitement, puis 3 à 6 mois après le début du traitement, et enfin une fois par an si le traitement est prescrit au long cours.


L’évaluation initiale doit comprendre :

un examen clinique avec mesure de la tension artérielle, le poids, la taille et la mesure de l’indice corporel, tour de taille ;
un examen biologique avec un bilan lipidique complet (cholestérol total, HDL et LDL cholestérol, triglycérides) et glycémie ;
le dosage de la micro- albuminurie, qui est un marqueur de mortalité ou de morbidité cardiovasculaire dans le syndrome métabolique, n’est pas très facile à interpréterchez les patients avec une néoplasie prostatique [7].


Il n’y a pas à ce jour de recommandation d’adresser le patient à un médecin interniste, endocrinologue ou cardiologue avant d’entreprendre une suppression androgénique. De même il n’y a pas d’indication spécifique à la réalisation d’un test d’effort ou autre examen à la recherche d’une ischémie myocardique ni d’intervention coronarienne avant l’initiation du traitement.


Il est important que tous les patients, et particulièrement les patients avec cardiopathie, bénéficient de conseils hygiénodiététiques et des mesures de prévention comme un contrôle de la tension artérielle avec un objectif thérapeutique de tension artérielle >130–140/80–90mmHg et un traitement hypolipémiant pour obtenir une concentration de LDL < 1g/l. Par ailleurs, les patients doivent recevoir en cas de diabète un traitement oral avec un contrôle strict de l’Hb1C qui doit être <7 %. Il est aussi recommandé que les patients avec pathologie cardiovasculaire reçoivent de faibles doses d’aspirine (80mg/j).


La décision de la mise en route de la suppression androgénique doit tenir compte de la balance bénéficesrisques du traitement par hormonothérapie, notamment chez les patients avec de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire ou avec une cardiopathie connue.



Conclusion


L’analyse de la littérature montre que le risque cardiaque en rapport avec la suppression androgénique est mal évalué car très rarement étudié de façon prospective et spécifique. La prescription d’hormonothérapie est cependant non discutable en situation adjuvante associée à la radiothérapie pour des tumeurs prostatiques localement avancées. Elle est déconseillée en situation néo- adjuvante à visée prostato- réductrice avant curiethérapie et a fortiori avant prostatectomie radicale chez les patients à risque coronariens. Une évaluation pré- thérapeutique rigoureuse en termes de facteurs de risque cardiovasculaire est dans tous les cas indiquée pour une estimation du ratio bénéfice- risque de la suppression androgénique sur la survie et la qualité de vie des patients.


Déclaration de liens d’intérêts


C. Leclercq : Recherches cliniques/Travaux scientifiques (Medtronic, Biotronik, St Jude, Sorin, Boston) ; Advisory boards (Ferring, Boston, Medtronic, General- Electric).


O. Bouchot : Recherches cliniques/Travaux scientifiques (Ferring, Ipsen- Pharma) ; Advisory boards (Ferring, Ipsen- Pharma, General Electric, Sanofi- Aventis, Novartis) ; Cours ou formations dispensés (Ipsen- Pharma, Sanofi- Aventis, Ferring) ; Invitation à des congrès nationaux ou internationaux (Ferring, Ipsen- Pharma).


A.- R. Azzouzi : Recherches cliniques/Travaux scientifiques (Ferring) ; Advisory boards (Ferring) ; Invitation à des congrès nationaux ou internationaux (Takeda).


F. Joly : Recherches cliniques/Travaux scientifiques (Novartis) ; Advisory boards (Ferring, Sanofi- Aventis) ; Cours ou formations dispensés (Ipsen- Pharma, Janssen, Takeda) ; Invitation à des congrès nationaux ou internationaux (Novartis, Janssen).


N. Miaadi : Advisory boards (Ferring) ; Cours ou formations dispensés (Bouchara- Recordati).


C. Pfister : Recherches cliniques/Travaux scientifiques (AstraZeneca, Sanofi- Aventis, Novartis, Astellas, Ipsen- Biotech, Pfizer, Baxter, Takeda, Bayer) ; Advisory boards (Sanofi- Aventis, Ferring, Sanofi- Pasteur, Ipsen- Biotech, General- Electric) ; Cours ou formations dispensés (Ipsen- Biotech, Takeda, Novartis, Intuitive- Surgical).


S. Vincendeau : Recherches cliniques/Travaux scientifiques (Aspide, Dornier- MedTech, Ferring, Beckman- Coulter, Ipsen- Biotech, Astellas, Steba- Biotech, Pfizer, Coloplast, Sanofi- Aventis, Takeda) ; Advisory boards (Ferring, Amgen, Ipsen- Biotech) ; Invitation à des congrès nationaux ou internationaux (Ferring, Astellas, Ipsen- Biotech, Amgen, Takeda).


R. de Crevoisier : aucun.




Tableau 1 - Études randomisées ayant rapporté des taux de mortalité cardiovasculaire non significativement différents entre les différents groupes de traitements chez des patients traités pour un cancer de la prostate localement avancé [41]
Étude  Stades de cancer de la prostate  Groupes de traitement  % de décès cardiovasculaire dans chaque bras de traitement (p = NS) 
EORTC 30891 [22 Localement avancés ou avec atteinte ganglionnaire  SA immédiate vs SA différée  17,9 % vs 19,7 % 
RTOG 8610 [23 Localement avancés  RT + SA (4 mois) vs RT seule  14 % vs 11 % 
RTOG 9202 [24 Localement avancés  RT + SA (28 mois) vs RT + SA (4 mois)  5,9 % vs 4,8 % 
RTOG 8531 [38 Localement avancés ou avec atteinte  RT + SA à vie vs RT + SA à la récidive  8,4 % vs 11,4 % 
EORTC 22961 [26 Localement avancés  RT + SA (6 mois) vs RT + SA (3 ans)  4,0% vs 3,0% 



Légende :
SA : Suppression androgénique ; RT : Radiothérapie ; p : Valeur de p ; NS : Non significatif


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