Hommage au Pr Dominique CHOPIN - Dépistage du cancer de la prostate : les obstacles à sa généralisation

14 juillet 2006

Mots clés : prostate cancer, Screening, epidemiology, cost
Auteurs : Olivier Haillot, Franck Bruyère
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 6, 1240-1250, suppl. 1
Urologues et médecins de santé publique s'opposent depuis longtemps sur l'utilité de généraliser le dépistage du cancer de prostate. Le dosage du PSA comme outil de sélection des patients à biopser est validé malgré des performances modestes. De nombreux biais théoriques expliquent que le programme idéal de dépistage et son organisation ne soient pas parfaitement définis.
Le risque de surdiagnostic et donc de traitements inutiles, morbides et coûteux semble sous-estimé d'après les épidémiologistes et économes de santé alors que les praticiens soignants le considèrent mineur. Il n'est pas certain que les deux grandes études randomisées, ERSPC et PIVOT amènent dans quelques années des réponses indiscutables. L'émergence de traitements efficaces, moins coûteux et dénués de séquelles pourrait apporter un terrain d'entente.

Depuis une quinzaine d'années, le bien-fondé du dépistage du cancer de prostate reste controversé. Sujet passionnel, le manque d'études randomisées indiscutables suscite des théories et une littérature abondante où chacun peut trouver les arguments qu'il souhaite. Aucun organisme de santé gouvernemental de pays occidental ne recommande le dépistage du cancer de la prostate, suivant les conclusions des épidémiologistes et économistes de santé, alors que le dépistage d'autres cancers moins fréquents, utérus, sein ou colon-rectum est favorisé. Pourtant, il existe des traitements curateurs, un dépistage devrait donc permettre de faire reculer la mortalité par cancer de prostate.. Le raisonnement affectif, valable pour un individu précis, (un dépistage 10 ans plus tôt aurait permis d'éviter le décès) n'est peut être pas transposable à l'échelle d'une population en terme de santé publique (tableau 1). L'organisation d'un dépistage peut s'accompagner d'effets secondaires mal évalués le rendant inefficace voire néfaste.

En France, à la suite d'une conférence de consensus, l'ANAES organisait en 1998 un groupe de travail sur le thème " opportunité d'un dépistage systématique du cancer de la prostate par le PSA " et concluait à ne pas recommander un dépistage de masse du cancer de la prostate [1]. Une porte était laissée ouverte sur l'opportunité d'un diagnostic précoce individuel par la " bonne prescription du PSA ", sous réserve de l'information du patient. Peu après, sur le thème " indication du dosage sérique de l'antigène spécifique de prostate " l'ANAES confortait ces conclusions : " le dépistage du cancer de prostate (qu'il soit de masse dirigé vers l'ensemble de la population intéressée, ou qu'il soit opportuniste, au cas par cas) n'étant pas recommandé dans l'état actuel des connaissances, il n'y a pas d'indication à proposer un dépistage du PSA dans ce cadre " [2]. De plus en plus pragmatique, la dernière publication de l'ANAES[ 3] traite des " éléments d'information des hommes envisageant la réalisation d'un dépistage individuel du cancer de la prostate ". La position officielle de l'AFU (Association Française d'Urologie) est plus tranchée en recommandant fortement le dépistage chez un patient informé avec plus de 10 ans d'espérance de vie [59].

Les mêmes différences peuvent être observées aux Etats-Unis entre la position du NCI (Ministère de la Santé) et celles de l'AUA (American Urological Association) et de l'ICS (International Cancer Society).

Dans cet article, les résultats des traitements à visée curative versus attitude d'abstention-surveillance ne seront pas abordés pour se focaliser sur le dépistage.

Les différents types de dépistage

- Dépistage de masse ou organisé : démarche de santé publique visant à soumettre à un test permettant le diagnostic pré-clinique d'une affection la totalité d'une population définie en l'y incitant par des moyens d'information appropriés.

- Dépistage ciblé : la population dépistée est limitée par l'exposition à des facteurs de risque reconnus, par exemple l'existence d'antécédents familiaux.

- Diagnostic précoce : un synonyme pourrait être dépistage individuel. C'est la recherche chez un patient donné et isolé d'une affection au stade pré-clinique. Cette recherche sous-entend soit une démarche spontanée du patient soit une incitation active du médecin. Cette ambiguïté n'est jamais clairement levée : le dialogue indispensable sujet-médecin pour éclairer le sujet sur les modalités, avantages, inconvénients et conséquences éventuelles de la démarche de dépistage ­toujours hautement recommandé- est supposé apporter une information de qualité.

Performances d'un test de dépistage (fig. 1)

Figure 1 : Test de dépistage : critères de performance

- Sensibilité et spécificité : la sensibilité d'un test apprécie les patients porteurs de la maladie alors que la spécificité apprécie les sujets indemnes. Ces deux variables sont indépendantes de la prévalence de la maladie mais sont inversement liés l'une à l'autre. En augmentant la sensibilité d'un test, on diminue le nombre de faux négatifs, donc le nombre de patients non dépistés. La spécificité du test diminue parallèlement en augmentant le nombre de faux positifs, sujets positifs au test mais non porteurs de la maladie.

Dans un programme de dépistage vaut-il mieux favoriser la sensibilité ou la spécificité ? La réponse dépend de la prévalence de la maladie : plus une maladie est rare, plus la spécificité doit être élevée comme le montre le calcul de l'index d'erreur. Par exemple, si une maladie a une prévalence de 2%, quant un échantillon de 1000 personnes est soumis à un test dont la sensibilité et la spécificité sont de 80%, seulement 16 des 20 personnes porteuses de la maladie seront dépistées effectivement (pour une valeur positive de 7.5%) et 196 seront considérées à tort comme positives. Cet exemple montre l'importance de fixer des seuils compatibles avec les buts d'un programme de dépistage et explique les efforts continus (ajustement du PSA à l'âge, au volume, isoformes du PSA...) pour augmenter les performances du test de dépistage.

- Valeur prédictive positive (VPP) : taux d'exactitude d'un test positif. Quand le test est positif, la VPP indique le pourcentage de sujets atteints de la maladie.

- Valeur prédictive négative (VPN) : c'est le pourcentage de sujets indemnes de maladie qui ont un test négatif. En pratique clinique, seuls sont pertinents la VPP et la VPN.

Il n'y a pas dans la littérature de consensus pour fixer les seuils de performance d'un test de dépistage. La VPN doit être élevée tout en ménageant une VPP acceptable. Cependant, une VPN qui n'apparaîtrait pas optimale sur un premier test pourrait être acceptable si la répétition du test à intervalles réguliers permettait d'en rattraper les faux négatifs à un stade encore curable (fenêtre d'opportunité de pratique du test). C'est ainsi que l'on est arrivé au consensus de 4 ng/ml comme seuil de positivité du PSA par un compromis entre VPN et VPP [12]. On a considéré que l'on pouvait manquer un certain nombre de diagnostic de cancers de prostate en gardant un taux de biopsies négatives ­donc inutiles à postériori- acceptable.

- Le rapport de vraisemblance (Likelihood Ratio LR) permet d'apprécier l'intérêt d'un test de dépistage [27]. Il est calculé par le rapport de la probabilité qu'un test positif soit un vrai positif et de la probabilité qu'un test négatif soit un vrai négatif. Le LR correspond au risque qu'un sujet positif a d'avoir la maladie recherchée par rapport à un sujet non soumis au dépistage. Pour qu'un test de dépistage soit validé il est admis que le rapport L/R soit de l'ordre de 10%, ce qui est loin d'être le cas du PSA dont la sensibilité est d'environ 80% et la spécificité du même ordre.

Au fur et à mesure des progrès de la science médicale, les chiffres de performance d'un test évoluent. Il faut donc se baser sur des résultats récents pour en tirer des conclusions provisoirement valables. Ainsi, Catalona [13] avait montré que le taux de détection du PSA entre 2.9 à 4 ng/ml était passé de 7% à 22% en quelques années, ce qui a conduit à une modification des seuils de déclenchement des biopsies

2. Les quatre biais possibles d'un test de dépistage (Figure 2)

Figure 2 : les biais possibles d'un dépistage

- Biais d'avance du diagnostic (lead-time bias). Le programme de dépistage pourrait n'aboutir qu'à des diagnostics plus précoces dans l'histoire naturelle de la maladie. La durée totale de la survie reste identique quel que soit le stade où le traitement est appliqué. La durée de la survie apparente semble allongée dans le groupe soumis au dépistage sans que la date du décès (gain de survie apparent) ne soit réellement modifiée. Ce risque de biais est majeur dans le cancer de prostate, probablement d'une dizaine d'années en moyenne. [57]

- Biais de sélection (length-time bias). Les maladies agressives d'évolution rapide se développent jusqu'à un stade incurable dans l'intervalle de temps entre deux dépistages. Ces dépistages successifs ne permettent que le diagnostic des maladies de meilleur pronostic, possiblement celles qui ne se seraient jamais révélées et pas les maladies responsables d'un problème de santé publique. C'est pendant ce que l'on appelle la fenêtre d'opportunité qu'un cancer de prostate doit être diagnostiqué, c'est à dire dans l'intervalle de temps entre détectabilité et risque de non-curabilité. Ce biais explique pourquoi il n'est pas licite de comparer les cancers diagnostiqués lors d'un programme de dépistage avec les cancers diagnostiqués dans une série clinique observationnelle, il peut s'agir de cancers d'évolution et de pronostic différents.

- Biais de volontarisme (patient self-selection). Les patients qui participent à un programme de dépistage sont de par leurs conditions socio-économiques et culturelles plus soucieux de leur santé que les sujets qui le refusent ou le négligent. Ayant moins de facteurs de risque associés, en particulier comportementaux et alimentaires, ils ont déjà une meilleure survie que le reste de la population.

- Biais de sur-diagnostic (over diagnosis). Le dépistage ne met en évidence que les maladies non évolutives qui ne se seraient pas révélées pendant la vie du sujet. Ainsi, les cancers de prostate mis en évidence par le dépistage seraient des cancers cliniquement non significatifs dont le risque de progression serait négligeable. Il en résulte que le groupe de cancers dépistés qui sur-représente les cancers de bon pronostic a un meilleur taux de survie que le groupe des patients non dépistés. Les épidémiologistes sont très attentifs à ce risque [15]. Dans l'étude européenne, il y a (calcul théorique), pour 1000 patients soumis au dépistage, 51 patients diagnostiqués (et traités) qui n'auraient jamais entendu parler de leur prostate. Le surdiagnostic est de 50% si l'on considère les patients avec un dépistage positif (103 pour mille patients) mais 80% si l'on considère les patients à qui l'on rend réellement service, soit les 64 patients chez qui auraient été diagnostiqué un cancer clinique en l'absence de dépistage.

Les différents programmes de dépistage

Etudes pilotes : il s'agit d'études non contrôlées basées sur l'expérience d'un service hospitalier ou d'une institution sur des patients sélectionnés ne constituant pas une population homogène. Ce type d'études permet de définir les performances d'un test de dépistage, éventuellement d'observer une augmentation du taux de détection à un stade précoce des sujets dépistés. Une diminution du taux de mortalité dans le groupe étudié peut être observée mais la relation de cause à effet avec le dépistage ne peut être établie en raison du manque de randomisation et des biais possibles évoqués précédemment.

Etudes de cohorte : il s'agit d'études concernant une population plus homogène, plus définie, soumise à un dépistage et suivie dans le temps. Bien que soumis aux mêmes biais, les résultats de ces études sont un peu plus valides que les précédents mais là aussi, la comparaison avec une cohorte non soumise au dépistage est difficile.

La plupart des publications concerne ces deux types d'études. D'importantes séries peuvent ainsi être étudiées (étude sur le comté d'Olmsted dans le Minnesota [37], sur la province du Tyrol en Autriche [26], Prostate Cancer Awareness Week [14], étude de la Washington University [51]). Elles permettent en plus de définir la stratégie de dépistage la plus optimale : dosage de PSA seul ou associé à un toucher rectal, seuil de positivité du PSA, utilisation d'isoformes du PSA. Certaines études observationnelles de cohortes comme celles de l'American Cancer Society (ACS-NPCDP : National Prostate Cancer Detection Project) permettent de plus de définir dans le temps la stratégie de répétition des examens de dépistage la plus efficace possible [35].

Etudes cas-témoins : il s'agit d'études rétrospectives à partir de sujets malades ou décédés de la maladie permettant d'apporter des arguments à postériori sur l'efficacité d'un dépistage. Ce type d'études est utilisé quand le dépistage est déjà largement utilisé en pratique clinique avec l'avantage d'être plus facile et moins coûteuse à réaliser qu'une étude prospective. Ces études sont généralement effectuées à postériori sur les populations étudiées dans les études pilotes ou de cohortes, quelles soient définies géographiquement ou selon leur appartenance à un système de santé [42].

Etudes randomisées : ce type d'étude permet en théorie de mesurer objectivement l'effet d'un dépistage sur la baisse de mortalité spécifique observée dans le bras des sujets soumis au dépistage. Ces études sont lourdes, coûteuses, difficiles à mettre en oeuvre et les résultats ne sont obtenus qu'au bout de plusieurs années puisque le recul doit être supérieur à l'histoire naturelle de la maladie. Ce type d'études réduit le risque de biais classiques mais d'autres apparaissent : les sujets du groupe tirés au sort pour le dépistage ne s'y soumettent pas toujours et dans le groupe des sujets observés, un certain nombre se soumet à un dépistage sauvage [39]. L'étude Québecquoise pilotée par F. Labrie concerne 46000 hommes de 45 à 80 ans [31]. Cette étude est un bon exemple de la difficulté à mener une étude prospective randomisée puisque seulement 23.1% des hommes tirés au sort sur les listes électorales pour se soumettre au dépistage y ont effectivement répondu. La spectaculaire baisse du taux de mortalité dans le bras dépisté (48.7 pour 100000 versus 15 pour 100000) n'est donc peut-être pas due au dépistage [8].

Deux larges études sont actuellement en cours [55], l'étude européenne ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), débutée en 1994, avec pour objectif de soumettre au tirage au sort un total de 160000 hommes de 50 à 75 ans sur une base de consentement éclairé [47, 48] et l'étude nord-américaine PLCO (Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial Overview) qui a permis le recrutement de 148000 hommes et femmes de 55 à 74 ans soumis ou non à un programme de dépistage multi-objectifs dont 38500 pour le cancer de prostate [4, 5]. L'étude menée en Finlande avec 80000 patients prévus [33] fait partie de l'étude ERSPC. Toutes ces études prospectives seront analysées en commun par une structure baptisée IPSTEG (International Prostate Screening Trial Study Evaluation Group) qui pourra inclure plus de 300000 hommes avant randomisation mais les résultats n'en sont pas attendus avant encore 5 à 6 ans.

Les bases théoriques d'un dépistage.

Pour apprécier un programme de dépistage il faut pouvoir répondre aux 10 questions publiées en 1968 dans une étude de l'OMS et résumées dans la figure 3 [61].

Figure 3 : Critères de l'OMS du dépistage d'une maladie

Il est admis que le cancer de prostate est un problème de santé publique : cancer le plus fréquent de l'homme à partir de 50 ans, son incidence augmente très fortement avec l'âge et on estime à l'heure actuelle qu'en France, 40000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année et 10000 décès sont dus au cancer de prostate [56]. Ces chiffres d'incidence correspondent à une probabilité de 1 sur 10 pour un nouveau-né de sexe masculin d'avoir un cancer de prostate. Suivant les pays, ces chiffres de probabilité peuvent être accrus : aux Etats-Unis, il a été estimé qu'un homme atteignant l'age de 60 ans a un risque sur 7 de se voir diagnostiquer un cancer de prostate dans les 20 ans suivant [43].

Le taux d'incidence a augmenté régulièrement au cours des années 1980 dans tous les pays occidentaux, surtout pour les formes localisées, et une baisse significative est observée depuis le milieu des années 90 [6, 11, 16], baisse un peu moins marquée depuis 1995. Plusieurs explications ont été avancées, la plus convaincante étant celle de l'épuisement du stock des patients porteurs d'un cancer de prostate depuis l'utilisation massive du PSA comme test de diagnostic précoce individuel.

La prévalence du cancer de prostate est inconnue, il faudrait analyser systématiquement des milliers de prostate de sujets de tous ages [29]. Les séries autopsiques ou d'analyse systématique des pièces de cysto-prostatectomie montrent un taux de cancer élevé. La taille de la majorité de ces cancers est inférieur à 0.5 cc, seuil considéré comme " non cliniquement significatif ". La moyenne d'âge du diagnostic est de 73 ans dans les pays occidentaux. L'étude PCPT où les sujets témoins ont été systématiquement biopsiés a mis en évidence un taux de 15% de cancer chez des sujets dont le PSA était inférieur à 4 ng/ml [58].

10000 morts par an, deuxième cause de mortalité par cancer, ces chiffres peuvent être relativisés. Le cancer de prostate n'est responsable que de 3.4 % de tous les décès masculins, l'âge moyen au décès par cancer de prostate est de 78 ans, l'âge médian étant de 80 ans, égal à l'espérance de vie moyenne. Comme pour l'incidence, on a assisté à une augmentation du taux de mortalité et à une diminution depuis quelques années. Cette diminution est particulièrement nette dans les régions où a été mis en place un programme de dépistage comme dans le Tyrol, le comté d'Olmsted ou le Québec. Cette baisse d'environ 5% par an, est observée depuis 5 à 10 ans dans la plupart des pays Occidentaux. La meilleure prise en charge de tous les cancers de prostate, pas seulement les localisés, pourrait en être une explication. Le programme SEER (Surveillance, Epidémiologie, and End Result Program) permettrait de mettre en évidence l'existence d'un biais de sélection car la diminution du taux de décès ne correspond pas à celle du taux d'incidence [15]. Les conclusions sont difficiles puisque sur le même programme SEER, d'autres ont conclu que la diminution du taux de décès était bien la conséquence de l'introduction du dépistage [36].

Le nombre d'années de vie perdues par cancer de prostate n'a pas été calculé en France. Au Canada et en Australie, ce nombre d'années est estimé à 5 à 10 fois inférieur à ceux des cancers colo-rectaux, du sein et du poumon. [7].

En dehors de formes familiales [9] et de critères raciaux, aucun facteur favorisant indiscutable n'a été mis en évidence. Les facteurs alimentaires sont très fortement suspectés mais assez généraux. Ces facteurs alimentaires expliqueraient en partie les variations entre races.

Ainsi, si les chiffres absolus d'incidence et de mortalité du cancer de prostate apparaissent élevés, l'aspect en terme de santé publique est peut-être plus modéré.

L'organisation d'un dépistage

L'observation d'études de cohorte et la meilleure connaissance de l'histoire naturelle du cancer de prostate ont permis de fixer les limites d'âge du dépistage. Le concept de cancers " latents " ou " indolents " selon les termes anglo-saxons, est maintenant dépassé, il est admis que tous les cancers de prostate évoluent dans le temps mais sur une durée parfois très longue. Un cancer est dit de volume significatif lorsqu'il risque d'entraîner à terme le décès. Par convention, ce volume a été estimé à 0.5 cc, correspondant à la limite de détectabilité d'un nodule prostatique au cours d'un toucher rectal ou d'une échographie endorectale, à la condition qu'il n'y ait pas de contingent tumoral de grade de Gleason 4 ou 5. Le calcul du temps de doublement du PSA a abouti au concept de fenêtre d'opportunité théorique de 9 à 12 ans pour diagnostiquer un cancer de prostate avant le stade de 4 cc, seuil où le risque d'extension loco-régionale est majeur Cette croissance tumorale s'accélère avec le temps, avec le volume tumoral et parallèlement s'accompagne d'une dédifférenciation du cancer Dans les séries Suédoises observationnelles, le risque de décès par cancer de prostate était inférieur à 50% en cas de diagnostic après 75 ans [40]. Ce rappel des données classiques explique que tous les programmes de dépistage comportent un critère d'inclusion de durée de vie estimé d'au moins 10 ans ou un âge supérieur à 70 ou 75 ans [45]. Cette attitude classique [12] est régulièrement remise en question. Dans une série de patients avec un cancer de stade T1 simplement surveillé la survie spécifique était de 17 +/- 1.8 an et le dépistage semblait donc inopportun après 62 ans. [25]. La limite inférieure d'age est de 50 ans en dehors de groupes à risque. Plusieurs études modélisées ont remis ce consensus en question : il serait plus efficace de réaliser un dépistage avec un dosage de PSA au seuil de 4 ng/ml. tous les 2 ans mais à partir de 40 ans qu'un dosage annuel à partir de 50 ans [44]. La limite supérieure communément admise est de 75 ans, basée sur la durée de vie statistique de plus de 10 ans à cet age dans les populations occidentales. Le bénéfice du dépistage après 70 ans est probablement surévalué (45).

La périodicité du dépistage est généralement annuelle. Plusieurs études plaident en faveur d'une périodicité moindre si le PSA initial est bas. Dans l'étude de l'Université de Washington où les tests ont été répétés tous les six mois chez plus de 8000 hommes, il a été montré qu'avec un résultat inférieur à 2,5 ng /ml, seulement 4% des patients atteignaient le seuil de 4 ng/ml. lors du dosage suivant [52]. En utilisant le modèle mathématique déjà évoqué [44], les conclusions peuvent être différentes : en ne pratiquant le dosage de PSA (seuil de 4 ng/ml) que tous les deux ans, 50% des faux positifs seraient évités et seulement 7% des années de vie potentiellement gagnées ne seraient pas retrouvées in fine par rapport à un dépistage annuel. La politique de santé suit la médecine par les faits ou les preuves (base-evidence medecine) ou des projections statistiques indiscutables et ne peut être décidée sur quelques rapports de série, même concordants.

Il n'y a donc pas de consensus sur l'organisation pratique d'un dépistage. Les ages concernés sont entre 50 et 70 ans, peut-être 75 et plus tôt chez les sujets à risque, mais l'utilisation du PSA seul ou associé au toucher rectal, le seuil de positivité du PSA, le rythme des tests ne sont pas parfaitement définis. Pour un individu, adhérer à un programme de dépistage permet cependant le diagnostic à un stade curable [10, 19].

Les résultats du test de dépistage

Historiquement, le toucher rectal a été utilisé comme test de diagnostic précoce du cancer de prostate. La découverte d'un stade de début curable était plus le fruit d'un hasard heureux que d'une démarche volontaire de recherche de diagnostic précoce. L'échographie endorectale n'est pas un test de diagnostic précoce, sa sensibilité est trop médiocre, de l'ordre de 70%. Le dosage sérique du PSA est le test le plus utilisé depuis les années 90 même si 20% des cas des séries actuelles de prostatectomies radicales concernent des patients avec un PSA inférieur à 4 ng/ml [24]. Les programmes de dépistage en cours ont montré que le risque de sur-diagnostic était peu fondé : il y a moins de 20% de tumeurs définies comme non significatives, un nombre plus élevé que prévu de tumeurs potentiellement agressives (60% de tumeur avec un contingent de grade de Gleason 4 ou 5 dans la série Européenne [24] qui a probablement bénéficié d'une analyse histologique très soigneuse) et un taux de non-progression de 80% à 5 ans. Il est presque universellement admis, du moins par les médecins impliqués dans le traitement radical du cancer localisé de la prostate, que le traitement à un stade précoce chez un homme ayant une longue espérance de vie modifie l'histoire naturelle du cancer et aboutit à un bénéfice par rapport à une situation d'observation [23] en permettant l'éradication de cancer à un stade curable [22].

Avec une valeur seuil de 4 ng/ml et en considérant une prévalence de 2 à 4%, la sensibilité du PSA est de l'ordre de 75%. L'utilisation conjointe du toucher rectal permet d'augmenter un peu la VPP du dépistage en en augmentant la sensibilité [59]. La plupart des programmes de dépistage lancés il y a quelques années associent toucher rectal et dosage sérique du PSA après les conclusions de l'étude Américaine multi-centrique de 1994 qui avait montré que le taux de détection du toucher rectal seul était de 3.2%, celle du PSA seul de 4.6% et des deux méthodes combinées de 5.8% [17]. Depuis, la technique et l'interprétation du toucher rectal n'ont pas évolué alors que les connaissances ont progressé sur la signification du taux de PSA. Plusieurs études ont montré que l'utilisation du toucher rectal dans un programme de dépistage apportait peu et depuis 1997, le toucher rectal n'est plus utilisé dans l'étude Européenne et l'étude Canadienne.

La spécificité est plus difficile à déterminer puisque la prévalence du cancer de prostate n'est pas connue. En se servant d'une longue étude prospective de 20000 hommes suivis 10 ans, la spécificité du PSA avait été calculée à 91% en 1995 [17]. On sait maintenant qu'elle est inférieure, de l'ordre de 65 à 85% [14]. A cause de sa sensibilité médiocre, la VPP du PSA au seuil de 4 ng/ml est d'environ 20%. Il suffirait d'augmenter la spécificité à 95% pour obtenir une VPP nettement plus élevée comme avec l'utilisation de la densité du PSA, de la vélocité, du niveau de PSA lié à l'âge et/ou au volume prostatique ou à l'utilisation du rapport PSA libre/total. Encore faut-il que ce gain de spécificité ne se fasse pas au détriment de la faisabilité. Il a été démontré par exemple que le volume de la prostate est un facteur influençant l'interprétation du dosage sérique de PSA de façon plus pertinente que l'âge. Mais l'âge est une donnée administrative facile à déterminer pour trier les patients alors que le volume de la prostate nécessite une échographie endorectale incompatible avec les principes d'un dépistage.

La tendance actuelle est à l'évidence d'abaisser le seuil de positivité du PSA [13]. Plusieurs études en cours ont maintenant diminué le seuil de positivité à 3 ng/ml et l'ACS recommande 2.5 ng/ml [53]. La sensibilité est améliorée sans que la spécificité ne soit trop diminuée, ce qui permet d'augmenter le taux de détectabilité du cancer à un stade curable, surtout lors de tests répétés dans le temps. Le taux idéal serait même de 2 ng/ml [47]. Diminuer le seuil du PSA augmente considérablement le coût du dépistage : 1,8 million d'américains en plus à biopser en passant de 4 à 3 ng /ml dont 1,2 million entre 70 et 75 ans [60].

Le coût du dépistage

Les études d'évaluation du coût économique d'un dépistage sont presque toutes théoriques et donc sujettes à caution [21, 41]. Il s'agit, soit d'estimations à partir du coût unitaire théorique du dépistage d'un sujet multiplié par le nombre tout aussi théorique de sujets cibles, soit de modèles mathématiques de sciences économiques assez incompréhensibles pour un non spécialiste [44]. Il semble qu'en faisant varier 1, 2 ou 3 facteurs de 10 ou 15%, hypothèses tout à fait plausible puisque souvent posées à priori, le résultat final puisse être multiplié ou divisé par un facteur de 10. Certaines études cliniques comportent un volet coût-utilité ou coût-efficacité en vue de définir la meilleure stratégie de dépistage possible. Ces études ne peuvent renseigner que sur l'efficacité ou l'utilité du programme étudié. De plus, l'expérience d'un pays ne peut être transposée à un autre du fait de coûts unitaires, système de prise en charge et organisation de la santé publique très différents [28]

Le coût du dépistage du cancer de prostate serait compatible voire inférieur à celui d'autres dépistages déjà mis en place comme celui des cancers gynécologiques ou du colon rectum [7, 49]. De manière tout aussi spéculative, le coût par année de vie gagnée (qui repose lui-même sur une hypothèse très théorique) a été estimé compatible avec le coût de prise en charge d'une année de dialyse, étalon de mesure unitaire habituelle d'une année de survie supplémentaire. En pratique, la plus grande imprécision règne dans ce domaine, la majorité des publications vient d'ardents promoteurs du dépistage et l'objectivité de certaines déductions peut être mise en doute. Le risque de dérive financière voire éthique d'un dépistage ciblé mais largement organisé n'a jamais pu être calculé ; ce risque est réel et constitue un des arguments essentiels des adversaires du dépistage. Faut-il favoriser un programme qui permet d'éviter quelques décès de gens jeunes ou un programme permettant de gagner quelques années de vie mais concernant beaucoup de gens âgés ? Law a montré que si l'on fixe le seuil à 10 années de vie gagnées pour justifier un dépistage, il faut proposer une mammographie à toutes les femmes entre 30 et 74 ans, des frottis utérins de 25 à 69 ans et un test hémocult de 45 à 74 ans. Le dosage du PSA ne rentre pas dans cette stratégie, il faudrait admettre un nombre d'années de vie gagnées par patient dépisté ou traité beaucoup moins important [32].

Les coûts iatrogènes possibles d'un dépistage n'ont jamais pu être calculés. Ils comprennent d'une part les traitements nécessités par les incontinences, impuissances, complications de la chirurgie ou de la radiothérapie qui ne deviennent plus négligeables dès lors qu'un grand nombre de patients est traité. Ils comprennent aussi un risque de traitement radical de patients chez qui le traitement effectué ne ferait pas l'objet d'un consensus, cas de tumeurs considérées comme non curables et/où le traitement radical effectué apparaîtrait inapproprié et inutilement coûteux ou cas de patients trop âgés, au delà de la limite couramment admise.

Le dépistage a pour but de diminuer le taux de mortalité donc le taux de cancers métastatiques. Ces cancers évolués ont un coût avec nécessité de traitement palliatif et d'hospitalisations répétées en fin de vie qui pourraient être évitées par le dépistage [20]. Là aussi le coût n'est pas connu avec précision et les hypothèses publiées semblent assez fantaisistes.

Enfin la situation actuelle n'est pas une situation de non-dépistage. Plus de trois millions de dosages sériques de PSA sont faits chaque année en France et une bonne partie d'entre eux correspond à des demandes de diagnostic précoce individuel. Il en est de même dans d'autres pays : en Australie une enquête téléphonique avait montré que 43% des hommes de 40 à 80 ans avaient déjà eu un dosage de PSA [50].

Il faudrait donc calculer le coût des diagnostics précoces actuels, le coût théorique d'un dépistage ciblé et pouvoir retrancher le coût des traitements palliatifs évités grâce au dépistage. Ces calculs doivent être faits non seulement pour un premier dépistage mais aussi pour des tests itératifs dans le temps ; ils n'en deviennent que plus spéculatifs [30]. A chaque étape les hypothèses sont assez spéculatives et les conclusions publiées ne servent qu'à renforcer les convictions de chacun.

Le vécu du dépistage

L'acceptabilité du dépistage a fait l'objet de quelques études publiées dans des journaux non urologiques. On estime qu'un dépistage doit être suivi par au moins 60% de la population visée pour être efficace. Ce taux n'a presque jamais été atteint pour les études de cohortes se basant sur un registre administratif quel qu'il soit (l'étude PLCO est basée sur le volontariat), sauf dans l'étude effectuée au Tyrol où il a fallu 11 ans de forte incitation d'une population réputée disciplinée pour atteindre les 62% d'inclusion. Les tests de dépistage utilisés peuvent faire varier le taux d'acceptabilité, une prise de sang isolée est mieux accepté qu'associée au toucher rectal.

L'information du sujet sur les incertitudes du dépistage, recommandée de façon universelle, semble souvent médiocre. 38 et 39% des patients soumis à un diagnostic précoce par dosage du PSA n'ont eu aucune information ou une discussion inférieure à 5 mm [46]. Dans un groupe témoin ayant simplement reçu une information orale, un tiers des sujets chez qui étaient dosés le PSA ne connaissaient pas la possibilité d'un faux positif [46]. Donner un document écrit explicatif permet évidemment d'améliorer cette information. La compréhension et les incertitudes sur le problème du diagnostic précoce du cancer de la prostate par les sujets à qui est proposé le dépistage a été évalué chez 160 patients pris au hasard. Le niveau de compréhension semble très lié au niveau des études secondaires ou universitaires et au total, il a été conclu dans cette étude que l'information du patient semblait assez illusoire [38]. L'information sur la qualité de vie future n'est peut-être pas celle que les patients attendraient : après un traitement secondaire à un dépistage et à plus d'un an de recul, l'altération de la fonction sexuelle était considérée comme un problème " majeur ou modéré " par plus de la moitié des patients, quel que soit le traitement qu'ils aient eu [52]. Dans la littérature, l'impact sur la qualité de vie d'une démarche de dépistage est peu évaluée ou alors de manière inadéquate [34]. La vie du couple où un cancer de prostate est dépisté chez l'homme est profondément modifiée [54].

Enfin, l'impact auprès des professionnels de santé des recommandations a été très peu évalué. En Australie, une enquête intéressante faite auprès de 211 généralistes a montré que 90% d'entre eux proposaient un diagnostic précoce individuel. 61% d'entre eux se sentiraient en faute de ne pas le faire. Même après avoir reçu les documents décrivant les recommandations officielles de non dépistage, 46% d'entre eux continuaient à trouver une situation médico-légale à risque en ne recommandant pas un dépistage assez systématique [18].

Conclusion

Les arguments en faveur de la promotion du dépistage précoce du cancer de la prostate sont souvent d'ordre affectifs et/ou personnels. On peut considérer que certaines actions de sociétés savantes ou de centres leaders sont plus proches du lobbying que du raisonnement scientifique. A l'échelle d'une population, quelques années de vie chez un petit pourcentage de la population ne permettent pas d'emporter la conviction dans un contexte d'allocations de ressources limitées. Une révision de la position officielle de non dépistage pourrait être souhaitable au moins en cas d'antécédents familiaux de cancer de prostate constituant un groupe à risque facilement identifiable.

La position actuelle de n'accepter l'utilisation de tests de diagnostic précoce que chez un sujet informé des limites des tests utilisés ne semble pas satisfaisante. Le PSA a une spécificité trop basse qui ne permet pas son utilisation à grande échelle comme test de dépistage et l'incertitude sur le gain réel de survie de la population dépistée n'est pas encore levé. On peut espérer qu'apparaîtront des tests biologiques plus performants, voire des traitements efficaces dénués de morbidité.

Les urologues doivent faire la preuve que l'utilisation massive du PSA ne va pas engendrer de dérapage, c'est à dire de traitements coûteux et injustifiés. Les économistes de santé doivent pouvoir calculer le coût réel d'un programme de dépistage et pouvoir le comparer au coût des traitements palliatifs évités. Il faut espérer que les résultats des deux études en cours permettent d'apporter des arguments indiscutables. Ce type d'étude ne pourra probablement plus jamais être lancé. Le risque de sur diagnostic doit être évalué plus précisément, entre les modèles mathématiques des épidémiologistes et les constatations histologiques des chirurgiens.

En dehors de contraintes financières pénalisantes et quelles que soient les recommandations, le diagnostic précoce individuel par dosage de PSA continue à se faire de façon importante et mal contrôlée.

Références

1. Agence Nationale pour le Développement de l'Evaluation Médicale (1998) Opportunité d'un dépistage systématique du cancer de la prostate par le dosage de l'antigène spécifique de la prostate. Paris, ANAES

2. Agence Nationale pour le Développement de l'Evaluation Médicale (1998) Indications du dosage sérique de l'antigène prostatique spécifique (PSA). Paris, ANAES

3. Agence Nationale pour le Développement de l'Evaluation Médicale (2004).Eléments d'information des hommes envisageant la réalisation d'un dépistage individuel du cancer de la prostate. Paris, ANAES

4. Andriole GL, Reding D, Hayes RB, Prorok PC, Gohagan JK; PLCO Steering Committee.: The prostate, lung, colon, and ovarian (PLCO) cancer screening trial: Status and promise. Urol Oncol., 2004, 4, 358-361.

5. Andriole GL, Levin DL, Crawford ED, Gelmann EP, Pinsky PF, Chia D, Kramer BS, Reding D, Church TR, Grubb RL, Izmirlian G, Ragard LR, Clapp JD, Prorok PC, Gohagan JK.: PLCO Project Team Prostate Cancer Screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst., 2005, 97, 433-8.

6. Andriole GL. : Prostate specific antigen based prostate cancer screening: accumulating evidence of efficacy but persistent uncertainty. J Urol., 2005, 174, 413-414

7. Benoit RM, Gronberg H, Naslund MJ.: A quantitative analysis of the costs and benefits of prostate cancer screening.Prostate Cancer Prostatic Dis., 2001, 4, 138-145

8. Boer R, Schroder FH.: Quebec randomized controlled trial on prostate cancer screening shows no evidence for mortality reduction. Prostate (Letter), 1999, 40, 130-131

9. Bock CH, Peyser PA, Montie JE, Cooney KA.: Decreasing age at prostate cancer diagnosis over successive generations in prostate cancer families. Prostate. 2005, 15, 64, 60-66.

10. Brenner H, Arndt V. Long-term survival rates of patients with prostate cancer in the prostate-specific antigen screening era: population-based estimates for the year 2000 by period analysis. J Clin Oncol., 2005, 23, 441-447.

11. Candas B, Cusan L, Gomez JL, Diamond P, Suburu RE, Levesque J, Brousseau G, Belanger A, Labrie F.: Evaluation of prostatic specific antigen and digital rectal examination as screening tests for prostate cancer. Prostate, 2000, 45, 19-35

12. Carter HB.: A PSA threshold of 4.0 ng/ml for early detection of prostate cancer : the only rational approach for men 50 years old and older. Urology 2000, 55, 796-799

13. Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, Yan Y.: Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urology, 2000, 55, 791-795

14. Crawford ED, Leewansangtong S, Goktas S, Holthaus K, Baier M.: Efficiency of prostate-specific antigen and digital rectal examination in screening, using 4.0 ng/ml and age-specific reference range as a cutoff for abnormal values. Prostate, 1999, 38, 296-302

15. Dennis LK, Resnick MI.: Analysis of recent trends in prostate cancer incidence and mortality. Prostate 2000, 42, 247-252

16. Etzioni R, Legler JM, Feuer EJ, Merrill RM, Cronin KA, Hankey BF.: Cancer surveillance series: interpreting trends in prostate cancer -part III- : quantifying the link between population prostate-specific antigen testing and recent declines in prostate cancer mortality. J. Natl. Cancer. Inst., 1999, 91, 1033-1039

17. Gann PH, Hennekes CH, Stampfer MJ.: A prospective evaluation of plasma PSA for detection of prostate cancer. JAMA, 1995, 270, 289-294

18. Girgis S, Ward JE, Thomson CJ.: General practitioners perceptions of medicolegal risk. Using case scenarios to assess the potential impact of prostate cancer screening guidelines. Med. J. Aust., 1999, 171, 363-366

19. Grubb RL, Roehl KA, Antenor JA, Catalona WJ. : Results of compliance with prostate cancer screening guidelines. J Urol., 2005, 174, 668-672

20. Haillot O, Perrin P.: Early detection and early treatment. Urologic Research 1997, 25, 299-301

21. Haillot O, Villers A, Soulié M, Baron JC. : Dépistage du cancer de la prostate (IV). Approche économique : les coûts des tests de dépistage et des traitements. Prog. Urol., 1998, 8, 517-523

22. Hoedemaeker RF, Rietbergen JB, Kranse R, Schröder FH, Van-Der-Kwast TH.: Histopathological prostate cancer characteristics at radical prostatectomy after population based screening. J. Urol., 2000, 164, 411-415

23. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Haggman M, Andersson SO, Spangberg A, Busch C, Nordling S, Palmgren J, Adami HO, Johansson JE, Norlen BJ; Scandinavian Prostatic Cancer Group Study Number 4. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002, 347, 781-789.

24. Hoogendam A, Buntinx F, de Vet HC.: The diagnostic value of digital rectal examination in primary care screening for prostate cancer : a meta-analysis. Fam. Pract, 1999, 16, 621-616

25. Horan AH, McGehee M.: Mean time to cancer-specific death of apparently clinically localized prostate cancer : policy implications for threshold ages in prostate-specific antigen scrrening and ablative therapy. BJU Int., 2000, 85, 1063-1066

26. Horninger W, Berger A, Pelzer A, Klocker H, Oberaigner W, Schonitzer D, Severi G, Robertson C, Boyle P, Bartsch G.: Screening for prostate cancer: updated experience from the Tyrol study. Can J Urol., 2005, Suppl 1, 7-13

27. Irani J.: Conditions théoriques pour le dépistage d'un cancer. Exemple du cancer prostatique. Prog Urol, 1999, 9, 435-439

28. Jayadevappa R, Bloom BS, Fomberstein SC, Wein AJ,Malkowicz SB.: Health related quality of life and direct medical care cost in newly diagnosed younger men with prostate cancer.SB. J. Urol. 2005, 174, 1059-1064

29. Konety BR, Bird VY, Deorah S, Dahmoush L. : Comparison of the incidence of latent prostate cancer detected at autopsy before and after the prostate specific antigen era. J Urol., 2005, 174, 1785-8

30. Krahn MD, Coombs A, Levy IG.: Current and projected annual direct costs of screening asymptomatic men for prostate cancer using prostate-specific antigen. CMAJ. 1999, 160, 49-57

31. Labrie F, Candas B, Dupont A, Cusan L, Gomez JL, Suburu RE, Diamond P, Levesque J, Belanger A.: Screening decreases prostate cancer death : first analysis of the 1998 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate, 1999, 38, 83-91

32. Law MR, Morris JK, Wald NJ.: The importance of age in screening for cancer. J.Med. Screen., 1999, 6, 16-20

33. Makinen T, Tammela TL, Stenman UH, Maattanen L, Aro J, Juusela H, Martikainen P, Hakama M, Auvinen A.: Second round results of the Finnish population-based prostate cancer screening trial. Clin Cancer Res., 2004, 10, 2231-6

34. McNaughton-Collins M, Walker-Corkery E, Barry MJ.: Health-related quality of life, satisfaction, and economic outcome measures in studies of prostate cancer screening and treatment, 1990-2000. J Natl Cancer Inst Monogr., 2004, 33, 78-101.

35. Mettlin CJ, Murphy GP, Babaian BJ, Chesley A, Kane RA, Littrup PJ, Mostsfi EK, Ray PS, Sauers WJ, Toi A. Observations on the early detection of prostate cancer from the American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Cancer, 1997, 80, 1814-1817

36. Merrill RM, Stephenson RA.: Trends in mortality rates in patients with prostate cancer during the era of prostate specific antigen screening. J. Urol., 2000, 163, 503-510

37. Mullan RJ, Jacobsen SJ, Bergstralh EJ, Slezak JM, Tindall DJ, Lieber MM, Roberts RO. : Decline in the overall incidence of regional-distant prostate cancer in Olmsted County, MN, 1980-2000. BJU Int., 2005, 95, 951-955

38. O'Dell KJ, Volk RJ, Cass AR, Spann SJ.: Screening for prostate cancer with the prostate-specific antigen test : are patients making informed decisions ? J. Fam.Pract, 1999, 48, 682-688

39. Otto SJ, van der Cruijsen IW, Liem MK, Korfage IJ, Lous JJ, Schroder FH, de Koning HJ. : Effective PSA contamination in the Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Int J Cancer. 2003 Jun 20;105(3):394-9.

40. Parker C.: The Scandinavian Prostate Cancer Group Study: the case for conservative management. BJU Int., 2005 96, 952-953

41. Perez Niddam K, Thoral F, Charvet-Protat S.: Economic evaluation of a prostate cancer screening program in France : a decision model. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1999, 32, 167-173

42. Richert-Boe KE, Humphrey LL, Glass AG, Weiss N.S.: Screening digital rectal examination and prostate cancer mortality : a case control study. J. Med. Screening 1998, 5, 99-103

43. Robert T., Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M.: Cancer Statistics. CA. J. Clin. 2001, 51, 15-36

44. Ross KS, Carter HB, Pearson JD, Guess HA.: Comparative efficiency of prostate-specific antigen screening strategies for prostate cancer detection. JAMA, 2000, 284, 1399-1405

45. Ross KS, Guess HA, Carter HB, Pearson JD.: Estimation of treatment benefits when PSA screening for prostate cancer is discontinued at different ages. Urology, 2005, 66, 1038-1042

46. Schapira MM, VanRuiswyk J.: The effect of an illustrated pamphlet decision-aid on the use of prostate cancer screening tests. J.Fam. Pract., 2000, 49, 418-424

47. Schröder FH, Van der Cruijsen-Koeter I, de Koning HJ, Vis AN, Hoedemaeker RF, Kranse R.: Prostate cancer detection at low prostate specific antigen. J. Urol., 2000, 163, 806-812

48. Schröder FH. : Detection of prostate cancer: the impact of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Can J Urol., 2005, Suppl 1, 2-6

49. Sennfalt K, Sandblom G, Carlsson P, Varenhorst E.: Costs and effects of prostate cancer screening in Sweden‹a 15-year follow-up of a randomized trial. Scand J Urol Nephrol., 2004, 38, 291-298.

50. Slevin TJ, Donnelly N, Clarkson JP, English Dr Ward JE.: Prostate cancer testing: behaviour, motivation and attitudes among Western Australian men. Med. J. Aust., 1999, 171, 185-188

51. Smith DS, Humphrey PA, Catalona WJ.: The early detection of prostate carcinoma with prostate specific antigen. Cancer, 1997, 80, 1845-1851

52. Smith DS, Carvalhal GF, Schneider K, Krygiel J, Yan Y, Catalona WJ.: Quality-of-life outcomes for men with prostate carcinoma detected by screening. Cancer, 2000, 88, 1454-1463

53. Smith RA, AC von Eschenbach AC, R Wender R, B Levin B, Brooks D, Creasman W, Cohen C, Runowicz C, Saslow D, Cokkinides V.: American Cancer Society Guidelines for the Early Detection of Cancer: Update of Early Detection Guidelines for Prostate, Colorectal, and Endometrial Cancers and Update 2001: Testing for Early Lung Cancer Detection. CA. J. Clin., 2001, 51, 38-75

54. Soloway CT, Soloway MS, Kim SS, Kava BR Sexual, psychological and dyadic qualities of the prostate cancer Œcouple'. BJU Int 2005, 95, 780-785.

55. Soulié M., Rebillard X., Villers A.: Dépistage du cancer de la prostate. Prog. Urol., 2003, 13, 1272 ­ 1275

56. Soulié M. et CCFAU. : Epidémiologie du cancer de la prostate. Prog. Urol., 2004, 14, 917-918

57. Törnblom M., Eriksson H., Franzen S., Gustafsson O., Lilja H., Norming U., Hugosson J.: Leadtime associatedwith screening for prostate cancer. Int. J. Cancer, 2004, 108, 122-129

58. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per millilitre. N Engl J Med., 2004, 350, 2239-2246.

59. Villers A., Rebillard X., Soulie M., Davin J.L., Coloby P., Moreau J.L., Mejean A., Irani J., Coulange C., Mangin P.: Dépistage du cancer de la prostate. Prog Urol, 2003, 13, 209 - 214.

60. Welch HG, Schwartz LM, Woloshin S. : Prostate-specific antigen levels in the United States: implications of various definitions for abnormal. J Natl Cancer Inst., 2005, 97, 1132-1137

61. Wilson JM, Jungner YG.: Principles and practices of screening for disease. Public Health Papers 1968, 34 Geneva, WHO.